ORİJİNAL MAKALE

J Curr Pediatr 2008; 6: 58-65
Makale Geliş Tarihi:
Makale Kabul Tarihi:
*

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, Bursa

**

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Bursa

***

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa

****

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı, Bursa

Talasemi Majorlü Vakalarda Endokrin Komplikasyonların Değerlendirilmesi - Özgün Araştırma

ÖZET
Amaç:
Kan transfüzyonları beta talasemi major hastalarının dokularında demir birikimine yol açarak, endokrin sistem organları da dahil olmak üzere birçok organda çeşitli derecelerde fonksiyon kayıpları oluşturur. Bu çalışmanın amacı; hastanemiz Çocuk Hematoloji Polikliniğinde beta talasemi major tanısıyla izlenen hastalardaki endokrinolojik komplikasyonları saptamaktır.
Gereç ve Yöntem: Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalında Ocak 1976-Ağustos 2008 tarihleri arasında beta talasemi major tanısıyla takip edilen hastaların dosyaları retrospektif olarak incelenmiş ve tiroid bezi palpasyonu ile puberte değerlendirmesini de içeren ayrıntılı fizik muayeneleri yapılmıştır. Konsultasyon istenen hastalar Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalında değerlendirilmiştir.
Bulgular: Toplam 44 hastanın 20’si (%45,5) kız, 24’ü (%54,5) erkek olup hastaların ortalama kronolojik yaşı 13,54±7,32 (2,75-35,2) yıl olarak hesaplanmıştır. “Osteoporoz” ve “büyüme hormonu eksikliği dışındaki büyüme geriliği olguları” hariç tutulduğunda toplam 12 (%27,2) olguda, dahil edildiğinde ise 40 (%90,9) olguda bir ya da birden fazla endokrin patoloji mevcuttu. Kırkdört olgunun 27’sinde (%61,3) osteoporoz, 17’sinde (%38,6) büyüme geriliği, 11’inde (%25) osteopeni, 6’sında (%13,6) hipogonadizm, 3’ünde (%6,8) hipotiroidizm, 2’sinde (%4,5) hipoparatirodizm, 1’inde (%2,3) büyüme hormonu eksikliği ve 1’inde (2,3) tip I diabetes mellitus mevcuttu. Olguların ortalama ferritin düzeyi 1976,15±1494,75 ng/ml, aylık ortalama transfüzyon sayısı ise 1,46±0,34 olarak saptandı. Ferritin düzeyi ve aylık transfüzyon ihtiyacı ile endokrin komplikasyonlar arasında istatistiksel açıdan anlamlı birliktelik yoktu. Farklı şelasyon tedavisi alan gruplardaki endokrin patolojiler farklılık göstermedi. Çalışmada 0-9 yaş gurubu ile 10-19 yaş gurubu arasında büyüme geriliği açısından anlamlı fark bulunmuştur (%8,3’e karşılık %30,6; p=0,049).
Sonuç: Talasemi majorlu hastalar endokrinolojik fonksiyon bozukluğu açısından risk altındadırlar ve kemik sağlıkları ciddi derecede bozulmuştur. On yaşından küçükler özellikle büyüme geriliği ve osteoporoz açısından, 10 yaş ve üzerinde olanlar ise hipogonadizm, büyüme geriliği ve osteoporoz başta olmak üzere tüm endokrinolojik komplikasyonlar yönünden yakın izlenmelidirler. (Güncel Pediatri 2008; 6: 58-65)
Anahtar kelimeler: Talasemi major, endokrinolojik komplikasyon, çocukluk çağı, ferritin, kan transfüzyonu

