Olgu Sunumu

Asiri Düsük Dogum Agirlikli Bebekte Kazanilmis Sitomegalovirüs Enfeksiyonu

10.4274/Jcp.11.54264

  • Serdar Alan
  • Emel Okulu
  • Adem Karbuz
  • Dilek Kahvecioglu
  • Atila Kiliç
  • Begüm Atasay
  • Erdal Ince
  • Saadet Arsan

J Curr Pediatr 2013;11(3):138-141

Anne sütü, özellikle prematürelerde kazanilmis sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu için majör kaynaktir ve anne sütünden kazanilan CMV enfeksiyonu seropozitif anne bebeklerinde görülmektedir. Türkiye’de annelerin çogunlugunun seropozitif olmasina karsin prematüre bebeklerde yasami tehdit eden akkiz CMV enfeksiyonu yalnizca vaka sunumlari seklinde çok az olguda bildirilmektedir. Preterm semptomatik anne sütü kaynakli CMV enfeksiyonunun tedavisi klinik bulgularin agirligina göre yapilmalidir. Postnatal 111. gününde menenjit-sepsis tanisi alan, anne sütünden kazanilan CMV enfeksiyonu tanimlanan ancak yasami tehdit eden çoklu organ yetmezligi gelismemesi nedeniyle antiviral tedavi verilmeyen prematüre bir bebek literatür bilgileri esliginde sunulmustur. Preterm bebeklerde etken saptanmayan sepsis klinigi, açiklanamayan trombositopeni, karaciger enzim yüksekligi ve direkt bilirübinemi varliginda kazanilmis CMV enfeksiyonu akla getirilmelidir. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2013; 11: 138-41)

Anahtar Kelimeler: Prematüre bebek, kazanilmis sitomegalovirus enfeksiyonu

Giris

Postnatal dönemde ortaya çikan sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu dogum sirasinda kazanilabilecegi gibi CMV seropozitif annelerin anne sütü ile virüsün bulasmasi sonrasinda da ortaya çikabilir (1). Anne sütü kaynakli CMV enfeksiyonu term bebeklerde hiçbir belirti vermeden siklikla asemptomatik seyir gösterir. Preterm bebeklerde ise anne sütü kaynakli CMV enfeksiyonu term bebeklerdeki gibi asemptomatik bir seyir gösterebilecegi gibi agir klinik tablolara ve nadiren ölüme yol açabilir. Preterm bebeklerde anne sütü kaynakli CMV enfeksiyonu sepsis benzeri klinik tablo, çoklu organ yetmezligi, pnömoni, hepatit, hepatosplenomegali, hiperbilirubinemi, trombositopeni, nötropeni gibi klinik bulgulara neden olmaktadir (2). Preterm bebeklerde ortaya çikan bu klinik durumun uzun dönem etkileri ile ilgili bilgiler ise çok sinirlidir. Anne sütü kaynakli CMV enfeksiyonu tanisi, klinik bulgularin ortaya çikma zamani, anne ve bebegin CMV serolojisi, bebegin CMV PCR sonuçlarina göre konulur. Anne sütünde viral DNA’nin gösterilmesi bulas kaynagini belirlemek için önemlidir. Preterm semptomatik anne sütü kaynakli CMV enfeksiyonunun tedavisi klinik bulgularin agirligina göre yapilmalidir. Hafif seyirli vakalarda tedavi vermeden izlem yapilabilir, ancak agir seyirli hastalarda gansiklovir tedavisinin yararli olabilecegi yönünde bulgular vardir (3,4). Burada, postnatal 111. gününde sepsis ön tanisi ile yatirilan ve anne sütünden kazanildigi düsünülen CMV enfeksiyonu tanimlanan prematüre bir bebek sunularak, hastaligin klinikteki önemi, önleme yollari, tedavi gereksinimi tartismali olan bu konunun literatür bilgileri isiginda degerlendirilmesi amaçlanmistir.


