ÖZGÜN ARAŞTIRMA

J Curr Pediatr 2011; 9: 122-126
Makale Geliş Tarihi:
Makale Kabul Tarihi:
*

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa, Türkiye

**

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Bursa

***

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Bursa, Türkiye

Osteogenezis İmperfektalı Hastalarda Bifosfonatların Etkinliği

Giriş: Osteogenezis imperfekta (Oİ) kollagen sentez yeteneğindeki defekt sonucu kemik kırılganlığında artışla sonuçlanan genetik bir hastalıktır. Çocuklardaki Oİ tedavisinde bifosfonatlar uzun süredir kullanılmaktadır. Bu yazıda Oİ ile izlenen olguların özellikleri ve bifosfonat tedavisine yanıt değerlendirilmiştir. 
Gereç ve Yöntem: Kliniğimizde izlenen Oİ’lı 21 olgunun dosyaları retrospektif olarak değerlendirildi, klinik tiplendirme yapıldı. Yaş, cinsiyet, oksolojik veriler ve kemik mineral yoğunluğu (KMY) değerlendirildi, alendronat ve pamidronat tedavilerinin etkinliği kıyaslandı. Tedavi öncesi ve sonrası kırık sayıları değerlendirildi. 
Bulgular: Olguların 12’si erkek (%57,1), 9’u kız (%42,9), ortanca yaş 5,64 yıl idi. Sillence sınıflamasına göre 10 olgu Tip I, 9 olgu Tip III, 2 olgu Tip IV idi. Tanı 10 olguda tekrarlayan kırıklar, 5 olguda patolojik tek kırık, 2 olguda doğumda alt ekstremitelerde kırıklar, 2 olguda mavi sklera ve kırık öyküsü, 1 olguda annede Oİ varlığı ile mavi sklera ve KMY düşüklüğü, 1 olguda kemik deformiteleri, aile öyküsü ve mavi sklera ile konuldu. Pamidronat 13 olguda, alendronat ise 8 olguda kullanıldı. Bazal DEXA z skoru -4,00 iken, 12 aylık tedavi sonrasında -2,80 idi (p<0,001). Alendronat ve pamidronat alan iki grupta DEXA z-skorundaki artış açısından anlamlı fark yoktu. Bir yıllık bifosfonat tedavisi sonrasında boy SDS -2,55’den -1,74’e (p=0,433), ağırlık SDS ise -1,79’dan  -0,51’e yükseldi (p=0,042). Tedaviden önce ortalama kırık sayısı 2,14/yıl iken, tedaviden sonra 0,62/yıl olarak saptandı (p<0,001).
Sonuç: Üç aylık pamidronat veya günlük alendronat tedavisinin Oİ’li hastalarda etkili ve güvenli bir tedavi yöntemi olduğu, klinik semptomları ve kırık sıklığını azalttığı, önemli yan etki olmadan KMY’nu artırdığı saptanmıştır. Ancak tedavinin ne kadar süreceği ve bifosfonatların olası kronik dönem yan etkileri hala tartışılmaktadır. (Güncel Pe­diatri 2011; 9: 122-6)