Giriş

Beta talasemi major hemoglobin sentezindeki bozukluk sonucu ciddi anemiye neden olan kalıtsal bir bozukluktur. Bu hastalarda uzun dönem kan transfüzyonlarına bağlı gelişen sekonder hemokromatozis sonucu değişik endokrin komplikasyonlar ortaya çıkmaktadır (1-7). Büyüme geriliği, hipotiroidizm, hipoparatiroidizm, gonadal yetersizlik ve puberte gecikmesi, diabetes mellitus, adrenal yetmezlik, osteoporoz, kardiyak fonksiyon bozukluğu gelişebilmektedir (1-15,20-26). Hipotiroidizm ve diyabet gibi endokrin bozukluklar endokrin bezlerde demir birikimine bağlıdır (6-11). Puberte gecikmesi primer veya sekonder gonadal yetmezliğe bağlıdır (10-15). Büyüme geriliği, kronik hastalıkla birlikte bozulmuş insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) ve bozulmuş büyüme hormonu aktivitesine bağlıdır (16-19). Yapılan bazı çalışmalarda talasemi majörlü hastalarda %4-24 oranında glukoz toleransı bozulmuş (20-24,26) ve %0-26’sında diabetes mellitus gelişmiştir (20-28). İnsülin yetersizliği pankreas adacık hücrelerinde demir depolanmasına bağlıdır (24,29). Yaklaşık %60 hastada bir veya daha fazla endokrin bez disfonksiyonu bulunmaktadır (30). Bu komplikasyonları önlemek için değişik demir şelatörleri kullanılmaktadır. Bir derlemede deferipron ile gerçekleştirilen oral demir şelasyon tedavisi beta talasemi majörlü hastalarda endokrinopatileri önlemede subkutan demir şelasyon tedavisi kadar etkili bulunmuştur (31).
Bu çalışmanın amacı merkezimizde beta talasemi major tanısıyla izlenen hastalardaki endokrin komplikasyon sıklığını ve uygulanan şelasyon tedavileri açısından farklılık olup olmadığını saptamaktır.

Gereç ve Yöntem

Çalışma verileri Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji Polikliniğinde Ocak 1976-Ağustos 2008 tarihleri arasında beta talasemi major tanısıyla takip edilen 44 olgunun dosyalarından elde edilmiştir. Hastalar yaş dağılımı açısından 0-9 yaş, 10-19 yaş ve 20 yaş üstünde olmak üzere 3 gruba ayrılmıştır. Olgular aldıkları şelasyon tedavileri açısından 4 gruba ayrılmıştır; 1) deferoksamin, 2) deferipron, 3) deferasiroks, 4) deferoksamin ve deferipronu birlikte kullananlar. Bu olgular en az bir yıldır bu tedavileri düzenli kullanmaktaydı.
Hastaların dosya kayıtlarından; adı, soyadı, yaşı, cinsiyeti, boyu, ağırlığı, doğum tarihi, tanı tarihi, tedavisi, aylık transfüzyon sayısı, puberte ve guatr evresi, açlık kan şekeri (AKŞ), serum kalsiyum (Ca), fosfor (P), alkalen fosfataz (ALP) ve demir (Fe) düzeyleri, serum demir bağlama kapasitesi (FeBK), ferritin, parathormon (PTH), TSH, TT4, ACTH, kortizol, FSH, LH, östrojen ya da testosteron düzeyleri, talasemi gen mutasyon analizi ve kemik mineral yoğunluğu (KMY) (z-skorları) değerleri elde edildi. Hasta yaşları desimal yıl olarak belirtildi.
Yapılan çalışmada; KMY z-skorunun -2’nin altında olması osteoporoz, -1 ile -2 arasında olması ise osteopeni, osteoporoz veya osteopenisi olanlar kemik hastalığı olarak kabul edildi. Büyüme geriliği; aynı yaş grubundaki çocukların boy ortalamasının 2 standart sapmasının altındakiler olarak kabul edildi. Kızlardan 13, erkeklerden ise 14 yaşını doldurmasına rağmen prepubertal olan ve serum LH, FSH, östradiol veya testosteron düzeyleri hipogonadotropik veya hipergonadotropik hipogonadizme uyanlar hipogonadizm olguları olarak kabul edildi. Total T4’ü 1-3 yaş arası 4,8 mcg/dl'nin altı, 3 yaş ila puberte arasında 5,5 mcg/dl’nin altı, puberte ve erişkinde ise 4,9 mcg/dl altı ya da TSH’sı prepubertal olgular için >5,5 mIU/ml ve daha sonraki dönemler için ise >4,8 mIU/ml olan olgular hipotiroidi olarak kabul edildi. Serum kalsiyumu düşük ve fosforu yüksek iken PTH’sı düşük ya da normal olan olgular hipoparatiroidi olarak kabul edildi. Adrenal yetersizlik, sabah 08:00’de ölçülen bazal ACTH ve kortizol ölçümleriyle değerlendirildi (32).
Tiroid bezi boyutlarının değerlendirilmesi Dünya Sağlık Örgütü evrelemesine (Tablo 1) (32), puberte evrelemesi Tanner evreleme sistemine göre yapıldı (Tablo 2, 3).
Verilerin istatistiksel değerlendirilmesi SPSS 16.0 for Windows’la yapılmıştır. Kategorik değişken sıklıkları arasındaki farklar chi-square testi ile araştırıldı. Sürekli değişkenler için iki grup arasındaki dağılım student’s t testi, normal dağılım göstermeyenlerde Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı. İkiden fazla grupların karşılaştırmasında ise tek yönlü varyans analizi veya Kruskal Wallis testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen değişkenler için bağımlı iki grup karşılaştırılmasında Wilcoxon testi kullanıldı. Değişkenler arasındaki korelasyonlar Pearson korelasyon ve Spearman korelasyon katsayıları kullanılarak hesaplandı. Anlamlılık düzeyi a=0,05 (p<0,05) olarak alındı.