Olgu Sunumu

Otuz üç yasindaki annenin ilk gebeliginden ilk yasayan, sezeryan ile 28 haftalik, 870 g dogan erkek bebek postnatal 43. gününde neonatal kolestaz tanisiyla hastanemize sevk edildi. Dogdugu merkezde, prematüriteye bagli respiratuar distres sendromu, eklamptik anne bebegi olmasina bagli trombositopeni, intrakranial kanama, neonatal kolestaz nedenleriyle tetkik edilen hastanin, trombosit degerlerinin 12 000/L ile 100 000/L arasinda, total/direkt (T/D) bilirübinin 14/5 mg/dl ile 30/16 mg/dl arasinda oldugu, 15 günlük iken kolestazina yönelik bakilan toksoplazma, rubella, CMV, herpes simpleks serolojilerinin negatif, alfa-1-antitripsin, tandem MS ve hepatobiliyer sistem ultrasonografisinin normal oldugu ögrenildi. Beslenme intoleransi nedeniyle postnatal 20. güne kadar oral beslenmenin baslanamadigi sonrasinda önceden sagilmis ve -20 0C’de dondurulmus anne sütleri çözdürülüp 30 0C’ye kadar isitildiktan sonra beslendigi belirlendi. Hastanemize basvurudaki fizik muayenesinde, cilt renginde ve skleralarinda sarilik, ön fontanelde genislik (5x5 cm), sütürlerinde açiklik, batinda asit, hepatosplenomegali ve bilateral pretibial ödem mevcuttu. Kolestazi (T/D biliribün: 15,5/6,5 mg/dl), anemisi, trombositopenisi (108) mevcuttu. Abdomen USG’sinde, karacigerde nodüler ve parankim ekojenitesi artmis, safra kesesi ödemli, batinda yaygin asit görüldü, ancak portal ve hepatik venler normal genislikte ve dalak normal boyutlarda izlendi. Neonatal kolestaza yönelik yapilan metabolik tetkikleri (idrar ve kan aminoasitleri, laktat/piruvat orani, mitokondriyal DNA deplesyon analizi ve tekrarlanan tandem MS) normal geldi. Kemik iligi aspirasyonunda depo hücresi, bukkal biyopside hemakromatoz saptanmadi. Hastadan 45. gününde tekrar gönderilen toksoplazma, rubella, herpes serolojileri negatif, CMV Ig M negatif (0,19 AU/ml), CMV Ig G pozitif (132) ve CMV PCR’si negatif saptandi. Hastanin kolestazi diger nedenler ekarte edilerek uzun oral beslenmemeye bagli enterohepatik sirkülasyonda durgunluk ve total parenteral beslenmenin uzamasina baglandi. Tedavide 30 mg/kg/gün ursodeoksikolik asit ve 1 mg/kg/gün aldaktazid baslandi. Kolestazi ve asit bulgulari gerileyen olgu postnatal 66. gününde, 1500 g agirliginda, trombositleri 105,000/L ve hemoglobin 11 g/dl iken tam olarak agizdan beslenme ile taburcu edildi. Evdeki beslenmesi, önceden dondurularak saklanmis anne sütü ve prematüre mamasi ile devam edildigi ögrenildi. Olgunun 81. gününde trombositinin normale döndügü (214 000/L), kolestazinin geriledigi (T/D bilirübin: 2,6/1,3 mg/dl), vücut agirliginin 1890 g’a ulastigi görüldü ve beslenmesine anne memesinden emzirilerek devam edilmesi ve mama takviyesi önerildi. Olgu 111. gününde hastaneye 4 gün önce baslayan kusma, ates, huzursuzluk, oral alim azligi yakinmalariyla basvurdu. Fizik incelemede cilt rengi soluk, sari, diger sistem bulgulari normal sinirlarda idi, laboratuvar bulgularinda; hemoglobin: 8,3 g/dl, beyaz küre: 7800/L, trombosit: 2700/L, alanin aminotransferaz/aspartat aminotransferaz: 87/64 U/L, T/D bilirübin: 2,0/1,1 mg/dl, CRP: 91,8 mg/L, dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) paneli normal, tam idrar tetkiki normal ancak beyin omurilik sivisinin (BOS) incelenmesinde 100 lökosit/mm3 BOS protein/glukoz: 68/37 mg/dl, es zamanli kan glukozu 103 mg/dl saptandi. Hastaya sepsis-menenjit ön tanisi ile ampisilin, sefotaksim, flukanozol tedavileri baslandi ve eritrosit, trombosit süspansiyonu destekleri verildi. Takibinde CRP’si düstü, BOS’da hücreleri kayboldu, BOS CMV PCR sonucunun negatif oldugu ögrenildi, subfebril atesleri ve anemisi düzeldi. Iki kere alinan periferik kan, BOS ve idrar kültürlerinde üreme olmadi. Ancak 115. gününden sonra trombosit sayisi 35 000 ile 85 000/L arasinda seyretti. Hastanin sepsis benzeri klinigi, trombositopeni ve anemisi nedenleriyle akkiz CMV enfeksiyonu ön tanisiyla bakilan kan CMV PCR’i 488 kopya ile pozitif saptandi. 120. gününde es zamanli alinan CMV IgM: 1,5 AU/ml (<0,85 AU/ml), IgG: 53,5 IU/ml (<6 IU/ml) saptandi. Bir hafta sonra kan CMV PCR’si 1000 kopyaya yükseldi. Hastanin solunum yolunda CMV PCR saptanmadi. Olgunun anne sütü kaynakli CMV enfeksiyonu oldugu düsünüldü, klinik bulgularin hafif olmasi nedeniyle antiviral tedavi verilmedi, anne sütü olmadigi için mama ile beslenmeye geçildi, 124. gününde taburcu edildi. Sonraki 3 aylik takibinde kan CMV PCR’si 188 kopya/ml’ye kadar geriledi, kolestazi düzeldi ancak trombositopenisi 60 000 ile 80 000/L arasinda izlendi (Sekil 1). Olgunun, 7 aylik iken yapilan, beyin sapi uyarilmis isitsel potansiyelleri iki tarafli normal tespit edildi.


