Son yillarda astim ve alerjik hastaliklarin görülme sikligi giderek artmaktadir (1). Ülkemizde de bu artisa paralel bir egilim gözlemlenmektedir (2-6). Günümüzde alerjenden kaçinmanin yanisira son yillarda inhale kortikosteroidlerin gerek çocukluk çaginda, gerekse eriskin astiminda yogun olarak kullanilmasi ile astim klinik olarak kontrol altinda tutulabilmektedir (7). Bu sayede sistemik kortikosteroidlere olan gereksinim, ataklar nedeniyle acil servis basvurulari ve hastanede yatis oranlari belirgin olarak azalmistir. Gerek mevsimsel, gerekse tüm yil boyunca görülebilen alerjik rinitin tedavisinde ise özellikle antihistaminikler ve intranazal kortikosteroidlerin de tedaviye eklenmesiyle hastalarin bulgularinin belirgin olarak azalmasi saglanabilmektedir (8). Ancak tedavide kortikosteroidlerin yaygin olarak kullanilmasi, gerek doktorlar açisindan gerekse hasta ve hasta yakinlari açisindan, bu ilaçlarin lokal kullaniminda bile olusabilecek olasi yan etkileri sürekli gündemde tutmustur (9). Öte yandan, hem astimda hem de alerjik rinitde semptomlarin gerilemesinden sonra ilaç tedavisine ara verilmesi ya da tedavinin tamamen kesilmesi sonrasinda alerjen ile tekrar karsilasmada semptomlar ortaya çikabilmekte, ilaç kullanim ihtiyaci tekrar dogabilmektedir. Bu nedenle alerjik hastaliklarin temel olusum mekanizmasi üzerine etki edebilecek tedaviler büyük önem kazanmistir.

Immünoterapi

Alerjik hastaliklarin temelinde tolerans mekanizmasinin yeterince gelisememesi yatmaktadir. Günlük hayatta insanoglu çesitli yollardan (solunum sistemi, sindirim sistemi ve deri vs.) alerjik yanit gelistirebilecek yatkinliga sahip birçok madde ile karsilasmakta, ancak kisa sürede tolerans gelistirebildigi için herhangi bir immünolojik yanit göstermemektedir. Alerjik hastaliklarin temel mekanizmasindaki duyarlilanma olayi engellenebilirse bu hastaliklarin kontrol altina alinabilecegi fikri bilim adamlarini bu konu üzerinde çalismaya sevk etmistir. Bu yöntemlerin en basinda alerjik kisinin duyarli oldugu alerjene karsi, o alerjen ile tekrar tekrar karsilasma sonrasinda reaksiyon göstermeme durumu olan tolerans gelisimini saglayan desensitizasyon gelmektedir. Günümüzde terapötik olarak bunu saglamak, alerjene özgü immünoterapi ile mümkündür. Bu yöntemle duyarli olunan alerjen kisiye artan dozlarda verilerek, bu alerjene karsi tolerans gelisimi saglandiktan sonra herhangi bir immün yanitinin gelistirilmemesi amaçlanmaktadir (10). Alerjene özgü immünoterapi yaklasik bir asirdir kullanilmaktadir (11). Klasik ya da konvansiyonel alerjen immünoterapisi denilince akillara ilk gelen yöntem subkütan olarak uygulanan yöntemdir. Son yillarda da birçok klinik çalismada etkinligi gösterilmistir (12). Konvansiyonel subkütan immünoterapi alerjik astim ve riniti klinik olarak kontrol altina alabilmekte, yeni duyarlanmalari geciktirmekte ya da engelleyebilmektedir (13). Ayrica bu tedavi yönteminin özellikle alerjik riniti olanlarda astim gelisimini geciktirebildigi veya engelleyebildigi, dolayisiyla hastaligin dogal seyrine etki edilebildigi gösterilmistir (14). Yine son yillarda elde edilen veriler immünoterapinin uzun dönem etkinligine isaret etmektedir (15). Tüm bu olumlu bulgulara ragmen subkütan yolla uygulanan alerjene özgü immünoterapide tekrarlayan enjeksiyonlar sonrasinda görülebilen ve bazen ölümcül sonuçlara bile yol açabilen sistemik reaksiyon riski, alternatif uygulama yollarinin gelistirilmesi geregini ortaya çikartmistir. Son yillarda alerjenitesi azaltilmis ve immünojenitesi artirilmis moleküller üzerinde çalismalar yogunlasmistir (10). Ancak, özellikle çocukluk çagi yas gurubunda tekrarlayan enjeksiyonlarin verdigi rahatsizlik bu tedavi yönteminin yaygin olarak kullanimi sinirlamistir. Ayrica tedavinin uzun süreli olmasi ve uygulamanin bir saglik kurulusunda yapilmasi gerekliligi tedavinin maliyetini artirmakta ve uyum güçlügü dogurabilmektedir. Bu nedenle alerjen immunoterapisinin oral, nazal, bronkiyal veya sublingual yolla uygulanmasi gündeme gelmistir. Ancak etkinlik ve olasi lokal yan etkiler bu yöntemlerin rutin uygulamaya girmesini engellemistir (16). Son yillarda özellikle Avrupa Birligi ülkelerinde ve ülkemizde de kullanilan sublingual immünoterapi (SLIT) son olarak Dünya Saglik Örgütü konsensus raporlarinda konvansiyonel immünoterapiye alternatif olarak kabul görmüstür (17). Bu yöntemde uygulama yolu alerjen ekstresinin dil atina damlatilip, bir iki dakika burada tutulduktan sonra yutulmasina dayanmaktadir.

