OLGU SUNUMU

J Curr Pediatr 2011; 9: 44-46
Makale Geliş Tarihi:
Makale Kabul Tarihi:
*

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı

**

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Metabolizma Bilim Dalı

Homozigot D409H Mutasyonlu Gaucher Hastasında Arkus Aorta, Aort ve Mitral Kapak Kalsifikasyonu; Olgu Sunumu

Giriş: Gaucher Hastalığında kardiyovasküler tutulum nadirdir. Aort ve mitral kapak kalsifikasyonu bulunan Gaucher hastalarında homozigot D409H nokta mutasyonu tanımlanmıştır.
Olgu Sunumu: Bu yazıda; Gaucher hastalığı tanısı ile izlenmekte iken önemli mitral-aort kapak ve aorta kalsifikasyonu gelişen, korneal tutulumlu, homozigot D409H mutasyonlu, iki kardeşinde kalp kapak hastalığı öyküsü bulunan, enzim replasman tedavisi altında izlenmekte olan ve kardiyovasküler cerrahi için yüksek riskli bulunan 17 yaşında kız hasta sunulmuştur.
Tartışma: Gaucher Hastalığı’nda nadir görülen, ancak yaşam belirleyici olan kardiyovasküler tutuluma ve bu olguların korneal opasite ve D409H mutasyonu birlikteliğine dikkat çekilmiştir. (Güncel Pediatri 2011; 9: 44-6)

Giriş

Gaucher hastalığı (GH); dokularda glukosilseramid birikimi ile karakterize otozomal resesif kalıtılan multisistemik bir lipidozdur. Klinik tabloyu sıklıkla hematolojik sistem, iskelet sistemi bulguları, nadiren ise yaşam süresi ve yaşam kalitesini büyük ölçüde etkileyecek olan diğer organ tutulumları belirler (1,2).
Gaucher hastalığında kardiyak tutulum nadir olup, aortanın, aort kapağının, mitral kapağın kalsifikasyonu, perikardiyal kalsifikasyon, konstriktif perikardit, miyokardın diffuz Gaucher hücresi ile infiltrasyonuna bağlı kardiyomiyopati ve pulmoner tutuluma sekonder pulmoner hipertansiyon şeklinde olabilir (3,4). Akraba evlililiği ve D409H mutasyonu bulunan olguların kardiyak tutulum açısından yüksek riskli olduğu belirtilmektedir (5). Kardiyak bulgular yanında, göz hareket bozuklukları, korneal opasiteler ve geç gelişen nörolojik tutulum ile birlikte olan bu hastalık formu Tip IIIc olarak tanımlanmıştır (4,5).
Bu yazıda; GH tanısı ile izlenmekte iken önemli mitral-aort kapak ve aorta kalsifikasyonu gelişen, homozigot D409H mutasyonu saptanan, Tip IIIc Gaucher olgusu sunulmuştur.

Olgu Sunumu

Anne-babası 2. derecede akraba olan olgu; 10 yaşındayken karın ağrısı, ateş şikayeti ile başvurduğunda; büyüme geriliği, mezokardiyak odakta II/VI° sistolik üfürüm, splenomegali mevcuttu. Ekokardiyografisinde; mitral valv prolapsusu ve hafif mitral yetmezlik saptanmıştı. Beş yıl önce, kardeşlerinde kalp hastalığı olması nedeniyle yapılan tüm pediatrik ve kardiyolojik incelemelerinin normal bulunduğu öğrenilen olguda geçirilmiş romatizmal kardit dışlanamadığından depo penisilin profilaksisi başlandı. Lökosit içi Glukosylceramidaz düzeyi düşük saptanarak GH tanısı alan olgunun, kendisinden büyük iki kardeşi (biri 16 yaşında, diğeri 20 yaşında iken) kalp kapak hastalığı nedeniyle kaybedilmişti.
İlk göz muayenesi normal bulunan olgunun 11 yaşında göz muayenesinde kornea stromasında bilateral depo hücreleri görüldü, punktal keratit saptandı. GH tanısı ile izlenen hastanın kapak tutulumunun dört yıl içinde ikinci derece aort ve mitral yetmezliğe progresyonu GH’e sekonder olarak düşünüldü, penisilin profilaksisi sonlandırıldı. 16 yaşında ciddi vertebral osteopeni saptandı. Halen 17 yaş 4 aylık olan hastada; NYHA (New York Heart Association)’ya göre sınıf II kalp yetersizliği bulguları mevcut. Ekokardiyografide aort kapağında hiperekojen görünüm, ikinci derecede aort yetmezliği, aort kapağı düzeyinde 50 mmHg basınç farkı, mitral kapakta kalınlaşma, deformite, mitral anulusta daralma, ikinci derece mitral yetmezliği,  mitral stenoz, sol ventrikül kas kitlesinde hafif hipertrofi ve sol ventrikül çıkışında hafif daralma izlendi. Bilgisayarlı tomografisinde aort-mitral kapaklarda, arkus aortada truncus brachiocephalicusun ostiumunu da içeren yaygın kalsifikasyon saptandı (Şekil 1,2).
Korneal tutulum devam etti. Okuler motor anomali yoktu. Nörolojik muayenesi normal sınırlardaydı. Kranial MR anjiografide serebral damarlar normal bulundu.
Mutasyon analizinde; c.84-85insG, IVS2, N370S, V394L, L444P, A456P, R463C, D409H, R496H, V460V araştırıldı. D409H mutasyonu homozigot bulundu.
Mitral, aort kapaklarına prostetik kapak replasmanı ve kalsifik aortaya aortoplasti için cerrahi uygulaması yüksek riskli bulunan hastaya rekombinant Glukosylceramidaz enzim replasman tedavisi (ERT) başlandı. Halen izlemdedir.

