Özgün Araştırma

Adölesanlarda Anormal Uterin Kanamaya Hematolog Gözüyle Yaklaşım

10.4274/jcp.2023.76743

  • Özge Vural
  • Hilal Susam Sen
  • İbrahim Eker

Gönderim Tarihi: 06.11.2022 Kabul Tarihi: 02.03.2023 J Curr Pediatr 2023;21(1):92-97

Giriş:

Anormal uterin kanama (AUK), menstrüel kanama düzeni, süresi veya miktarındaki değişiklikler için kullanılan bir terimdir. Adölesan kızlarda hipotalamohipofiz-over aksın immatur olması kanama bozuklukları, enfeksiyonlar, endokrin bozukluklar, sistemik hastalıklar, vajina-serviks-uterus ve overi ilgilendiren sorunlar ve ilaçlar da etiyolojide sorumlu olabilir. Bu değerlendirmede farklı disiplinler arasında farklı yaklaşımlar olmaktadır. Çalışmamızda Afyon Sağlık Bilimleri Üniversitesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı’nda anormal uterin kanama tetkik ve tedavi edilen olguları retrospektif olarak değerlendirerek sonuçlarımızı paylaşmak ve bu olgulara hematolojik yaklaşıma katkı sağlamayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem:

Temmuz 2016-Eylül 2019 tarihleri arasında Afyonkarahisar Sağlık Bilimleri Üniversitesi Çocuk Hematoloji Polikliniği’ne başvuran 12 yaş üzeri kız hastalardan hemoglobin değeri <12 gram/dL ve normal menstrüel periyotta 60- 80 mL üzerinde kanaması olanlar (3-6 ped/gün veya 10-15 ped/siklus), menstrüel siklusu 8 günden uzun sürenler ve menstrüel siklusu 21-28 günden daha sık tekrar edenler ve çalışmaya dahil edildi ve kayıtları retrospektif olarak incelendi. Hastaların demografik özellikleri, başvuru şikayetleri, başvuru esnasındaki tetkikleri ve hemostaz defekti varlığı açısından yapılan tetkikler, konsültasyonlar, uygulanan tedaviler ve sonuçları dokümante edilerek değerlendirildi.

Bulgular:

Çalışmaya 39 kız hasta dahil edildi. Hastaların yaş ortalaması 16,2±1,5 (13,2-21,5), ilk adet yaşı 12,4±1,1 (8-14) idi. Hastaların %53,8’inde (n=21) hb<8 g/dL, %23’ünde (n=9) hb %8-10 g/dL ve % 23’ünde (n=9) %10-12 g/dL idi, 1 hastada von Willebrand Tip 1 saptandı.

Sonuç:

Anormal uterin kanama adölesan kız çocuklarında aneminin önemli bir nedenidir. Hastaların öykülerinin dikkatle alınması özellikle etiyolojiye yönelik tetkiklerin yapılması, ayırıcı tanıda kanama diatezinin; özellikle von Willebrand hastalığının göz önünde bulundurulması, anormal uterin kanamalı olguların etkin sağaltımı için farklı disiplinlerin iletişim içinde olması ve diğer disiplinlerin konuya yaklaşım hakkında bilgi sahibi olmaları hastane başvurularının azalması ve tedavi başarısının artmasında önemli rol oynar.