Giriş
Osteogenezis imperfekta (Oİ) kemik kırılganlığında artış, osteoporoz ve diğer bağ doku bozuklukları ile giden genetik bir hastalıktır. Tip 1 kollajen içeren kemik, tendon, deri, sklera ve dentin dokular etkilenir. Bu hastalarda COL1A1, COL1A2 gen mutasyonu saptanmıştır. Hastalar intrauterin kırıkların olduğu ağır formdan kırıksız seyreden hafif forma kadar değişik şekillerde karşımıza çıkabilir. Tanı öykü, klinik ve genetik testlerle konulur. Sillence sınıflamasına göre otozomal dominant geçen 4 klinik tipe ayrılmıştır (1). Ayrıca tip II ve tip III ün otozomal resesif geçiş gösteren türleri de bildirilmiştir. Tip I en sık ve en hafif görülen tip olup, sıklıkla puberte öncesi kırıkların görüldüğü ve mavi skleranın eşlik ettiği tiptir. Tip II ağır deformitelerin görüldüğü en ağır tip olup olguların birçoğu erken dönemde kaybedilir (letal form). Tip III yavaş ilerleyen, kemik deformiteleri, doğumda kırıkların olabildiği, mavi veya gri skleranın olduğu tiptir. Dentinogenez imperfekta, üçgen yüz, kısa boy gözlenir. Tip IVde ise klinik tip I-III arasında olan skleranın normal olduğu tiptir. Bunların haricinde Tip V, VI, VII, VIII, IX tanımlanmıştır (2). OI tedavisinde fizyoterapi, rehabilitasyon, ortopedik cerrahi vardır. Ancak öncelikli amaç kemiği güçlendirmek olmalıdır. Bu nedenle kalsitonin, bifosfonatlar (alendronat, pamidronat, zolendronat) sıklıkla kullanılır. Ayrıca yetişkinlerde teriparatit, büyüme hormonu, gen tedavisi, kemik iliği stroma hücre transplantasyonu deneysel olarak kullanılmıştır (3). Bifosfonatlar 10 yıldan daha fazla süredir kullanılan osteoklastik aktiviteyi azaltan ilaçlardır. Bifosfonatların tedaviye girmesiyle hastalığın ilerlemesi azalmıştır. Burada, kliniğimizde Oİ tanısıyla izlenen olguların klinik özellikleri ve bifosfonatların tedavideki etkinliği sunulmuştur.
Gereç ve Yöntem
Kliniğimizde izlenen Oİ tanılı 21 olgunun dosyaları Uludağ Üniversitesi Etik Kurul onayının ardından retrospektif olarak değerlendirildi. Osteogenezis imperfekta açısından klinik tiplendirme yapıldı (1). Yaş, cinsiyet ve oksolojik veriler değerlendirildi. Boy ve ağırlık verileri standart sapma skoru (SDS) olarak verildi (4). Ailede kırık öyküsü, akraba evliliği sorgulandı, muayenede mavi sklera, deformite varlığı değerlendirildi. Pamidronat tedavisi 3 ayda bir, intravenöz infüzyon şeklinde 100-250 cc serum fizyolojik içerisinde 4 saat süreyle, 1 mg/kg/doz olarak ardarda 2 gün süreyle verildi. Alendronat ise oral yoldan sabahları aç karnına bol suyla alınması önerilerek günlük 5-10 mg olarak uygulandı (<30 kg 5 mg/gün, >30 kg 10 mg/gün). Serum kalsiyum (Ca), fosfor (P), alkalen fosfataz (ALP) ve parathormon (PTH) düzeylerine bakıldı. Kemik mineral yoğunluğu (KMY); lomber vertebra (L1-4) DEXA z-skoruna bakılarak değerlendirildi (5). KMY tedavinin başında ve 12inci ayda değerlendirildi. Tedavi öncesi ve sonrası yıllık kırık sayıları incelendi. Bir yıllık pamidronat veya alendronat tedavilerinin etkinliği değerlendirildi. İstatistiksel analiz SPSS 16 programı kullanılarak yapıldı. Sonuçlar ortanca (minimum- maksimum) olarak sunuldu. Anlamlılık düzeyi, α=0,05 (p<0,05) olarak verildi. İki grup arasındaki farklılık Wilcoxon ve Mann-Whitney U testleri ile belirlendi.
Bulgular