Bulgular

Talasemi major tanısıyla Çocuk Hematoloji Polikliniğimizden izlenmekte olan 44 hastanın 20’si (%45,5) kız, 24’ü (%54,5) erkek idi. Hastaların ortalama kronolojik yaşı 13,54±7,32 (2,75-35,2) yıl, ortalama tanı yaşı ise 2,52±3,25 (0,08-15,33) yıl idi.
Talasemili hastalarımızda saptadığımız endokrinolojik bozukluklar Tablo 4 ve 5’te görülmektedir. Osteoporoz ve büyüme geriliği komplikasyonları hariç tutulduğunda toplam 12 (%27,2) olguda bir ya da birden fazla diğer endokrin patolojiler vardı. Osteoporoz, osteopeni ve büyüme geriliği dahil edildiğinde 40 (%90,9) olguda endokrin patoloji vardı. Endokrin komplikasyon 4 olguda saptanmadı. Olguların hiçbirinde adrenal yetmezlik yoktu.
Tüm olguların ortalama ferritin düzeyi 1976,15±1494,75 ng/ml olarak saptandı. Olguların aylık ortalama transfüzyon sayısı 1,46±0,34 olup; 16 (%36,4) tanesi deferoksamin, 5 (%11,4) tanesi yalnızca deferipron, 21 (%47,7) tanesi deferoksamin ve deferipron, 2 (%4,5) tanesi ise deferasiroks almaktaydı.
Yapılan çalışmada ferritin düzeyi ile endokrin komplikasyonlar arasında ilişki saptanmadı (p=0,76) (Tablo 6). Ayrıca aylık transfüzyon gereksinimi ile endokrin komplikasyonlar arasında ilişki saptanmadı (Tablo 7).
Şelasyon tedavisine göre ferritin düzeyleri arasında anlamlı fark bulunmadı (p=0,057) (Tablo 8). Tek deferoksamin alan 16 hastanın ortalama ferritin düzeyi 1856,81±1102,54 ng/ml iken tek deferipron alan 5 olgunun ortalama ferritin düzeyi 3346,00±958,57 ng/ml olarak bulundu. Her iki tedaviyi beraber alan 21 hastanın ortalama ferritin düzeyi 1749,52±1779,22 ng/ml iken sadece deferasiroks alan 2 hastanın ise 1884,25±372,64 ng/ml saptandı (Tablo 8). Bu çalışmada tek deferipron alan ve deferoksamin ile deferipronu beraber alan 26 hasta mevcuttu. Bu hastaların tedavilerine deferipron eklenmeden önce bakılan ortalama ferritin düzeyi 4880,26±4237,18 ng/ml iken; sonra bakılan ortalama ferritin düzeyi 1749,30±1555,24 ng/ml saptandı (p<0,001). Deferipron kullanım süresi ortalama 30,95±11,25 ay idi. Farklı şelasyon tedavisi alan gruplarla endokrin patolojiler karşılaştırıldı, istatiksel açıdan anlamlı fark bulunmadı (p>0,05) (Tablo 8).
Çalışmada 0-9 yaş gurubu ile 10-19 yaş gurubu arasında büyüme geriliği açısından anlamlı fark bulundu (p=0.049); 0-9 yaş grubunda büyüme geriliği olan 3 (%8,3) olgu varken, 10-20 yaş gurubu arasında 11 (%30,6) olgu saptandı.
Hastaların (0-9 yaş) 14’ünde (%93,3) osteoporoz veya osteopeni, 9’unda (%60) osteoporoz, 5’inde (%33) osteopeni, 3’ünde (%20) büyüme geriliği saptanırken hiçbirinde hipotiroidi, hipoparatiroidi, adrenal yetmezlik, diabetes mellitus yoktu. Daha büyük çocukların ise (10-19 yaş) 16’sında (%72,2) osteoporoz veya osteopeni, 13’ünde (%61,9) osteoporoz, 11’inde (%52,4) büyüme geriliği, 4’ünde (%19) hipogonadizm, 3’ünde (%14,3) osteopeni, 2’sinde (%9,5) hipotiroidi ve hipoparatiroidi saptandı. Bu yaş grubunda adrenal yetmezlik, diabetes mellitus saptanmadı. Yirmi yaş üzeri gruptaki 8 hastanın ise hepsinde (%100) osteoporoz veya osteopeni, 5’inde (%62,5) osteoporoz, 3’ünde (%37,5) büyüme geriliği ve osteopeni, 1 olguda (%12,5) hipotiroidi ve 1 olguda (%12,5) da diabetes mellitus saptandı. Bu yaş grubunda adrenal yetmezlik, hipoparatiroidi saptanmadı.
Büyüme geriliği, osteoporoz ve osteopeni dışında endokrin patolojisi olmayan 32 hastanın ortalama ferritin değeri 1945,18±1446,82 ng/ml iken, bir ya da daha fazla sayıda endokrin patolojisi olan 12 olguda 2058,75±1680,00 ng/ml saptandı (p>0,05). Yine, yaş grupları arasında sadece osteoporoza (p=0,99), osteopeniye (p=0,28) veya kemik hastalığına (p=0,15) sahip olma açısından anlamlı fark yoktu. Kemik hastalığı olan 38 olgunun yaş ortalaması 13,7±7,66 yıl iken; kemik hastalığı olmayan 6 olgunun yaş ortalaması 12,5±7,66 yıl idi (p>0,05).

