ORİJİNAL MAKALE

J Curr Pediatr 2010; 8: 20-23
Makale Geliş Tarihi:
Makale Kabul Tarihi:
*

Gülhane Askeri Tıp Akademisi Aile Hekimliği Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye

**

Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı, Ankara

Çocukluk Çağı Kronik Günlük Baş Ağrılarında Topiramat Tedavisinin Etkinliği ve Güvenilirliği - Özgün Araştırma

ÖZET
Giriş: Bu çalışmada kronik günlük baş ağrısı olan çocuklarda topiramat tedavisinin etkinlik ve güvenilirliği araştırıldı.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışma kronik günlük baş ağrısı tanısı alan 100 çocuk hasta üzerinde prospektif olarak yapıldı. Hastaların tedavi öncesinde Pediatric Migraine Disability Assesment (PEDMİDAS) skorları ve dereceleri belirlendi. Hastalara 1 mg/kg/gün dozunda (akşam tek doz) topiramat tedavisi başlandı. Tedavinin onuncu gününde ilaç dozu 2 mg/kg/güne yükseltildi. Tedavinin 3. ayında hastaların PEDMİDAS skorları ve dereceleri tekrar değerlendirilerek tedavi öncesi ile karşılaştırılıp, tedavinin etkinliği incelendi.
Bulgular: Hastaların tedavi öncesi ve sonrası PEDMİDAS skor ortalamaları sırasıyla 34,60±22,28, 12,77±12,20 olarak bulundu. Bu iki değer arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı (p<0,001). PEDMİDAS skorlarına göre hastaları gruplandırdığımızda tedavi öncesi hastaların %68’i grade 4, %23’ü grade 3, %6’sı grade 2, %3’u grade 1 grubu iken; tedavi sonrası yapılan PEDMİDAS skorlamasında bu oranlar %38,4 grade 4, %29,4 grade 3, %21,5 grade 2, %10,7 grade 1 olarak değişti. Ayrıca hastaların %8,8’inde (n=6) unutkanlık, %5,8’inde (n=4) kilo kaybı (ortalama 250 g) ve %4,4’ünde (n=3) parestezi saptanmıştır.
Sonuç: Bu çalışma çocukluk çağı kronik günlük baş ağrısı tedavisinde topiramatın güvenli, iyi tolere edilebilen ve düşük dozlarda kullanılabileceğini, diğer ilaçlara cevap alınamaması halinde tercih edilebilecek alternatif bir tedavi seçeneği olabileceğini göstermiştir. (Güncel Pediatri 2010; 8: 20-3)
Anahtar kelimeler: Topiramat, etkinlik, güvenilirlik, çocukluk çağı, baş ağrısı