Olguların 12si erkek (%57,1), 9u kız (%42,9), ortanca yaş 5,64 (0,08-15,46 yıl) idi. On olgunun (%47,6) ailesinde başka bireylerde de kırık öyküsü, sekiz olguda (%38,1) akraba evliliği vardı. Başvurudaki boy SDS -2,55 (-7 ile 1,8), ağırlık SDS -1,79 (-7,16 ile 1,69) olarak saptandı. Olgulara Oİ tiplendirilmesi yapıldığında 10 olgu Tip I, 9 olgu Tip III, 2 olgu Tip IV olarak sınıflandırıldı. Tanı 10 olguda tekrarlayan kırıklar (%47,6), 5 olguda patolojik tek kırık (%23,8), 2 olguda doğumda alt ekstremitelerde kırıklar (%9,5), 2 olguda mavi sklera ve kırık öyküsü (%9,5), 1 olguda annede Oİ varlığı ile mavi sklera ve KMY düşüklüğü (%4,8), 1 olguda kemik deformiteleri, aile öyküsü ve mavi sklera (%4,8) ile konuldu. Fizik muayenede 15 olguda mavi sklera (%71,4), 11 olguda (%52,4) vücudun çeşitli yerlerinde deformiteler vardı. Biyokimyasal değerlendirmedeki serum düzeyleri; Ca 9,98 (8,7-10,5) mg/dl, P 4,55 (2,3-7,6) mg/dl, ALP 267 (113-763) U/L, PTH 39,45 (14,50- 54,8) pg/ml olarak saptandı. Tablo 1de olguların yaş, cinsiyet, oksolojik verileri ve laboratuvar bulguları, Tablo 2de ise klinik ve demografik özellikleri sunulmuştur. Pamidronat 13 olguda  (%61,9), alendronat ise 8 olguda (%38,1) kullanıldı. Hastalarda ciddi yan etki gözlenmedi. Olguların bazal DEXA z skoru -4,00 (-7,2 ile -2,1) iken, 12 aylık tedavi sonrasında -2,80 (-5,6 ile 0,30) idi (p<0,001). Şekil 1de olguların tedavinin başlangıcı ile 12 ay sonrasındaki KMY (DEXA z skoru) değerleri görülmektedir. Tedavi yöntemleri değerlendirildiğinde alendronat alan grupta bazal DEXA z-skoru -3,45 (-7,2 ile -2,1), 12 ay sonra -2,14 (-4,7 ile 0,3) iken, pamidronat alan grupta bazal DEXA z-skoru -5,00 (-6,4 ile -2,9) 12 ay sonra -3,40 (-5,6 ile -1,7) olarak bulundu. Kemik yoğunluğunu arttırma açısından her iki bifosfonatın birbirine istatistiksel üstünlüğü saptanmadı (p=0,148). Bir yıllık bifosfonat tedavisi sonrasında boy SDS -2,55den -1,74e (p=0,433), ağırlık SDS ise -1,79dan -0,51e yükseldi (p=0,042) (Tablo 3). Tedaviden önce kırık sayısı ortalama 2,14/yıl iken, tedaviden sonra 0,62/yıl olarak saptandı (p<0,001).
Sonuç
OI kemik kitlesinde azalma, kemik kırılganlığında artma ile karakterize, yaklaşık 20.000 canlı doğumda bir görülen genetik bir bozukluktur (6). Tanısı pozitif aile öyküsü, tipik klinik ve radyolojik bulgular ile kolaylıkla konulmakla beraber aile öyküsü ve iskelet dışı bulguları belirgin olmayan olgularda tanıda zorluklar yaşanabilmektedir. Böyle durumlarda kollajen tip 1 gen analizi tanıya yardımcı olur (7). Tedavisinde potent osteoklastik aktivite inhibitörü olan bifosfonat kullanımı ilk kez 1980li yıllarda bildirilmiştir (8). Pamidronat ve alendronat gibi bifosfonatların kullanımı ile kemik mineralizasyonunda artış, hareket yeteneğinde artma, kırık oranında azalma ve ağrının azalması gibi klinik semptomların giderilmesinde olumlu sonuçların alındığı bilinmektedir (6-9). Gökşen ve arkadaşları 16 Oİli hastada pamidronat tedavisi ile kırık sayısının tedavi öncesi 4/yıldan, tedavi sonrasında 0/yıl olduğunu, 10 olgunun tedavi ile ayağa kalkabildiğini belirtmişlerdir. Araştırmacılar düşük doz pamidronatın etkin olduğunu bildirmişlerdir (10). Andıran ve arkadaşları ise pamidronat tedavisi ile kırık sayısının yılda 3,5den 0,83e gerilediğini saptamıştır (11). Adıyaman ve arkadaşlarınca yatağa bağımlı 8 OIli olguya (3,6-13,8 