Tartışma

Talasemi majorda sık transfüzyonlara bağlı olarak çeşitli dokularda demir birikir ve bunun sonucunda da endokrin komplikasyonlar ortaya çıkar (5-11). Son yıllarda talasemili olgularda tedavi olanaklarının gelişmesi hastaların yaşam sürelerini uzatırken, daha yüksek yaşam kalitesinde bir hayat sürmeleri için endokrin komplikasyonların tanı ve tedavisinin önemini daha da artırmıştır. Talasemili olgularda sık görülen endokrin komplikasyonlar sırasıyla büyüme geriliği, osteoporoz gibi kemik hastalığı, hipogonadizm, hipotiroidizm, hipoparatiroidizm, diabetes mellitus olarak sayılabilir (32-37).
Çalışmamızda endokrin komplikasyonların sıklık açısından farklı şelasyon tedavisi arasında bir farklılık bulunmadı (p=0,05). Ayrıca farklı şelasyon tedavileri arasında da ferritin düzeyi farklı saptanmadı (p=0,05). Bunun nedeni hastaların ortalama yaş grubunun yüksek olması, daha önce düzensiz şelasyon kullanmalarıdır. Ancak deferoksamin ile deferipronu beraber kullanan grup kendi içinde incelendiğinde tedaviye deferipron eklenmesinin ferritin üzerinde anlamlı bir azalmaya yol açtığı görülmüştür (p<0,001). Deferipronun etkin bir şelatör olduğu değişik çalışmalarla da kanıtlanmıştır (40-44).
Çalışmamızda büyüme geriliği dahil edildiğinde 22 (%50) hastada an az bir endokrin patoloji varken, Güler ve arkadaşlarının Kayseri’de yaptığı benzer çalışmada %73 vakada en az bir endokrin patoloji saptanmıştır (39). Bizim çalışmamızda %38 olguda büyüme geriliği, %6,8 olguda hipotiroidi, %13 vakada hipogonadizm saptamışken, Güler ve arkadaşları %34 vakada büyüme geriliği, %30 vakada tiroid fonksiyon bozukluğu, birer vakada puberte gecikmesi ve duraklaması saptamıştır. Karen ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmada 17 olgunun tamamında en sık gonadal aksta olmak üzere (%70,58) en az bir endokrinolojik anormallik saptanmış iken (45), bizim çalışmamızda da büyüme geriliği ve osteoporozu hariç tuttuğumuzda en sık olarak gonadal yetersizlik saptanmıştır (%13,6).
Bu çalışmada endokrin patolojiler, büyüme geriliği, osteoporoz ile yaş grupları arasında istatistiksel birliktelik bulunmazken, yaşla birlikte komplikasyonların arttığı; büyüme geriliği ve osteoporoz/osteopeni dışındaki endokrin patolojilerine sahip tüm hastaların yaşlarının 12.5 yaş ve üstü olduğu gözlenmiştir (Tablo 5). Melody ve arkadaşlarının yapmış oldukları 342 hastalık çok merkezli arşiv çalışmasında; 15 yaşından önce tiroid hastalığı, hipoparatiroidi, diabetes mellitus, hipogonadizm saptanmazken, 15 yaşından sonra komplikasyonların oluştuğu ve yaşla birlikte arttığı gösterilmiştir (46).
Osteoporoz ve osteopeni: Çalışmamızda 27 (%61,3) olguda osteoporoz, 11 (%25) olguda osteopeni saptanmıştır. Olgularımızda 1,5 yaşında osteopeni, 3,5 yaşında osteoporoz başladığı tespit edilmiştir. Talasemili hastalarda osteoporoz sık karşılaşılan bir sorundur. Artmış demir yükü, kemik iliği ekspansiyonu nedeniyle oluşan kortikal incelme, şelatör ajanların kalsiyum (Ca), fosfor (P) emilimine yaptıkları olumsuz etkiler yanında bu olgularda sıklıkla görülebilen hipogonadizm ve hipoparatiroidi talasemililerde osteoporoz nedenlerini oluşturmaktadır (47-49). Bu olgularda osteoblastlar üzerine olumlu etkileri olan IGF-1’in azalmış düzeyleri ile osteoporoz arasında güçlü ilişki bulan çalışmalar vardır (48,49). Diğer çalışmalarda osteoporoz ve osteopeni görülme sıklığı %90 oranında bildirilmiştir (49,50).