Giriş

Baş ağrısı (BA), çocuklarda en sık karşılaşılan klinik şikayetlerden birisidir (1,2). Primer ve sekonder olmak üzere iki kategoride değerlendirilmektedir. Migren ve kronik günlük BA’ları altta yatan patolojik bir durumun saptanamadığı primer tip BA’nın örneklerindendir (1,3,4). Bir günde en az 4 saat süren, bir ayda en az 15 kez tekrarlayan, ardışık 3 ay boyunca devam eden ve altta yatan herhangi bir patoloji saptanamayan BA’ları kronik günlük baş ağrıları (KGBA) olarak tanımlanmaktadır (5). Migren BA ise genellikle ayda 1-2 kez ortaya çıkmaktadır. Çocukluk çağının akut veya tekrarlayan BA nedenlerinden en sık görülenidir (3). Çoğu zaman bir hastada değişik tip BA’ları aynı anda bulunabilmektedir (6). Prevalans tahminleri yaş, tanımlama ve veri toplama metodlarına göre değişmekle birlikte okul çağı çocuklarının %90’ından fazlası akut BA’dan, %10-25’i de kronik baş ağrısından şikayet etmektedir (3,7,8). Baş ağrısı yakınması olan çocuklarda uyku bozuklukları, diğer bölgelerde ağrı, baş dönmesi, bulantı, anksiyete bozuklukları, depresyon ve okul devamsızlığı sıklıkla görülebilmektedir (9). Bu nedenle çocuğun okul performansını bozacak veya yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyecek sıklıktaki başağrılarında mutlaka ayrıcı tanı ve tedavi yapılmalıdır. Primer BA olan çocuklarda tedavi yaklaşımı eğitim ve kendine güvenin tekrar kazandırılmasına odaklanarak bireye özgü olmalıdır (10,11). Farmakolojik tedavi akut, semptomatik ve profilaktik amaçla yapılabilir (12).
Topiramat erişkinlerde ve 2 yaş üstü çocuklarda epilepsi tedavisinde, erişkinlerde migren ve kronik günlük baş ağrısı profilaksisinde kullanılan antiepileptik bir ilaçtır (13). Bu çalışmada çocukluk çağı kronik günlük baş ağrısının tedavisinde topiramat tedavisinin etkinlik ve güvenilirliğini saptanmayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Bu çalışma Ocak 2007 ile Ocak 2008 tarihleri arasında Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı polikliniğinde kronik günlük baş ağrısı tanısı konulan 100 çocuk hasta üzerinde yapıldı. Çalışmaya en az 6 aydır BA’na maruz kalan, sistemik ve nörolojik muayeneleri normal olan çocuk hastalar kabul edildi. Hastalara baş ağrısına neden olabilecek diğer nedenleri dışlamak amacıyla tam kan, rutin biyokimya, elektroensefalografi ile gerekli görülmesi durumunda bilgisayarlı beyin tomografisi yapıldıktan sonra altta yatan başka hastalığı olmayan sadece kronik günlük baş ağrısına sahip olan çocuk hastalar çalışmaya dahil edildi. BA dışında herhangi kronik hastalığı olan, devamlı ilaç kullanmakta olan hastalar çalışmaya kabul edilmedi. Çalışmaya başlamadan önce yerel etik kurul ve hasta ailelerinin onayı alınmıştır. Hastaların