Sublingual Immünoterapi

SLITin etki mekanizmasi henüz tam anlamiyla açikliga kavusmamistir. Immünoterapide alerjenin islenmesi ve sunumu sonraki T hücre cevabinda çok önem tasimaktadir (18). Dil altinda yogun olarak bulunan Langerhans benzeri dendritik hücreler alerjeni bölgesel lenf bezlerine tasiyip burada alerjik yaniti baskilayici tipteki T hücrelerini uyararak immünolojik yanitin gelismesine yol açtidigi düsünülmektedir (19). Ayrica alerjenin mukozal bölgede uzun süreli temasi da önem tasimaktadir. Bu durum radyoaktif iodine ile isaretlenmis alerjenin 20 saate kadar dilaltinda ölçülebilmesiyle gösterilmistir (20). Ayrica SLITnin blokan IgG antikor üretimine, özellikle de IgG4 tipi antikor üretimine, yol açtigi ve mukozal B hücreleri üzerine de etki ettigi varsayilmaktadir. Böylece IgE ile IgG4 arasindaki denge alerjik yanitin aleyhinde degismektedir. Günümüzde regülatuar T hücrelerin uyarilmasinin da etki mekanizmasinin önemli bir parçasi olabilecegi düsünülmektedir (18,19,20,21). Regülatuar T hücreleri TGF-b ve IL-10 üretimi ile immün cevabin baskilanmasini saglamaktadir. TGF-b makrofaj aktivasyonunu baskilamakta, baskilayici T hücre cevabini baslatmaktadir. Öte yanda IL-10 ise mast hücreleri, eozinofiller ve T hücre cevabini baskilamakta, IgG4 tipi antikor üretimini tetiklemektedir (22). Bugüne kadar birçok çalisma SLITnin klinik etkinligi gösterilmistir. Wilson ve arkadaslari yaptiklari meta-analizde alerjik riniti olan hastalarda SLIT kullanilan 22 çift kör plasebo kontrollü çalismayi incelemisler ve SLITnin semptom skorlarini ve ilaç gereksinimini anlamli olarak azalttigini tespit etmislerdir (23). Yine yakin zamanda Calamita ve arkadaslarinin yaptigi meta analizin sonuçlari da SLITin astimlilarda hastaligin siddetini azalttigi ve ciddi bir yan etki gözlemlenmeden güvenli bir sekilde kullanilabilecegi yolundadir (24). Bizim klinigimizde de SLIT, 1998 yilindan beri monosensitizasyonu bulunan ve gerekli alerjenden kaçinma ve düzenli tedaviye ragmen halen inhale kortikosteroid kullanim ihtiyaci gösteren hafif ve orta siddetteki astimli hastalar ile tüm önlemlere ragmen yogun rinit semptomlari bulunan hastalarda kullanilmaktadir. Bölümümüzde Bahceciler ve arkadaslari tarafindan yapilan çift kör plasebo kontrollü bir çalismada SLIT kullanan ve kullanmayan ev tozu akari duyarli astimli çocuklar 6 ay boyunca izlenmis ve bu sürenin sonunda SLIT kullanan gurupta günlük astim skoru ve beta-2 mimetik ihtiyaci anlamli olarak düsük bulunmustur. Ayrica SLIT kullanan çocuklarda astim alevlenmelerinin anlamli olarak azaldigi görülürken, plasebo gurubunda ekspiratuvar zirve akiminin (PEF) düsük kaldigi gözlemlenmistir (25). Bölümüzde yapilan bir diger çalismadada 12 aylik SLIT kullanimi sonrasinda ev tozu duyarli astmatik çocuklarda ilaç kullanimi, solunum fonksiyon testlerinde FEF25-75% seviyeleri ve brons provokasyon testlerinde