Büyüme: Çalışmamızda 17 (%38,6) olguda büyüme geriliği saptanmıştır. Bu olgulardaki büyüme geriliğinin nedenleri olarak; kronik aneminin neden olduğu kronik hipoksemi, artmış eritropoez nedeniyle artmış kalori ihtiyacına rağmen beslenme azlığı; artmış demir yükünün endokrin hipotalamo-hipofizer düzeyde yaptığı toksisite sonucu oluşabilen büyüme hormonu eksikliği, hipotiroidi; puberte gecikmesi ve hipogonadizm nedeniyle pubertal büyüme hamlesinin yapılamaması, psikososyal faktörler gibi nedenler sayılabilir (36-39). Flynn ve arkadaşlarının yapmış oldukları 31 hastalık bir çalışmada 5 (%16,12) büyüme geriliği saptanmıştır (23). Bizim çalışmamızda büyüme geriliği 6 yaşından sonra saptanmışken, Karen ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada 10 yaşından sonra büyüme geriliği görülmüştür (45). Bu da büyüme geriliğinin yaşla birlikte daha çok ortaya çıktığını desteklemektedir.
Hipogonadizm: Çalışmamızda 6 olguda hipogonadizm (%13,6) saptandı. Gecikmiş puberte, talasemili olgularda büyümeyi de etkileyen sıkça görülen endokrin sorunlardan biridir. İtalya’da yapılan bir çalışmada 12-16 yaş arası talasemi majörlü 250 adölesan arasından kızların %38’nin, erkeklerin ise %67’sinin puberte bulgusuna sahip olmadığı saptanmıştır (51). Flynn ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada 31 hastanın üçünde (%9,67) klinik hipogonadizm (23), Melody ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada ise %40,35 olguda hipogonadizm saptanmıştır (46).
Hipotiroidizm: Olgularımızda hipotiroidizm 12,5 yaşından sonra 3 (%6,8) vakada saptandı. Hipotiroidi genelde ikinci dekatta ortaya çıkmaktadır. Tiroid bezinde demir birikimine sekonder ortaya çıkan primer hipotiroidi sekonder hipotroididen daha sık görülmektedir. Talasemili olgularda hipotiroidi görülme sıklığı %6-16 arasında bildirilmiştir (52,53). Türkiye’de yapılmış bir çalışmada hipotiroidi en erken 10 yaşında saptanmıştır (38).
Hipoparatiroidi: Bizim çalışmamızda 15,5 yaşından sonra 2 (%4,5) olguda hipoparatiroidi saptanmıştır. Talasemili hastalarda oluşabilen hipoparatiroidi ilk kez 1971 yılında bildirilmiş ve değişik yayınlarda sıklığı %3,6 ile %22,5 arasında rapor edilmiştir (23,54-57).
Diabetes mellitus: Çalışmamızda 44 olgunun bir tanesinde diabetes mellitus saptanmıştır. Ellis ve arkadaşları (58) yaptıkları bir çalışmada 4 olgunun postmortem pankreas incelemesinde ileri derecede fibrozis saptamışken, bunların yalnızca bir tanesinde yaşarken diabetes mellitus tanısı konmuştur. Talasemi majorun bilinen bir komplikasyonu olmakla birlikte daha az sıklıkta ve ileri yaşta ortaya çıkan bir komplikasyondur. Bu nedenle 10 yaşından büyük olgulara en az yılda bir kez açlık ve tokluk kan şekeri bakılmalıdır. Açlık kan şekeri 100 mg/dl’nin üzerinde ise mutlaka oral glukoz yükleme testi yapılmalıdır.
Adrenal yetmezlik: Adrenal yetmezlik talasemililerde oluştuğunda hayatı tehdit edebilen bir durumdur. Bizim çalışmamızda adrenal yetmezlik saptanmamışken literatürde de çok nadir bildirilmektedir (39,45,59).
Sonuç olarak bu çalışmada talasemi majorlü olgularda yaşla birlikte endokrin komplikasyonların arttığı gösterilmiştir. Bu hastalar 10 yaşından önce büyüme geriliği ve osteoporoz, 10 yaşında sonra ise hipogonadizm başta olmak üzere diğer endokrin komplikasyonlar yönünden yakın izlenmelidir.