Anahtar Kelimeler: Anormal uterin kanama, anemi, von Willebrand hastalığı

Giriş

Anormal uterin kanama (AUK) menstrüel siklusların süre, düzen, miktar veya zamanlamasındaki anormalliklere verilen isimdir. Yaşamları boyunca tüm kadınların yaklaşık üçte birinde görülür; hastaneye başvuran ergenlerin en sık görülen jinekolojik şikayetidir (1). Adölesan dönmede normal menstrüel siklus, 21-45 günde bir iki ile yedi gün arasında süren kanamalar şeklindedir. Menstrüel sikluslar adölesanların %60-80’inde menarştan sonraki iki yılda düzensizdir (2). Genellikle anormal uterin kanamalar menstrüel siklusta ciddi olmayan düzensizlik olarak karşımıza çıkmakla beraber, bazı hastalarda ciddi kanamaya ve eşlik eden anemiye neden olabilecek ve hastane yatışı gerektirecek şekilde karşımıza çıkabilir. Menstrüel sikluslardaki bozukluklar ve bazen ağrı ile birliktelik yaşam kalitesini bozabilir ve okula devam etmeyi etkileyebilir. Adet döngülerinin ergenlik döneminde sıklıkla düzensiz oluşu anormalliğin farkına varılmamasına sebep olur. Bu yüzden ergenlerde rutin çocuk doktoru ziyaretleri sırasında menstrüel siklus mutlaka sorgulanmalıdır. Adölesanlarda adet kanaması anemiye (Hb<12 g/dL) neden oluyorsa patolojik olarak kabul edilmeli ve etiyolojiye yönelik tetkikler yapılmalıdır. Ergenlerde AUK tedavisi, altta yatan etiyolojiye ve kanamanın şiddetine dayanır (3). Hemodinamik stabilitenin sağlanması, aneminin düzeltilmesi ve normal döngülerin sürdürülmesi AUK yönetiminde temel hedefleri oluşturmaktadır. Bu çalışmada Afyonkarahisar Sağlık Bilimleri Üniversitesi Çocuk Hematoloji Bölümü’ne başvuran ve anormal uterin kanama tanısı alan hastalar retrospektif olarak incelenerek demografik özelliklerinin, etiyolojilerinin ve tedavi yönetimlerinin değerlendirilmesi amaçlandı.


Gereç ve Yöntem

Çalışmamızda Temmuz 2016-Eylül 2019 tarihleri arasında AUK ile Afyonkarahisar Sağlık Bilimleri Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji Polikliniği’ne başvuran 18 yaş altı hastaların dosyaları retrospektif olarak değerlendirildi. Normal menstrüel periyotta 60-80 mL üzerinde kanaması olanlar (3-6 ped/gün veya 10-15 ped/siklus), menstrüel siklusu 8 günden uzun sürenler ve menstrüel siklusu 21-28 günden daha sık tekrar edenler ve cinsel açıdan inaktif olan olgular çalışmaya dahil edildi. Öyküde ailede kanama bozukluğu, ilaç kullanım öyküsü ve ek hastalık varlığı not edildi. Laboratuvar tetkiklerinden hemoglobin, ferritin, B12, folat, aPTT, PT, INR, fibrinojen, vWF, FVIII/FIX/FXI, trombosit fonksiyon testi, FSH, LH, total/serbest testosteron, DHEA, PRL, TSH, sT4 kaydedildi. Başka patoloji saptanmadıysa, hastalara hipotalamik-hipofiz-yumurtalık ekseninin gelişimsel olgunlaşmamışlığı nedeniyle oluşan AUK tanısı kondu.

Etiyolojik değerlendirme sonrası olgular hemoglobin değerine göre şu şekilde sınıflandırıldı: Hemoglobin 10-12 gr/dL hafif anemi; hemoglobin 8-9,9 gr/dL orta anemi; hemoglobin <8 gr/dL ağır anemi. Abdominopelvik ultrasonografi ile kitle varlığı, yapısal anomaliler, diğer uterus ve over patolojileri değerlendirildi. Verilen tedaviler ve tedavi yanıtları kayıt altına alındı. AUK için ilk değerlendirmeden sonra hastalar en az altı ay takip edildi ve altıncı ay kontrolünde tedaviye yanıtları yeniden değerlendirildi. Tedavi öncesi hasta ve yakınlarından bilgilendirilmiş onam alındı. Kurumumuz etik kurulu çalışmayı onayladı.

İstatistiksel Analiz

Hastaların demografik verilerini, klinik verilerini ve tedavilerini belirlemek için tanımlayıcı istatistiksel analizler yapıldı. Kategorik değişkenler için ki-kare testi kullanıldı. Tüm istatistiksel testler SPSS sürüm 21.0 kullanılarak yapıldı.

Çalışma Afyonkarahisar Sağlık Bilimleri Üniversitesi Etik Kurulu tarafından onaylandı (karar no: 2020/197, tarih: 05.05.2020).


