Giris
Klasik galaktozemi; galaktozun metabolize edildigi yoldaki galaktoz 1 fosfat üridil transferaz (GALT) enzimin eksikligi sonucu ortaya çikan otozomal resesif geçisli bir dogustan metabolizma hastaligidir. Galaktoz metabolizmasinda en sik rastlanan enzim eksikligi GALT’dir (1). Galaktozeminin ömür boyu sürecek tedavisi diyetten galaktoz ve laktozun eliminasyonudur (2). Insanda GALT geni 9. kromozomun p13 bölgesinde yer almaktadir. Tanimlanan yaklasik 40 mutasyon içinde en sik rastlanilani Q188R mutasyonudur (2). Amniyotik sivida galaktitol ölçümü, koriyonik villuslarda ve kültüre edilmis amniyositlerde GALT enzim aktivitesi bakilmasi ve mutasyon analizi ile prenatal tani mümkün olmaktadir (2). Konjenital hipotiroidi önlenebilir zeka geriliginin en sik nedenlerinden biridir. Neonatal tarama programlarinda saptanan sikligi 3500–4500 dogumda birdir. Konjenital hipotiroidi, tiroid islevinin kalici veya geçici bozukluklari olarak ortaya çikabilir (3,4). Kalici konjenital hipotiroidinin en sik nedeni tiroid disgenezisidir (5,6). Yenidoganda geçici konjenital hipotiroidizmin en sik nedeni ise iyot eksikligi ve anneden fetusa geçen antitiroid antikorlardir. Ülkemizde yürütülen genis kapsamli tarama sonucunda geçici konjenital hipotiroidizm sikligi 1/1236 olarak bulunmustur (6). Galaktoz ve metabolitleri karaciger, beyin, lens ve böbrek için toksik olup ovarium gelisimini de bozabilmektedir. Ayrica tiroid fonksiyonu da etkilenebilmektedir (7,8). Bu etkilenme, klasik galaktozemide galaktoz veya metabolitlerinin toksik etkisiyle olusan karaciger harabiyeti nedeniyle sentezi bozulan tiroid baglayan globulin eksikligine bagli olabilir (9). Berger ve arkadaslari galaktozemili iki yenidogan bebekte düsük serum tiroksin (T4) degerleri saptamislar ve diyetten galaktozun çikarilmasiyla hizli bir sekilde T4 seviyesinin normale döndügünü rapor etmislerdir (9). Bu yayindan sonra galaktozemili olgularda tiroid fonksiyonlarinin etkilendigini gösteren olgular bildirilmekle birlikte literatürde az sayida ve çok eski tarihli yayinlar göze çarpmaktadir (9,10). Bu olgu, galaktozemide galaktoz ve metabolitlerinin geçici olarak tiroid fonksiyonlarini etkileyebildigini ve özellikle yenidoganlarda tiroksin düsüklüklerinde galaktozemi taramasini hatirlamak gerektigini vurgulamak için sunulmustur.