PC20 seviyeleri ile alerjene özgü-IgE seviyelerinin SLIT kullanmayan kontrollere göre anlamli olarak azaldigi gözlemlenmistir (26). Yine klinigimizde gerçeklestirilen bir çalismada takip edilen astmatik çocuklarda 3 yillik SLIT sonrasinda ilaç kullanim sürelerinin ve günlük ortalama inhale kortikosteroid kullaniminin ayni yastaki SLIT kullanmayan astimli kontrollerine göre belirgin olarak düstügünü gözlemledik. Ayrica SLIT kullanan hastalarimizin büyük çogunlugunda en az 6 aylik asemptomatik bir dönemin varligi ayni yastaki astmatik kontrol hastalarimiza göre anlamli olarak yüksek bulundu (27).Genellikle subkütan immunoterapiye göre SLITde uygulanan alerjen dozlari 50-100 kat daha fazladir. Her üretici firmanin alerjen miktari için kendine özgü referans degerleri tespit edilmistir. Üretici firmalar arasindaki bu farkli degerler cilt testleri ile kalibre edilmektedir (28-30). Hangi dozun en iyi immünolojik yaniti olusturdugu kesin olarak bilinmemektedir. Ayni sekilde ne siklikla ve ne kadar süre bu tedavinin uygulanmasi gerektigi konusunda da yeterli veri yoktur. Çesitli firmalarin çesitli alerjen formlarinda ürettigi ve degisik protokollerle kullanima sundugu bu tedavi yönteminde genellikle hastalara 3-5 yil kullanilmasi önerilmektedir. Literatürde SLITin uzun dönem etkisi hakkinda çalismalarin sayisi kisitlidir. Bu konuda Di Rienzo ve arkadaslarinin yaptigi çalismada, astimli bir grup ev tozu akari duyarli çocuga 4-5 yil süre ile SLIT uygulanmis ve bu çocuklari tedavilerinin bitiminden 4-5 yil sonra degerlendirmislerdir. SLIT kullanan çocuklarda, SLIT kullanmayan kontrol gurubundaki astmatik yasitlarina göre astim semptomlarinin devamliligi ve ilaç kullanim ihtiyaçlarinin tedavi öncesine göre anlamli olarak daha düsük oldugunu ve bu çocuklarda ekspiratuvar zirve akimlarinin (PEF) kontrol gurubundaki çocuklara göre daha iyi oldugunu bildirilmistir (31). Bugüne kadar monosensitize hastalarda uygulanan SLITde herhangi bir ciddi yan etki gözlemlenmemistir (32). Görülen yan etkiler genellikle dudaklarda ve dilde kasinti ve sislik, agizda metalik tat hissi, burun akintisi veya konjunktival bulgular, nadiren gastrointestinal bulgular seklindedir. Çok nadir olarak da hafif astim ya da cilt bulgulari gözlemlenebilir. Bu durumlarda hastaya antihistaminik preparatlar önerilmekte ve genellikle de tedaviye doz ayarlamasi yapilarak devam edilebilmektedir. Bizim klinigimizde de her iki doz uygulamalarinda monosensitize hastalarimizda herhangi ciddi bir yan etki gözlemlenmemistir. SLITnin klinik etkinligi ve emniyeti literatürde pek çok sayida çift kör plasebo kontrollü çalismada kanitlanmis olmasina ragmen, immünolojik etki mekanizmasi, en etkin kullanim doz ve süresi, uzun dönem etkinligi ve alerjik hastaliklarin dogal seyri üzerine etkisi günümüzde tam olarak bilinmemektedir. Bu konularda yürütülecek kontrollu çalismalara ihtiyaç vardir.