Bulgular

Çalışmaya 39 kız hasta dahil edildi. Hastaların yaş ortalaması 16,2±1,5 (13,2-21,5), ilk adet yaşı 12,4±1,1 (8-14) idi. Hastaların %53,8’inde (n=21) Hb<8 g/dL, %23’ünde (n=9) Hb %8-10 g/dL, %23’ünde (n=9) Hb %10-12 g/dL idi, bir hastada von Willebrand Tip 1 saptandı. AUK tanısıyla takipli hastalarımızın klinik ve laboratuvar özellikleri özetlenmiştir (Tablo 1).

Tedavide kanamayı azaltmaya yönelik 15 (%38,5) hastaya transamin, 17 (%43,6) hastaya kombine oral kontraseptif, demir eksikliği olanlara demir tedavisi, B12 vitamin eksikliği olan bir hastaya B12 vitamin desteği verildi. Tedavi öncesi ve sonrası günde ped sayısı, hemoglobin, ferritin ve B12 düzeylerindeki değişikliklerin karşılaştırılması Tablo 2’de gösterilmiştir. Hastaların tedavi öncesi ve sonrası günlük ped sayıları sırası ile ortalama 7,4±1,6 (range 6-15), 4,1±1,6 (range 2-6) (p<0,05). Hastaların tedavi öncesi ve sonrası Hb düzeyleri sırasıyla ortalama 8,1±2,2 (range 3,7-11,9), 11,3±1,5 (range 8-14,3) (p<0,05). Hastaların tedavi öncesi ve sonrası ferritin düzeyleri sırasıyla 9,5±9,0 (range 1,6-34,8), 27,8±12,6 (range 7,5-56,7) (p<0,05). Hastaların tedavi öncesi ve sonrası vitamin B12 düzeyleri sırasıyla 354,7±215,4 (range 94-1459), 359,8±142,9 (range 134-786) (p=0,558). Günde ped sayısı, hemoglobin ve ferritin düzeylerinde anlamlı fark saptanırken, B12 vitamini düzeyinde anlamlı fark saptanmamıştır.


Tartışma

Anormal uterin kanamalar her yaşta görülebilmekle birlikte özellikle 9-11 yaş arasındaki adölesanlarda sık görülmektedir. Bir adölesan anormal uterin kanama ile hastaneye başvurduğunda, jinekolojik öykü de dahil olmak üzere, meme gelişimi, aksiller pubik kıllanma menstrüel siklusun başlangıç zamanını da içeren ayrıntılı tıbbi öykü alınır. Menstrüel öyküde, adet düzenini belirlemek önemlidir (4). Uluslararası Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu (FIGO) anormal uterin kanama ve menstrüel siklusları tanımlama ve sınıflamada kullanılan terminolojiyi standardize etmek için önerilerde bulunmuştur. FIGO’ya göre menstrüel döngüler 24-38 günde bir olmalı, <24 veya >38 gün anormal, süresi 8 günden fazla ise uzamış olarak tanımlanmaktadır (1).

Ayrıntılı bir cinsel öykü, hamileliği ve hatta cinsel istismarı belirlemek için önemlidir. Cinsel olarak aktif hastalar pelvik muayeneden geçmelidir. Kontrasepsiyon kullanımı ve cinsel yolla bulaşan enfeksiyon öyküsü de sorgulanmalıdır. Pelvik patolojileri dışlamak için abdominopelvik ultrasonografi yapılmalıdır (5). Anovulatuvar döngüler, olgunlaşmamış hipotalamik-hipofiz-over ekseni, hipotiroidizm, hiperprolaktinemi ve polikistik over sendromu gibi bozukluklar AUK nedenlerindendir.