Olgu Sunumu
Halsizlik, emmede azalma, sarilik ve göbek kanamasi olan 11 günlük kiz bebek sepsis ve kolestaz tanilariyla tetkik ve tedavi edilirken kolestaza bagli ikterinin düzelmemesi üzerine hastanemize sevk edildi. Olgunun 27 yasindaki annenin ikinci gebeliginden yasayan birinci bebek olarak zamaninda, 3000 gram agirliginda dogdugu, dogar dogmaz agladigi ve annede hepatit B tasiyiciligi nedeniyle ilk gün anne sütü verilmeyen bebegin, hepatit B asisi ve hepatit B immünglobulin yapildiktan sonra anne sütüyle beslenmeye baslandigi ögrenildi. Soygeçmis sorgulamasinda, esiyle arasinda 3. dereceden akrabalik bulunan annenin 10 yil önce subtotal tiroidektomi geçirdigi ve gebeligi boyunca demir, multivitamin ve folik asit kullandigi, tiroid fonksiyonlarinin normal oldugu ögrenildi. Fizik muayenede agirligi 2710 gr (10–25 persantil), boyu 50 cm (50–75 persantil), bas çevresi 35 cm (75 persantil), ikterik görünümde, karacigeri midklavikuler hatta 3 cm büyüklügünde ve sert olarak ele gelen olgunun hafif hipotonisitesi disindaki diger sistem muayeneleri normaldi. Göz muayenesinde katarakt saptanmadi. Laboratuvar tetkiklerinde anemisi mevcut olup, retikülositozu ve periferik yaymasinda hemoliz bulgusu yoktu. Hastanemize basvurmadan önce taze donmus plazma ve eritrosit süspansiyonu ile transfüzyon yapilan olgunun kanama zamani, pihtilasma zamani ve protrombin zamani normal bulundu. Total biluribin 12.5 mg/dl, direkt biluribin 8.5 mg/dl, direkt Coombs testi negatif, AST: 157 IU/L, ALT: 78 IU/L, GGT: 33 IU/L, ALP: 314 IU/L, idrarda redüktan madde üç kez negatif saptanan olgunun laktozsuz diyet sonrasinda bakilan indirgen madde de negatifti. Idrar stribinde protein, bilirubin ve kan pozitifti, mikroskobik bakisinda hematüri gözlenmedi, tekrarlanan striplerde protein, bilirubin ve kan negatif bulundu. Izleminde hipoglisemi ve akolik gaita izlenmedi. Diger biyokimyasal tetkiklerinde önemli bir patoloji saptanmadi. AntiHbs pozitif saptanan hastanin diger viral belirteçlerden antiHCV: negatif, rubella IgM: negatif, rubella IgG: 184 IU/ml, CMV IgM: negatif, CMV IgG: 287 IU/ml bulundu. TSH: 4.69 IU/ml (1–38), T4:3.66 ng/dl (6.2–22), fT3:1.19 pg/ml (1.8–4.6), fT4: 1.02 ng/dl (2–5.3) bulundu. Total galaktoz:>12.7mg/dl (113.6 mg/dl (<9) saptandi ve Galaktoz-1P üridil transferaz (GALT) enzim aktivitesi düsük bulundu. Diger metabolik tetkiklerinden biotidinaz, fenilalanin, MSUD, immunoreaktif tripsinojen, aminoasit profili, açil karnitin düzeyi normal bulundu. Annede antimikrozomal ve antitiroglobulin antikorlar negatif saptandi. Galaktozemi tanisi konan olguda (Tanyalçin Tip laboratuvari tarafindan Amerika Wisconsin laboratuvarina gönderilen) GALT mutasyon analizinde Q188R homozigot mutasyonu, anne ve babada Q188R heterozigot tasiyiciligi saptandi. Tiroid ultrasonografisinde sag ve solda 5–6 mm hipoekoik tiroid dokusu; tiroid sintigrafisinde ise her iki lobda aktivite tutulumunda belirgin azalma saptandi. Diz grafisinde epifiz kikirdaklari gözlendi. Kolestaza yönelik yapilan hepatobiliyer ultrasonografi ve sintigrafi normal bulundu. Galaktozemi ve hipotiroksinemi tanisi konan olguya 10 mcg/kg/g levotiroksin baslandi ve hastanin diyetinden anne sütü çikarilip laktozsuz soya bazli formül mama ile beslenmeye baslandi.