Yazışma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Halil Sağlam, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Görükle, Bursa, Türkiye Tel: +90 224 295 04 24 Faks: +90 224 442 81 43 E-posta: drhalil@uludag.edu.tr Alındığı Tarih: 09.07.2008 Kabul Tarihi: 11.08.2008
 
Kaynaklar

1.  Nathan DG. Pioneers and modern ideas: prospective on thalassemia. Pediatrics 1998; 102: 281-3.
2.  Olivieri NF. The beta-thalassemias. N Engl J Med1999; 341: 99-109.
3.  Porter JB. A risk-benefit assessment of iron-chelation therapy. Drug Saf 1997; 17: 407-21.
4.  Pld JM, Olivieri NF, Thein SL. Management and prognosis. In: Weatherall DJ, Clegg JB, eds. The Thalassaemia Syndromes. London: Blackwell Science 2001; 630-85.
5.  Propper RD, Cooper B, Rufo RR, et al. Continuous subcutaneous administration of desferoxamine in patients with iron overload. N Engl J Med 1977; 297: 418-23.
6.  Cavallo L, Licci D, Acquafredda A, et al. Endocrine involvement in children with beta-thalassemia major. Transverse and longitudinal functions. I. Pituitary-thyroidal axis function and its correlation with serum ferritin levels. Acta Endocrinol 1984; 107: 49-53.
7.  Phenekos C, Karamerou A, Pipis P, et al. Thyroid function in patients with homozygous beta-thalassemia. Clin Endocrinol 1984; 20: 445-50.
8. Livadas DP, Sofroniadou K, Souvatzoglou A, Boukis M, Siafaka L, Koutras D. Functional insufficiency of thyroid and pituitary gland in beta-homozygous thalassemia with hemosiderosis. Acta Endocrinol 1984; 265S: 43-4.
9.  Spitz IM, Hirsch HJ, Landau H, Zylber-Haran E, Gross V, Rachmilewitz EA. TSH secretion in thalassemia. J Endocrinol Invest 1984; 7: 495-9.
10.  Masala A, Meioni T, Gallisai D, et al. Endocrine functioning in multitransfused prepubertal patients with homozygous beta-thalassemia. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58: 667-70.
11.  Livadas DP, Sofroniadou K, Souvatzoglou A, Boukis M, Siafaka L, Koutras D. Pituitary and thyroid insufficiency in thalassemic hemosiderosis. Clin Endocrinol 1984; 20: 435-43.
12.  De Sanctis V, Katz M, Wonke B, Tanas R, Bagni B. Gonadal function in patients with beta-thalassemia major. J Clin Pathol 1988; 41:133-7.
13.  Borgna-Pignatti C, De Stefano P, Zonta L, et al. Growth and sexual maturation in thalassemia major. J Pediatr 1985;106: 150-5.
14.  Landau H, Gross V, Dagan I, Palti Z, Rachmilewitz EA, Spitz MI. Growth and sexual development before and after sex steroid therapy in patients with thalassemia major. Arch Intern Med 1984; 144: 2341-6.
15.  Pintor C, Loche S, Faedda A, et al. 1984 Sexual maturation and adrenal function in girls with thalassemia. J Endocrinol Invest 1984; 7: 181-4.
16.  Saenger P, Schwartz E, Markenson AL, et al. Depressed serum somatomedin activity in beta-thalassemia. J Pediatr 1980; 6: 214- 8.
17.  Pintor C, Cella SG, Manso P, et al. Impaired growth hormone response to GH-releasing hormone in thalassemia major. J Clin Endocrinol Metab 1986; 263-7.
18.  Li A, Cheng M, Low W. Growth and development in patients with homozygous beta-thalassemia in Hong Kong. Birth Defects 1987; 23: 441-8.
19.  Tolis G, Politis C, Kontopoulou I, et al. Pituitary somatotropic and corticotropic function in patients with beta-thalassemia on iron chelation therapy. Birth Defects 1987; 23: 449-52.
20.  Torres FA, Bonduel M, Sciuccati G,et al. Beta thalassemia major in Argentina. Medicina 2002; 62: 124-34.