İlk adet kanamasından itibaren olan ağır menstrüel kanama ciddi anemiye neden olabilir. Anemi adet gören kadınlarda dünya çapında yaklaşık %30 civarında görülürken bu oran Güney Asya ve Afrika’nın bazı bölgelerinde %60’a ulaşmaktadır (6). Ağır menstrüel kanama semptomu olan kadınların %25’inde demir eksikliği anemisi olduğu gösterilmiştir (7). Knol ve ark.’nın (8) yaptığı bir çalışmada AUK ile başvuran hastaların %46’sında anemi görüldüğü bildirilmiştir. Anemi gelişen adölesanlarda yorgunluk, halsizlik yaşam kalitesini etkilemektedir. Özellikle gelişmekte olan ülkelerde sosyo-ekonomik ve kültürel nedenlerle yeterli beslenemeyenlerde gelişen demir eksikliği anemisi anormal uterin kanamaya bağlı olan aneminin derinleşmesine neden olmaktadır (9). Anemi ile başvuran hastalarda altta yatan nedeni bulmak tedavinin başarısı için önemlidir. Anemi ile başvuran adölesan kız çocuklarında anormal uterin kanama göz önünde tutulması gereken bir durumdur (10). Bizim çalışmamızda anormal uterin kanama nedeniyle başvuran hastaların tümünde anemi görüldü. Çalışmanın Çocuk Hematoloji Polkliniği’ne gelen hastalar arasında yapılmış olması, anemisi olan AUK’lu adölesanların ileri tetkik amacıyla yönlendirilmiş olması da bu duruma neden olmakla birlikte anormal uterin kanaması olan kız çocuklarında anemi sıklığının fazla olduğu da daha önce bildirilmiştir. Hastaların %53,8’inde (n=21) ağır, %23’ünde (n=9) orta, % 23’ünde (n=9) ise hafif anemi saptandı. Çalışmamızda hastaların başlangıç ​​hemoglobin ve ferritin düzeyleri uygun tedavi ile anlamlı olarak yükselmiştir. Hastanın annesinin veya kız kardeşinin adet öyküsü, ayrıntılı fizik muayene, ailede endokrinopati veya hematolojik bozukluklar (hipo-hipertiroidizm, polikistik over sendromu, vWD) öyküsü ve ameliyat sonrası kanama öyküsü de önemli ipuçları sağlar. Altta yatan hemostatik bozukluklar genel olarak kabul edilenden daha yaygın olabilir. Jinekolojik anormallikleri olmayan ağır menstrüel kanaması olan hastaların yaklaşık %5-20’sinde altta yatan bir kanama bozukluğu tespit edilmiştir (11). Ağır menstrüel kanaması olan premenopozal kadınlarda yapılan bir çalışmada hastaların % 29’unda altta yatan bir kanama bozukluğu saptandı. Bunlardan 6 hastada von Willebrand hastalığı, 4 hastada faktör XI eksikliği ve 1 hastada faktör VII eksikliği tanısı konduğu bildirilmiştir (8). Çok çeşitli hemostatik bozukluklar anormal uterin kanama ile ilişkilendirilebilmekle birlikte von Willebrand hastalığı (vWh) önemli bir neden ve katkıda bulunan faktör olarak kabul edilmiştir (12). Amerika Birleşik Devletleri’nde Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri tarafından yapılan son olgu kontrol çalışmasında “menorajili” kadınların %10,7’sinde vWh tespit edildiği bildirilmiştir (13). Ülkemizden yapılan bir çalışmada Kanbur ve ark. (14) Hacettepe Üniversitesi İhsan Doğramacı Çocuk Hastanesi’ne Mayıs 1999’dan Nisan 2002’ye kadar menoraji nedeniyle başvuran 47 kızı inceledi. Bu çalışmada 47 hastanın 3’ünde (%6) primer pıhtılaşma bozukluğu saptandı (2 vWD, 1 faktör XI eksikliği) (14). Bu nedenle menarşta uzamış ve fazla kanaması olan kızlar hematolojik bozukluklar açısından araştırılmalıdır (15). Bizim çalışmamızda bir hastada (%2,5) von Willebrand hastalığı saptandı. Menoraji kanama bozukluklarının tek semptomu olabilir bu nedenle klinisyenler anormal uterin kanamanın nedeni olarak koagülopatinin farkında olmalıdır. Ayrıca, Amerikan Obstetrik ve Jinekoloji Birliği, anormal uterin kanama veya menoraji ile başvuran 18 yaşın altındaki kızlarda kanama bozukluklarının değerlendirilmesini önermektedir (16). Açıklanamayan menoraji, genellikle endometriyal ablasyon ve/veya histerektomi gibi cerrahi müdahaleleri tetikler. Altta yatan kanama bozukluğu varsa, bu girişim gereksiz olabilir ve aslında aşırı kanama ve gereksiz kan ürünlerinin kullanılması riski oluşturabilir bu nedenle etiyoloji iyi belirlenmelidir (17).