yaş) pamidronat 0,5 mg/kg/doz 3 gün süreyle, 3 ayda bir verilmiş, kırık sayısı ve kemik ağrılarında belirgin azalma, 7 olguda kendine yetebilecek hale gelme saptanmıştır. Bir yıllık siklik pamidronat tedavisi güvenilir ve etkin bir tedavi olarak bulunmuştur (12). Akçay ve arkadaşlarının çalışmasında 1,8-15,4 yaşları arasında 12 OI olguya ortalama 20 ay 5-10 mg alendronat tedavisi verilmiş; kırık sayısında yılda 1,2±1,5den 0,16 ±0,32ye azalma, DEXA z skorunda -4,6±1,3den -2,47±1,52e yükselme olduğu saptanmıştır (13). Bizim çalışmamızda da literatürle uyumlu olarak, kırık sayısı bifosfonat tedavisi ile 2,14/yıldan, 0,62/yıla geriledi. DiMeglio ve arkadaşları 18 OIlı olguda alendronat ve pamidronat etkinliğini değerlendirmiş ve iki yıllık izlem sonuçlarını vermişlerdir. Alendronat alan 9 olgunun DEXA z skorunun -3,2den -1,8e, pamidronat alan 9 olgunun DEXA z skoru -3,2den -2,1e gerilediğini, iki tedavi şeklinin birbirine istatistiksel olarak üstünlüğü olmadığını saptamışlardır. Yazarlar oral yolun daha uygun olduğunu ifade etmişlerdir (14). Alendronat tedavisinin de bu hastalıkta pamidronat kadar etkili olduğu bildirilmiştir. Akçay ve arkadaşlarının çalışmasında 1,8-15,4 yaşları arasında 12 OI olguya ortalama 20 ay 5-10 mg alendronat tedavisi verilmiş, DEXA z skorunda -4,6±1,3den -2,47±1,52e gerileme olduğu saptanmıştır. Alendronat tedavisinin etkili, güvenilir, hastane yatışı gerektirmeyen tedavi yöntemi olduğu vurgulanmıştır (13). Çalışmamızda literatürle uyumlu olarak alendronat alan grupta DEXA z-skoru -3,45ten -2,14e, pamidronat alan grupta ise -5,00ten -3,4e gerilediği bulundu. KMYnu arttırma açısından her iki ilacın birbirine üstünlüğü saptanmadı. Tedavinin süresi konusunda halen net bir uzlaşı yoktur. Andıran ve arkadaşlarının çalışmasında ortalama yaşları 5,1±3,68 olan 14 Oİlı hastaya pamidronat 0,5 mg/kg/gün, 3 gün süreyle 2 ayda bir verilmiş, tedavi ile altı hastada KMY düzelmesi, 6 ay kırık olmaması ve aile isteği nedenleriyle 16 ay sonra tedavi kesilmiştir. Tedavi kesilmesinden 1,5 yıl sonra KMY azalmış, kırık sayısı artmış ve 4 hastada kemik ağrıları başlamıştır. Bu sebeple yazarlar pamidronat tedavisine büyüme döneminde devam edilmesini önermektedir (11). Pamidronat tedavisinin kesilmesinden sonra büyümenin duraksadığı, kemik yıkım ürünlerinin belirgin olarak arttığı saptanmıştır (15). Otuz beş olguluk bir seride pamidronat tedavisi ile KMYdaki düzelme ilk yıl çok daha belirgin iken, 2. ve 3. yılda düzelmenin daha az olduğu saptanmıştır (16). Çalışmamızda bir yıllık bifosfonatın etkinliği sunulmuştur. Ancak bifosfonatların kemik üzerinde kronik yan etkileri tam anlamıyla bilinmemektedir. Bifosfonat kullanımında optimal süre, kullanım aralığı ve dozu konusunda randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Sonuç olarak Oİli hastalarda bifosfonatların tedaviye girmesiyle olguların kaderi haline gelen engelli yaşam ortadan kalkmıştır. Ancak bu tedavide birçok nokta hala açıklığa kavuşmamıştır. Bunlardan birisi tedavinin ne kadar süreceği, diğeri ise bifosfonatların olası kronik dönem yan etkileridir. Üç aylık pamidronat veya günlük alendronat tedavisinin Oİli hastalarda etkili ve güvenli bir tedavi yöntemi olduğu, klinik semptomları ve kırık sıklığını azalttığı, önemli yan etki olmadan KMYnu artırdığı saptanmıştır.