21.  El-Hazmi M A, Al-Swailem A, Al-Fawaz I, Warsey A S, Al-Swailem A. Diabetes mellitus in children suffering from beta-thalassaemia. J Trop Pediatr 1994; 40: 26.
22.  Khalifa A S, Salem M, Mounir E, et al. Abnormal glucose tolerance in Egyptian Beta thalassemic patients: Possible association in genotyping. Pediatr Diabetes 2004; 5: 126-32.
23.  Flynn DM, Fairney A, Jackson D, Clayton BE. Hormonal changes in thalassaemia major. Arch Dis Child 1976; 51: 828-36.
24.  Cario H, Holl RW, Debatin KM, Kohne E. Insulin sensitivity and beta-cell secretion in thalassaemia major with secondary hemochromatosis: assessment by oral glucose tolerance test. Eur J Pediatr 2003; 162: 139-46.
25.  Italian Working Group on Endocrine Complications in Non-endocrine Diseases. Multicentre study on prevalence of endocrine complications in thalassaemia major. Clin
Endocrinol 1995; 42: 581-86.
26.  Chern J P S, Lin Kai-Hsin, Lu Meng-Yao, et al. Abnormal Glucose Tolerance in Transfusion- Dependent ß-Thalassemic Patients. Diabetes Care 2001; 24: 850-4.
27.  Arrigo T, Crisafulli G, Meo A, et al. Glucose tolerance, insulin secretion and peripheral sensitivity in thalassaemia major. J Pediatr Endocrinol Metab 1998; 3: 863-6.
28.  Rodriguez GC, Ortega AJJ, Alonso JL, et al. Evaluation of the efficacy of chelation therapy with deferoxamine in patients with thalassemia major. Med Clin 1994; 102: 721-4.
29.  Merkel PA, Simonson DC, Amiel SA, et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia in patients with thalassemia major treated by hypertransfusion. N Engl J Med 1988; 318: 809-14.
30.  Aydınok Y, Darcan S, Polat A, et al. Endocrine complications in patients with beta thalassemia major. J Trop Peditr 2002; 48: 50-4.
31.  Toumba M, Sergis A, Kanaris C, Skordis N. Endocrine complications in patients with Thalassaemia Major. Pediatr Endocrinol Rev 2007; 5: 642-8.
32.  Firdevs B, Günöz H. Pediatrik endokrinolojide kullanılan kaynak veriler. Kurtoğlu S. Pediatrik Endokrinoloji. 1. Basım. Akyseri. Pediatrik Endokrinoloji ve Oksoloji Derneği Yayınları; 2003 p.747-807.
33.  Update On Growth, Reproductive And Endocrine Complications In Thlassemia. Proceeding Of The 9th International Conference On Thalassemia And Hemoglobinopaties, Terrasini (Palermoi Italy) ,2003, Pediatric Endocrinology Rewiew, 2004; 2: 242-322.
34.  De Sanctis V, Eleftheriou A, Malaventura C; Thalassaemia International Federation Study Group on Growth and Endocrine Complications in Thalassaemia. Prevalence of endocrine complications and short stature in patients with thalassaemia major: a multicenter study by the Thalassaemia International Federation (TIF). Pediatr Endocrinol Rev 2004; 2: 249-55.
35.  Low LC. Growth, puberty and endocrine function in beta-thalassaemia major. J Pediatr Endocrinol Metab 1997; 10: 175-84.
36.  Saka N, Sukur M, Bundak R, Anak S, Neyzi O, Gedikoglu G. Growth and puberty in thalassemia major J Pediatr Endocrinol Metab 1995; 8: 181-6.
37.  Aydinok Y, Darcan S, Polat A,et al. Endocrine complications in patients with beta-thalassemia major.J Trop Pediatr 2002; 48: 50-4.
38.  Mohammadian S, Bazrafshan HR, Sadeghi-Nejad A.  Endocrine gland  bnormalities in thalassemia major: a brief review. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16: 957-64
39.  Güler E, Patıroğlu T and et al. Endocrinologic Complications of Thalassemia Major. Turkish Arcives of Pediatrics 1999; 34: 174-81.