Tartışma

D409H mutasyonunu homozigot taşıyan Gaucher olgularının, aortik tutulum, hidrosefali ve okulomotor tutulum gibi göz hareket bozuklukları ile birlikteliğine dikkat çekilmiştir. Söz konusu mutasyonun heterozigot varlığında bile belirgin göz hareket kusurları ile ilişkisi üzerinde durulmuştur (4,6,7). Kardiyak tutulumlu GH, yaşamı tehdit eden bir GH varyantıdır.
Gaucher hastalığı 1. kromozomun kısa kolunda yer alan glukoserebrosidase geninin heterozigot ya da homozigot farklı mutasyonları sonucu oluşur (6,7). GH’da en sık bildirilen mutasyonlar N370S ve L444P’dur. Türkiye’de iki farklı bildiride D409H, sırasıyla %4,3 ve %10,7 oranları ile üçüncü sırada yer alan mutasyon olarak saptanmıştır (7,8).
Gaucher hastalığının üç klinik şekli mevcuttur: Tip 1, en sık görülen, nonnöronopatik hastalık; Tip 2 akut nöronopatik hastalık; Tip 3 nörolojik bulguların geç başladığı kronik seyirli, subakut nöronopatik hastalık şeklidir (1).
Abrahamov ve ark. okulomotor apraxi ve hafif klasik hastalık bulguları ile prezente olan yaşları 2-20 yıl olan 12 Gaucher hastasını içeren serilerinde, tüm olgularda kardiyak tutulum ve homozigot D409H nokta mutasyonu saptamışlardır. Bu olgulardan aortik kapak replasmanı yapılan iki olgu ve 16 yaşında bir kardeş aniden kaybedilmiştir (9). Benzer fenotipik özellikte hastalar olgu bildirileri şeklinde yayınlanmış ve daha sonra bu tablo GH Tip IIIc olarak tanımlanmıştır (4,6).
Tip IIIc olgularda bildirilen hidrosefali, ek bir nörolojik tutulum ve okulomotor apraxi hastamızda saptanmadı. D409H mutasyonu homozigot bulunan olgumuzun kardeşlerinde sinir sistemi tutulumunu düşündürtecek klinik tariflenmiyordu ancak ayrıntılı nörolojik değerlendirmeleri yapılmamıştı. Olgumuz; hafif klasik hastalık bulguları yanında ciddi kardiyak kalsifikasyon, korneal opasitesi ile nörolojik tutulum ve okulomotor apraxi bulunmayan ya da ilerleyen yıllarda nörolojik tutulumu gelişecek bir Tip IIIc olgusu olarak tanılandı.
George ve ark. iki kardeşi valvuler kalsifikasyon ve kalp yetersizliği ile kaybedilmiş 17 yaşında, mitral-aort kapaklar ve arkus aortada yaygın kalsifikasyon kliniği,  korneada santral opasitesi ile olgumuza oldukça benzer bir Gaucher hastasını bildirmişlerdir. Serebral incelemeleri normal bulunan olguya ERT başlanmış, aortik ve mitral kapak replasmanı, ascendan aorta replasmanı, koroner arterlere greft uygulanarak başarı ile tedavi edilmiştir (3).
Enzim replasman tedavisinin; tip I GH olgularında retiküloendotelyal sistem, iskelet sistemi bulguları ve büyüme üzerine olumlu etkisi yanında yaşam kalitesini iyileştirici etkisi bilinmektedir. Tedavinin tip 2, 3 GH’da nörolojik progresyonu durdurmadığı, ağır organ tutulumu olan Tip 3 GH’da seçilmiş olgularda yüksek dozlarda kullanılabileceği belirtilmektedir. Kardiyak komplikasyonları önlemedeki etkileri ise henüz kesin olarak bilinmemektedir. Ancak; literatürde olgumuza benzer kardeş tutulumları olan, kardiyak kalsifikasyonlarla giden olgularda ERT verildiği görülmüştür (3,9). Olgumuzun kardiyak tutulumu ciddi düzeyde ve iki kardeşi benzer tabloda kaybedilmiş olduğundan, etkilenmiş dokunun cerrahi sütüre edilebilirliğinin yüksek riski nedeniyle kapak replasmanı ve aortoplasti cerrahisi yapılamadığından, ilerlemenin durdurulması amacıyla ERT başlanmıştır.
Gaucher hastalığı tanısı öncesi hastamızın kapak yetmezlikleri geçirilmiş muhtemel bir romatizmal kalp hastalığına sekonder olarak düşünülmüştü. GH tanısı sonrası kapak tutulumu etyolojisi kesinleşmiş oldu. Vakanın kardeşlerinin de muhtemel Gaucher hastası olduğu ve GH’ın kardiyak tutulumu nedeniyle kaybedildikleri düşünülmüştür. GH gibi depo hastalıklarının nadir de olsa çocukluk yaş grubunda nonromatizmal kapak patolojilerinin altında yatabileceği unutulmamalıdır.
Sonuç olarak; GH’da kardiyak tutulum nadir ancak yaşam belirleyici bir klinik oluşturur. Tip IIIc GH olgularında, homozigot D409H mutasyonu, korneal opasite birlikteliği belirgindir. Bu fenotipin bir özelliği olarak bildirilmiş olan okuler hareket kusurları, nörolojik tutulumun eşlik etmediği olgular bulunabilir. Hastalığın erken tanınması önemlidir ve hayatı tehdit eden kardiyovasküler komplikasyonları önlemede ERT’nin yeri konusunda çalışmalara ihtiyaç vardır.