tedavi öncesinde Pediatric Migraine Disability Assesment (PEDMİDAS) skorları ve dereceleri değerlendirildi. Hastalara 1 mg/kg/gün dozunda (akşam tek doz) topiramat tedavisi başlandı. Tedavinin onuncu gününde ilaç dozu 2 mg/kg/güne yükseltildi. Tedavinin 3. ayında hastaların PEDMİDAS skorları ve dereceleri tekrar değerlendirildi. Tedavi öncesi ve sonrası PEDMİDAS skorları ve dereceleri karşılaştırılarak tedavinin etkinliği saptandı.
PEDMİDAS anketinde 3 aylık izlemde; başağrısına bağlı okula devamsızlık gün sayısı, okul performansında %50 veya daha fazla azalma olan gün sayısı, ev ödevi yapamadığı gün sayısı, ev işi performansında %50 veya daha fazla azalma olan gün sayısı, ailevi, sosyal ve boş zaman aktivitelerinde kaçırdığı gün sayısı, başağrısı olan gün sayısı, başağrısının şiddeti (0-10 puan üzerinden) sorgulandı. PEDMİDAS skoru 0-5 arasında olan hastalar grade 1 (hiç kayıp yok veya çok az), 6-10 arası olan grade 2 (hafif kayıp), 11-20 arası olanlar grade 3 (orta derece kayıp), 21 ve üzeri olanlar grade 4 (ciddi kayıp) olarak sınıflandırıldı (14).
İstatistiksel analizler için SPSS for Windows 11.5 paket programı kullanıldı. İstatistiksel değerlendirmede tanımlayıcı veriler yüzde, frekans ve ortalama±standart sapma olarak ifade edildi. Tedavi sonrası ile tedavi öncesi PEDMİDAS anket cevapları karşılaştırıldı. Grup içi karşılaştırmalarda Wilcoxon işaret sıra testi kullanıldı. İstatistiksel olarak p<0,05 düzeyi anlamlı olarak kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya yaşları 5 ile 17 arasında değişen 62 kız, 38 erkek olmak üzere toplam 100 hasta kabul edildi. Otuz iki hasta antiepileptik bir ilaç olması nedeniyle tedaviyi kullanmamış olup çalışma dışında bırakılmışlardır. Değerlendirilmeye alınan 68 hastanın (44 kız, 24 erkek) yaş ortalaması 10,51±2,77 (aralık 5-16) olarak saptandı.
Hastaların tedavi öncesi ve sonrası üç aylık izlem süresi içerisinde ortalama okula devamsızlık gün sayısı, okul performansında %50 azalma olan gün sayısı, ev ödevini yapmadığı gün sayısı, ev işi performansında %50 azalma olan gün sayısı, ailevi, sosyal ve boş zaman aktivitelerinde kaçırdığı gün sayısı, baş ağrısı olan gün sayısı ve baş ağrısı şiddetini içeren bilgiler Tablo 1’de özetlenmiştir. Hastaların tedavi öncesi ve sonrası PEDMİDAS skor ortalamaları sırasıyla 34,60±22,28 ve 12,77±12,20 olup tedavi sonrası PEDMİDAS skor ortalamaları öncesine göre anlamlı derecede daha düşük olarak saptandı (p<0,001). Hastaların tedavi öncesi ve sonrası PEDMİDAS skorlarına göre yapılan iş gücü kaybı derecelendirilmesi Tablo 2’de gösterilmiştir.
Ayrıca yan etki olarak hastaların %8,8’inde (n=6) unutkanlık, %5,8’inde (n=4) kilo kaybı ve %4,4’ünde (n=3) parestezi saptanmıştır.