Tartisma
Klasik galaktozemi; galaktozun metabolize edildigi yoldaki galaktoz 1 fosfat üridil transferaz (GALT) enzimin eksikligi sonucu ortaya çikan otozomal resesif geçisli bir dogustan metabolizma hastaligidir (1). Sikligi 1/50.000–1/60.000’dir. Hastalik Türkiye’de otozomal resesif kalitilan diger metabolik hastaliklar gibi daha yüksek (1/23.775) sikliktadir (2). GALT enziminin sentezinin kodlandigi bilinen 9. kromozomun p13 bölgesinde simdiye kadar 40’dan fazla mutasyon tanimlanmistir (2). Türk galaktozemik hasta allellerinde %56.6 ile en sik rastlanan mutasyon Q188R mutasyonudur (2). Bizim olgumuzda homozigot, anne ve babasinda heterozigot Q188R mutasyonu saptanmistir. Galaktozemide hipotirodi çok nadirdir. Galaktozemi ve hipotiroidi birlikteligi milyonlarca tarama yapilmasina ragmen 1983 yilindan önce hiç bildirilmemistir (10). Galaktoz ve metabolitleri karaciger, beyin, lens ve böbrek için toksik olup, ovarium gelisimini de bozabilmektedir (7,8). Galaktoz ve metabolitlerinin ayrica tiroid fonksiyonlarini etkileyebilecegi bildirilmistir (7). Galaktozemide tiroid fonksiyonlarinin bozulmasinin, galaktoz veya metabolitlerinin karacigere toksik etkisiyle karaciger kökenli olan tiroid baglayici globulinin yetersiz sentezine bagli olabilecegi düsünülmüstür (9,10,11). Yetiskin hastalarda siroz, viral hepatit gibi karaciger hastalarinda düsük T4, normal TSH görülebilmesi de bu hipotezi desteklemektedir (11). Tiroid fonksiyonlari üzerindeki hipotalamik kontrolün bozulmasi veya tiroksinin tiroid baglayici globuline baglanmasinin azalmasiyla periferik T4 metabolizmasinin degismesi sonucu bu degisikliklerin görülebilecegi düsünülmüstür (11). Bizim olgumuzda da galaktozemi tanisi konulmus olup T3 ve T4 seviyesi düsük TSH seviyesi normal bulunmustur. Bunun da galaktoz ve metabolitlerinin toksik etkilerinden kaynaklandigini düsünmekteyiz. Berger ve arkadaslari T4 düsüklügü ve normal TSH ile giden iki olgu bildirmisler ve galaktozsuz diyetle tiroid fonksiyonlarinin normale döndügünü belirtmislerdir (9). Berger ve arkadaslarinin yayinindan sonra von Petrykowski, T4 düsüklügü ve TSH yüksekligi ile birlikte galaktozemili bir vaka ve TSH yüksekligi olmadan T4 düsüklügü ile giden üç vaka bildirmis ve TSH yüksekligi olan olguya tiroid hormon replasmani yapilirken diger vakalara galaktozsuz diyetle tiroid fonksiyonlarinin normale geldigini rapor etmistir (10). Bizim olgumuzda ise tiroid sintigrafisinde aktivite tutulumunda belirgin azalma saptanmasi ve annede subtotal tiroidektomi hikayesi nedeniyle hipotiroidinin erken etkilerinden korumak için galaktozsuz diyet ile birlikte tiroid hormon replasmani da tedaviye eklenmistir. Normal TSH ile birlikte düsük T4 seviyesi (geçici hipotiroksinemi), preterm bebeklerde sik görülmesine ragmen term bebeklerde nadirdir. Normal TSH ve geçici T4 düsüklügü term ve preterm bebeklerin asfiksi ve respiratuvar distres gibi diger hastaliklarinda da bildirilmistir (11). Bizim olgumuzda dogumda asfiksi hikayesi, respiratuvar distres yoktu ve galaktozemi disinda kronik bir hastalik eslik etmemekteydi. Bu olgu, galaktozemi vakalarinda galaktoz ve metabolitlerinin geçici olarak karaciger harabiyetine bagli T4 düsüklügü yapabildigini vurgulamak için sunulmustur. Özellikle tarama testlerinde tiroksin düsüklügü saptanan olgularda galaktozemi taramasi akla getirilmelidir. Böylelikle henüz bulgu vermeyen galaktozemili vakalar erken dönemde yakalanabilirler. Ayrica prenatal testler ve mutasyon analizi ile prenatal tani mümkün oldugu için galaktozemili çocuklarin ailelerinde genetik danismanin önemi de akilda tutulmalidir.