Adölesan dönemde düzensiz adet kanamalarının en sık görülen endokrinolojik nedeni PKOS’tur (18). Kronik anovulasyon nedeniyle PKOS’ta düzensiz kanamalar görülebilir (19). Ayrıca tiroid hormonlarının ovarian reseptörlerini etkilediği ve dolayısıyla üreme fonksiyonlarını etkilediği bilinmektedir. Attia ve ark. (20) tiroid disfonksiyonu ile menstrüel bozukluklar arasında anlamlı bir ilişki bildirmiştir. Literatürde AUK’da hormonal tedavi ile diğer tedavi yöntemlerinin etkinliğini karşılaştıran az sayıda randomize çalışma bulunmaktadır. Fraser ve McCarron (21) 1991 yılında AUK’li hastalarda oral kontraseptif, mefenamik asit, düşük doz danazol ve naproksen üzerinde çalışmış ancak gruplar arasında anlamlı bir ilişki bulamamışlardır. Lethaby ve ark. (22) tarafından yapılan bir çalışmada orta düzeyde kanıtlar kombine oral kontraseptiflerin altı ay süre ile kullanımının AUK olan kadınlarda AUK’yi %12 ile %77 arasında (plasebo alan kadınlarda %3’e kıyasla) azalttığını göstermektedir. NSAID’ler veya uzun etkil progesteron ile kombine hormonal kontraseptiflerin karşılaştırmalı etkinliğini belirlemek için yeterli kanıt yoktu (22). Çalışmamızda Hb düzeyi 12 g/dL’nin altında olan hastaların tedavi öncesi ve sonrası Hb ve ferritin düzeyleri karşılaştırıldığında anlamlı fark görüldü. B12 düzeyleri karşılaştırıldığında anlamlı fark görülmedi. Çalışmamızda hormonal tedavi alan 17 (%43,6) hastada, tedavi öncesi ve sonrasında hemoglobin konsantrasyonlarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. Bu hastaların tedavi öncesi ve sonrası günde ped sayısı karşılaştırıldığında anlamlı fark görüldü. Aşırı adet kanaması olan adölesanlarda en sık görülen koagülopati vWh’dir ve popülasyonun %1’ini etkiler (16). Bir hastamıza vWH Tip 1 tanısı kondu; bu hastaya adet dönemlerinde traneksamik asit tedavisi uygulandı ve bu tedavi ile kanamaları kontrol altına alındı.


Sonuç

Adölesanlarda AUK tedavisi, altta yatan nedenin ve aneminin ciddiyetinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesine dayanır. Hemodinamik instabiliteyi kontrol etmek ve menstrüel kanamanın düzenlenmesi acil yönetim hedefleridir. Acil müdehalenin ardından kanamanın kaynağını bulmalı, organik nedenleri belirlemeli ve gerekiyorsa demir eksikliğini tedavi etmelidir. Menarş, çocukluktan ergenliğe geçiş yapan adölesanın hayatında dönüm noktasıdır. Aşırı ve uzun süreli kanama bu dönemde sadece jinekolojik değil sosyal bir problemdir. Aile ve adölesan bu durum hakkında bilgilendirilmeli ve hem tıbbi hem de psikolojik danışmanlık verilmelidir. Adölesanların menstrüel bozuklukları konusunda, sağlık personelinin eğitilmesi ve menorajinin ayırıcı tanısında koagülopatilerin düşünülmesi gerektiği bilincinin artırılması tanıda gecikmenin önlenmesine yardımcı olacaktır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma Afyonkarahisar Sağlık Bilimleri Üniversitesi Etik Kurul’u tarafından onaylandı (karar no: 2020/197, tarih: 05.05.2020).

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.