40.  S. Daar. A. V. Pathare. Combined therapy with desferrioxamine and deferiprone in beta thalassemia major patients with transfusional iron overload. Ann Hematol.2006; 85: 315-9
41.  R. Origa et al. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine in thalassemia major. Haematologica 2005; 90: 1309-14.
42.  Peng CT, Wu KH, Wu SF, et al. Deferiprone or deferoxamine vs. combination therapy in patients with beta-thalassemia major: a case study in Taiwan. Hemoglobin 2006; 30: 125-30.
43.  Alymara V, Bourantas D, Chaidos A, et al. Effectiveness and safety of combined iron-chelation therapy with deferoxamine and deferiprone. Hematol J. 2004; 5: 475-9.
44.  Miranda Athanassiou-Metaxa et al. Combined chelation therapy with deferiprone and desferrioxamine in ironoverloaded thalassemia patients. Haematologica. 2004; 89: 55-6.
45.  Karen O, Gerdine K and et al. Multiple Hormone Deficiencies in Children with Hemochromatosis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1993; 76: 357-61.
46.  Melody C, Eric M, et al. Complications of Beta-thalassemia major in North America. Blood 2004; 104: 34-9.
47.  Molyvda-Athanasopoulou E, Sioundas A, Karatzas N, Aggellaki M, Pazaitou K, Vainas I. Bone mineral density of patients with thalassemia major: four-year follow-up. Calcif Tissue Int. 1999; 64: 481-4.
48.  Soliman AT, El Banna N, Abdel Fattah M, ElZalabani MM, Ansari BM. Bone mineral density in prepubertal children with beta-thalassemia: correlation with growth and hormonal data. Metabolism 1998; 47: 541-8.
49.  Dresner Pollack R, Rachmilewitz E, Blumenfeld A, Idelson M, Goldfarb AW. Bone mineral metabolism in adults with beta-thalassaemia major and intermedia. Br J Haematol 2000; 111: 902-7.
50.  Brändle M, Galeazzi RL, Morant R, Oesterle M. Osteopenia in beta-thalassemia major. Schweiz Med Wochenschr. 1996; 126: 1867-74.
51.  Borgna-Pignatti C, De Stefano p, Zonta L et al. Growth and sexual maturation in thalassemia major. J Pediatr. 1985; 106: 150-55.
52.  Zervas A, Katopodi A, Protonotariou A, et al. Assessment of thyroid function in two hundred patients with beta-thalassemia major.Thyroid 2002; 12: 151-4.
53.  Zaino, E. C., Kuo, B., and Roginsky, M. S. Growth retardation in thalassemia major. Annals of the New York Academy of Sciences. 1969; 165.
54. Canale VC, Steinherz, P, New M, and Erlandson M. Endocrine function in thalassemia major. Annals of the New York Academy of Sciences 232-3.
55.  Lassman MN, Genel M, Wise JK, Hendler R, and Felig P. Carbohydrate homeostasis and pancreatic islet cell function in thalassemia. Annals of Internal Medicine 80, 65.
56.  Gabriele OF. Hypoparathyroidism associate with thalassemia. South Med J. 1971; 64: 115-6.
57.  Chern JP, Lin KH. Hypoparathyroidism in transfusion-dependent patients with beta-thalassemia. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24: 291-3.
58.  Ellis, J. T., Schulman, I., and Smith, C. H. Generalized siderosis with fibrosis of liver and pancreas in Cooley's (Mediterranean) anemia with observations on the pathogenesis of the siderosis and fibrosis. American Journal of Pathology 1954; 30, 287.
59.  Gulati R, Bhatia V, Agarwal SS. Early onset of endocrine abnormalities in beta-thalassemia major in a developing country. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 651-6.

Anasayfa Arşiv Arama Menü