Tartışma

Migren profilaksisinde topiramatın etkinliği ve güvenilirliği yapılan randomize, plasebo kontrollü çalışmalarla yerleşmiştir (15-17). Çocuklarda topiramatın aynı amaçla kullanılmasının potansiyel yararlarını öne süren vaka ve klinik çalışmalar vardır (18,19). Oniki-18 yaş arası yapılan bir çalışmada, topiramatın baş ağrısı atak sıklığını azalttığı ve akut tedavide kullanılması gerektiği belirtilmiştir (20). Topiramat voltaj duyarlı sodyum kanal inhibisyonu yapmak, klor akışını uyararak GABA artışı sağlamak, glutamat bağımlı eksitatuar nöron transferini bloke ederek nöronal uyarılırlığı azaltmak ve karbonik anhidraz inhibisyonu yapmak suretiyle etkisini göstermektedir (21).
Bu prospektif çalışma kronik günlük baş ağrısı olan çocuk ve ergenlerde topiramat tedavisinin etki ve güvenilirliğini ölçmeyi hedeflemiştir.
PROMPT çalışmasında topiramat kullanımıyla baş ağrılı gün sayısında tedavi öncesine göre anlamlı bir azalma saptanmıştı (22). Mathew N ve arkadaşlarının çalışmasında aylık ortalama baş ağrısı sayısında %57’lik bir azalma, toplam PEDMİDAS skorunda %73’lük bir azalma tespit edilmiştir (23). Bizim çalışmamızda aylık ortalama BA ve toplam PEDMİDAS skorunda %62’lik, bir azalma saptandı. Diğer çalışmalarla karşılaştırıldığında bizim çalışmamızda ortalama baş ağrılı gün sayısı ve toplam PEDMİDAS için benzer azalışlar görülmüştür.
Brandes JL ve arkadaşlarının çalışmasında topiramat tedavisi sonrası baş ağrısının sıklığında ve şiddetinde %50’nin üzerinde bir azalış, Borzy J çalışmasında %62, Winner ve arkadaşlarının çalışmasında %65, Ferreira çalışmasında %77, Lewis D ve arkadaşlarının çalışmasında %70 oranında azalma görülmüştür. Biz de çalışmamızda baş ağrısının sıklığında %61 ve şiddetinde %42 oranında azalma saptadık (13,16,24-26).
Yaptığımız çalışmada unutkanlık, kilo kaybı ve parestezi açısından tespit edilen yan etkiler Hershey A’nın çalışmasıyla benzer sıklıkta görüldü (18).
Daha önce topiramat tedavisi ile yapılan çalışmalardaki toplam yan etki görülme yüzdelerine baktığımızda Hershey A’nın çalışmasında hastaların %22’sinde yan etki görülmüşken (18), Borzy J çalışmasında yan etki görülmemiş (24), Ferreira’nin (25) çalışmasında %33, Lewis D ve arkadaşlarının (26) çalışmasında hastaların %22’inde yan etki görülmüştü. Bizim çalışmamızdaki toplam yan etki görülme sıklığı %20 idi ve diğer çalışmalarla benzerlik gösteriyordu.
Çalışmamızı 68 hasta ile prospektif olarak tamamladık. Diğer çalışmalara baktığımızda bu sayının Winner çalışmasında 162, Borzy J çalışmasında 21, Lewis D ve arkadaşlarının çalışmasında 250, Hershey A çalışmasında 97 olarak görmekteyiz. Ayrıca biz topiramat kullanım süresi olarak 3 ay hedef belirledik. Brandes JL çalışmasında bu süre 26 hafta, Hershey A çalışmasında 4-6 ay, Lewis D ve arkadaşlarının çalışmasında 3 ay, Borzy J çalışmasında 2 ay, Winner çalışmasında 3 aydı. Bu çalışmanın daha uzun süreli takip edilmesinin gerek daha dramatik sonuçlar vermesi gerekse de uzun dönemli yan etkileri görmemiz açısından daha etkili olabileceğini düşünüyoruz. Diğer önemli bir nokta da PEDMİDAS anketinin hastaların ve ailelerinin hatırlama gücüne dayanıyor olmasıydı. Anketteki soruların cevaplarının subjektif verilere dayanıyor olması bizler tarafından çalışmanın bir başka kısıtlılığı olarak değerlendirildi. Çalışmanın plasebo veya başka bir grup ilaç ile etkinliğinin karşılaştırılmasının farklı ilaç etkilerinin değerlendirilmesi açısından anlamlı olacağı, bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğu düşünülmektedir (13,16,24-26).
Çalışmamızın sınırlılıklarına rağmen başağrısı sıklığında %61 ve ciddiyetinde %42’lik azalma görülmesi, ortaya çıkan yan etkilerin sıklığı, çalışmaya katılan hasta sayısı, kullanılan ilaç dozu ve kullanım süresi daha önce yapılmış çalışmalarla benzer sonuçlar göstermekteydi (13,16,24-26).
Bu çalışma çocukluk çağı kronik günlük baş ağrısı tedavisinde topiramatın güvenli, iyi tolere edilebilen ve düşük dozlarda kullanılabileceğini, diğer ilaçlara cevap alınamaması halinde tercih edilebilecek alternatif bir tedavi seçeneği olabileceğini göstermiştir.

Yazışma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Ümit Aydoğan Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Aile Hekimliği Anabilim Dalı, 06018 Etlik, Ankara, Türkiye Tel.: +90 312 304 31 43 Gsm: +90 532 687 19 11 E-posta: uaydogan06@gmail.com Geliş Tarihi/Received: 23.07.2009 Kabul Tarihi/Accepted: 05.01.2010