Resimler

  1. Munro MG, Critchley HO, Fraser IS, Committee FMD, Haththotuwa R, Kriplani A, et al. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. Int J Gynecol Obstet 2018;143:393-408.
  2. Esen İ, Oğuz B, Serin HM. Menstrual characteristics of pubertal girls: a questionnaire-based study in Turkey. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2016;8:192-6.
  3. Deligeoroglou E, Karountzos V, Creatsas G. Abnormal uterine bleeding and dysfunctional uterine bleeding in pediatric and adolescent gynecology. Gynecol Endocrinol 2013;29:74-8.
  4. LaCour DE, Long DN, Perlman SE. Dysfunctional uterine bleeding in adolescent females associated with endocrine causes and medical conditions. J Pediatr Adolesc Gynecol 2010;23:62-70.
  5. Strickland J, Gibson EJ, Levine SB. Dysfunctional uterine bleeding in adolescents. J Pediatr Adolesc Gynecol 2006;19:49-51.
  6. Stevens GA, Finucane MM, De-Regil LM, Paciorek CJ, Flaxman SR, Branca F, et al. Global, regional, and national trends in haemoglobin concentration and prevalence of total and severe anaemia in children and pregnant and non-pregnant women for 1995-2011: a systematic analysis of population-representative data. Lancet Glob Health 2013;1:e16-25.
  7. Camaschella C. Iron deficiency. Blood 2019;133:30-9.
  8. Knol HM, Mulder AB, Bogchelman DH, Kluin-Nelemans HC, van der Zee AG, Meijer K. The prevalence of underlying bleeding disorders in patients with heavy menstrual bleeding with and without gynecologic abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2013;209:202.e1-7.
  9. Pasricha SR, Drakesmith H, Black J, Hipgrave D, Biggs BA. Control of iron deficiency anemia in low-and middle-income countries. Blood 2013;121:2607-17.
  10. Munro MG; FIGO Committee on Menstrual Disorders. Abnormal uterine bleeding: A well-travelled path to iron deficiency and anemia. Int J Gynecol Obstet 2020;150:275-7.
  11. Shankar M, Lee CA, Sabin CA, Economides DL, Kadir RA. von Willebrand disease in women with menorrhagia: a systematic review. BJOG 2004;111:734-40.
  12. Dilley A, Drews C, Miller C, Lally C, Austin H, Ramaswamy D, et al. von Willebrand disease and other inherited bleeding disorders in women with diagnosed menorrhagia. Obstet Gynecol 2001;97:630-6.
  13. Munro MG, Lukes AS, Abnormal Uterine Bleeding and Underlying Hemostatic Disorders Consensus Group. Abnormal uterine bleeding and underlying hemostatic disorders: report of a consensus process. Fertil Steril 2005;84:1335-7.
  14. Kanbur NO, Derman O, Kutluk T, Gürgey A. Coagulation disorders as the cause of menorrhagia in adolescents. Int J Adolesc Med Health 2004;16:183-5.
  15. O’Brien B, Mason J, Kimble R. Bleeding disorders in adolescents with heavy menstrual bleeding: the Queensland Statewide Paediatric and Adolescent Gynaecology Service. J Pediatr Adolesc Gynecol 2019;32:122-7.
  16. Kulp JL, Mwangi CN, Loveless M. Screening for coagulation disorders in adolescents with abnormal uterine bleeding. J Pediatr Adolesc Gynecol 2008;21:27-30.
  17. Miller C, Philipp C, Stein S, Kouides P, Lukes A, Heit J, et al. The spectrum of haemostatic characteristics of women with unexplained menorrhagia. Haemophilia 2011;17:e223-9.
  18. Slap GB. Menstrual disorders in adolescence. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003;17:75-92.
  19. Kostopoulou E, Anagnostis P, Bosdou JK, Spiliotis BE, Goulis DG. Polycystic ovary syndrome in adolescents: pitfalls in diagnosis and management. Curr Obes Rep 2020;9:193-203.
  20. Attia AH, Youssef D, Hassan N, El-Meligui M, Kamal M, Al-Inany H. Subclinical hyperthyroidism as a potential factor for dysfunctional uterine bleeding. Gynecol Endocrinol 2007;23:65-8.
  21. Fraser IS, McCarron G. Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1991;31:66-70.
  22. Lethaby A, Wise MR, Weterings MA, Rodriguez MB, Brown J. Combined hormonal contraceptives for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2019;2:CD000154.