Yazışma Adresi/Address for Correspondence  Sertaç Hanedan Onan
Köşk Mah. Sırdar Sk. Hisar Sitesi / 4. Daire:8, Melikgazi, Kayseri, Türkiye
Tel: +90 352 437 49 37/25036
Faks: +90 352 437 52 73
E-posta: hanedansertac@hotmail.com

Kaynaklar

1. Beutler E, Grabowski GA. Gaucher disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Vale D, Editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill; 2001.p.3635-68.
2. Mankin HJ, Trahan CA, Barnett NA, Laughead J, Bove CM, Pastores GM. A questionnaire study for 128 patients with Gaucher disease. Clin Genet 2006;69:209-17.
3. George R, McMahon J, Lytle B, Clark B, Lichtin A. Severe valvular and aortic arch calcification in a patient with Gaucher’s disease homozygous for the D409H mutation. Clin Genet 2001;59:360-3.
4. Bohlega S, Kambouris M, Shahid M, Al Homsi M, Al Sous W. Gaucher disease with oculomotor apraxia and cardiovascular calcification (Gaucher type IIIc). Neurology 2000;55:741-2.
5. Brautbar A, Abrahamov A, Hadas-Halpern I, Elstein D, Zimran A. Gaucher disease in Arab patients at an Israeli referral clinic. Isr Med Assoc J 2008;10:600-2.
6. Pasmanik-Chor M, Laadan S, Elroy-Stein O, Zimran A, Abrahamov A, Gatt S et al. The Glucocerebrosidase D409H Mutation in Gaucher Disease. Biochem Mol Med 1996;59:125-33.
7. Emre S, Gürakan F, Yüce A, Rolf A, Scott R, Özen H. Molecular analysis of Turkish Gaucher disease patients: Identification of novel mutations in glucocerebrosidase (GBA) gene. Eur J Med Genet
2008;51:315-21.
8. Ezgu F, Hasanoglu A, Okur I, Biberoglu T, Eminoglu T, Dogan H. Rapid screening of 10 common mutations in Turkish Gaucher patients using electronic DNA microarray. Blood Cells Mol Dis 2008;40:246-7.
9. Abrahamov A, Elstein D, Gross-Tsur V, Farber B, Glaser Y, Hadas-Halpern I, et al. A new Gaucher disease variant characterized by progressive calcification of heart valves and an unique genotype. Lancet 

Anasayfa Arşiv Arama Menü