Yazışma Adresi/Address for Correspondence Dr. Ömer Tarım,
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Bursa, Türkiye
Tel: +90 224 295 04 01  Faks: +90 224 442 81 43
E-pos­ta: drotarim@gmail.com
Geliş Tarihi/Received: 31/03/2011  Kabul Tarihi/Accepted: 19/09/2011

Kaynaklar

1. Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 1979;16:101-16. 
2. Cheung MS, Glorieux FH. Osteogenesis Imperfecta: update on presentation and management. Rev Endocr Metab Disord 2008;9:153-60. 
3. Yamashita S. [Bisphosphonates and other new therapeutic agents for the treatmednt of osteogenesis imperfecta]. Clin Calcium 2009;19:253-7.
4. Kuczmarski RJ, Ogden CL, Guo SS, Grummer-Strawn LM, Flegal KM, Mei Z et al. 2000 CDC growth charts for the United States: Methods and development. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 11 2002;246:1-190.
5. Goksen D, Darcan S, Coker M, Kose T. Bone mineral density of healthy Turkish children and adolescents. J Clin Densitom 2006;9:84-90.
6. Forin V, Arabi A, Guigonis V, Filipe G, Bensman A, Roux C. Benefits of pamidronate in children with osteogenesis imperfecta: an open prospective study. Joint Bone Spine 2005;72:313-8.
7. Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet 2004;363:1377-85.
8. Vyskocil V, Pikner R, Kutílek S. Effect of alendronate therapy in children with osteogenesis imperfecta. Joint Bone Spine 2005;72:416-23.
9. Chien YH, Chu SY, Hsu CC, Hwu WL. Pamidronate treatment of severe osteogenesis imperfecta in anewborn infant. J Inherit Metab Dis 2002;25:593-5.
10. Gökşen D, Coker M, Darcan S, Köse T, Kara S. Low-dose intravenous pamidronate treatment in osteogenesis imperfecta. Turk J Pediatr 2006;48:124-9. 
11. Andiran N, Alikasifoglu A, Gonc N, Ozon A, Kandemir N, Yordam N. Cyclic pamidronate therapy in children with osteogenesis imperfecta:
results of treatment and follow-up after discontinuation. J Pediatr Endocrinol Metab 2008;21:63-72.
12. Adiyaman P, Ocal G, Berberoğlu M, Evliyaoğlu O, Aycan Z, Cetinkaya E. The clinical and radiological assessment of cyclic intravenous pamidronate administration in children with osteogenesis imperfecta. Turk J Pediatr 2004;46:322-8.
13. Akcay T, Turan S, Guran T, Bereket A. Alendronate treatment in children with osteogenesis imperfecta. Indian Pediatr 2008;45:105-9. 
14. DiMeglio LA, Peacock M. Two-year clinical trial of oral alendronate versus intravenous pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 2006;21:132-40.
15. Rauch F, Munns C, Land C, Glorieux FH. Pamidronate in children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of treatment discontinuation. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1268-74. 
16. Poyrazoglu S, Gunoz H, Darendeliler F, Bas F, Tutunculer F, Eryilmaz SK et al. Successful results of pamidronate treatment in children with osteogenesis imperfecta with emphasis on the interpretation of bone mineral density for local standards. J Pediatr Orthop 2008;28:483-7.

Anasayfa Arşiv Arama Menü