Kaynaklar

1. Brenner M, Oakley C, Lewis DW. Unusual headache syndromes in children. Curr Pain Headache Rep 2007;11:383-9.
2. Hershey AD, Winner PK. Pediatric migraine: Recognition and treatment. J Am Osteopath Assoc 2005;105:2-8.
3. Jan MM. Updated overview of pediatric headache and migraine. Saudi Med J 2007;28:1324-9.
4. Mortimer J, Ka J, Jaron A. Epidemiology of headache and childhood migraine in an urban general practice using ad hoc, Valquist and IHS criteria. Dev Med Child Neurol 1992;34:1095-101.
5. Headeache Classification Subcommittee of the International Headache Society. International classification of headache disorders (ICHD-II). Cephalalgia 2004;24:23-136.
6. Gladstein J, Holden EW, Peralta L, Raven M. Diagnoses and symptom patterns in children preseting to a pediatric
headache clinic. Headache 1993;33:497-500.
7. Larsson BS. Somatic complaints and their relationship to depressive symptom in Swedish adolescents. J Child Psychol Psychiatry 1991;32:821-32.
8. Powera SW, Gilman DK, Hershey AD. Headache and psychological functioning in children and adolescents.
Headache 2006;46:1404-15.
9. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: the utility of neuroimaging in the evaluation of headache in patients with normal neurologic examinations (summary statement). Neurology 1994;44:1353-4.
10. Abend NS, Younkin D. Medical causes of headache in children. Curr Pain Headache Rep 2007;11:401-7.
11. Cvengros JA, Harper D, Shevell M. Pediatric headache: an examination of process variables in treament. J Child Neurol 2007;22:1172-81.
12. Brna PM. Dooley JM. Headache in the pediatric population. Semin Pediatr Neurol 2006;13:222-30.
13. Winner P, Pearlman E, Linder S, Jordan D, Fisher A, Hulihan J. Topiramate for Migraine Prevention in Children: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Headache 2005;45: 1304-12.
14. Hershey AD, Powers SW, Vockell B, Lecates S, Kabbouche Ma, Maynard MK. Development of A Questionnaire to Assess Disability of Migraines in Children. Neurology 2001;57:2034-9.
15. Siberstein SD, Neto W, Schmitt J, Jacobs D, fort he MIGR-001 Study Group. Topiramate in migraine prevention: Result of a large controlled trial. Arch Neurol 2004;61:490-5.
16. Brandes JL, Saper JR, Diamond M, Couch JR, Lewis DW, Schmitt J. For the migr-002 study group. Topiramate for migraine prevention: A randomized controlled trial. Jama 2004;291:965-73.
17. Diener HC, Hansen PT, Dahlof C, Lainez MJA, Sandrini G, Wang SJ et al. For the mıgr-003 study group. Topiramate in migraine prophylaxis: Result from a placebo controlled trial with propranolol as an active control. J Neurol 2004;251:943-50.
18. Hershey A, Powers S, Vockell A, Le Cates S, Kabbouche M. Effectiveness of topiramate in prevention of childhood
headaches. Headache 2002;42:810-8.
19. Phillipps TM, Bates SD, Rudnicki SA. Prophylaxis of pediatric headache with topiramate. Neurology 2003;60:444.
20. Winner P, Jacobs D, Schmitt J. Topiramate for migraine
prevention in adolescent patients. Presented at: Annual meeting of the American Academy of Neurology, 2004 april 24-may 1, San Francisco, California (poster p02.102)
21. Sönmez M. Epilepsi Tedavisinde İlaç Seçimi; Yeni Antikonvülsan İlaçlar. Güncel Pediatri 2008;1:37-40.
22. Diener Hc, Agosti R, Allais G, Bergmans P, Bussone G, Davies B et al. Cessation versus continuation of 6 month migraine preventive therapy with topiramate (PROMPT): A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2007;6:1054-62.
23. Mathew N, Kailasam J, Meadors L. Prophylaxis of migraine, transformed migraine and cluster headache with topiramate. Headache 2002;42:796-803.
24. Borzy J, Koch T, Schimschock J. Effectiveness of topiramate in the treatment of pediatric chronic daily headache.
Pediatr Neurol 2005;33:314-6.
25. Ferreira J, Garcia N, Pedreira L. Topiramate in pediatric and adolescent migraine patients: A retrospective analysis.
Headache 2002;42:453.
26. Lewis D, Diamond S, Scott D, Jones V. Prophylactic treatment of pediatric migraine. Headache 2004;44:230-7.

Anasayfa Arşiv Arama Menü