Tartisma

Yenidoganda akkiz CMV enfeksiyonunun, intrapartum dogum kanalindan, kan transfüzyonlari ve anne sütü ile üç bulasma yolu bildirilmistir (5). Emzirme döneminde annelerin CMV serolojileri (CMV IgM ve IgG) negatif ise bebeklerinde CMV enfeksiyonu görülmemektedir. Eger anneler seropozitif (CMV IgM ve/veya IgG) ise bebeklerinde CMV enfeksiyonu degisik oranlarinda ortaya çikmaktadir (6,7). Kazanilmis CMV enfeksiyonunun ana bulasma yolu seropozitif annelerin sütüdür (1,2,3,2,3,4,5,6,7,8). Latent CMV enfeksiyonu olan annelerde, postpartum dönemde, süt bezlerinde virüsün reaktive oldugu ve özellikle dogum sonrasi 4-6. haftalarda virüs yükünün pik yaptigi gösterilmistir (1,2,3,4). Bunlar da anne sütünün, özellikle pretermlerde CMV bulasi için majör kaynak oldugunu destekleyen bulgulardir. Kazanilmis CMV enfeksiyonu özellikle term bebeklerde büyük oranda asemptomatiktir, ancak preterm bebeklerdeki etkileri net degildir (2,3,4,5,6,7,8,9,3,4,5,6,7,8,9,10). Literatürde birçok vaka sunumu ve çalismada, anne sütünden kazanilmis CMV enfeksiyonu olan preterm bebeklerin klinik bulgularinin, hiçbir bulgu olmamasindan hayati tehdit eden sepsis benzeri semptomlara kadar degisebilen genis bir yelpazede ortaya çikabilecegi gösterilmistir (1,2,3,2,3,4). Muayene bulgularinda sepsis benzeri bulgular disinda solunum sistemi bulgulari (pnömoni), hepatomegali, splenomegali ve menenjit, laboratuvar bulgularinda ise nötropeni, trombositopeni, viremi, virüri, BOS’da pleositoz, karaciger enzimlerinde yükseklik ve kolestaz görülebilir (1,2,2,3,4,5,6,7,8) (Tablo 1). Bizim vakamizda da anne sütünden kazanildigi düsünülen CMV enfeksiyonu, menenjit ve klinik sepsis ile kendini göstermistir. Eski çalismalarin aksine, son yillarda yapilan çalismalarda, anne sütünden CMV bulasmasi ile semptomatik enfeksiyonu olan prematüre bebeklerde, hastaligin kendini sinirladigi ve ölümcül sonuçlarin nadiren ortaya çiktigi belirtilmektedir (1). Yeager ve arkadaslarinin çalismasinda, intrauterin anneden geçen maternal antikorlarin koruyucu etkisi oldugu, bu nedenle seronegatif anneden dogan ve enfekte olan bebeklerin annesi seropozitif olan bebeklere göre daha fatal veya agir semtomlarin gelistigini belirtmislerdir (10). Çok düsük dogum agirlikli bebeklerde, postnatal CMV enfeksiyonunun uzun dönem sonuçlari ile ilgili çok az bilgi mevcuttur, uzun dönem sonuçlarinda nöro-gelisimsel veya isitsel olumsuz özellik göstermedigini belirtilmektedir (8,9,10,11). Farkli ülkelerde yapilan prospektif çalismalarda, ≤35 hafta alti preterm bebegi olan annelerin CMV serolojileri taranmis ve maternal CMV prevelansinin %35,7 ile %98 arasinda degistigi görülmüstür. Fransa ve Almanya’dan yayinlanan çalismalarda maternal CMV prevelansi düsük iken, Brezilya ve Tayvan gibi ülkelerde yüksektir (3). Türkiye’de 2003 yilinda Tekeroglu ve arkadaslarinin çalismasinda, dogurganlik çagindaki kadinlarda CMV seropozitivitesi (IgG pozitifligi) %94 saptanmistir (12). Bizim olgumuzun annesinin CMV serolojisinde IgG pozitifligi vardi. Anne sütü araciligi ile CMV’ye maruz kalan prematüre bebeklerin (≤32 hafta) enfeksiyon orani farkli çalismalarda %6-55 arasinda degismektedir. Bu çalismalarin farkli toplumlarda, degisik hasta sayilari ve dogum haftalarinda yapilmis olmasi enfeksiyon oranindaki genis araligi açiklayabilir (3). Bebegin immatürlügünün artmasi ve anne sütündeki whey proteininde viral DNA’nin bulunmasi, virüse maruziyet süresi, semptomatik CMV enfeksiyonu açisindan önemli risk faktörleridir (1,2,3,4). Bebegin immatürlügü arttikça kazanilmis CMV enfeksiyonu riskinin artis nedeni 29. gebelik haftasinda baslayan maternal koruyucu antikorlarin geçisi bu haftadan önce dogan prematürelerde olmamasi ile açiklanabilir (13). Prematüre bebekleri anne sütü ile beslemeden kaçinmak özellikle NEC ve sepsisi artirdigi için mortalite morbiditeyi kötü yönde etkileyebilir (9). Ancak yasamin ilk 8 haftasinda CMV’siz anne sütü kullanimi hedeflenmesi önerilmektedir (3,4,4,5,6,7,8). Bunun için CMV’yi inaktive eden fakat anne sütünün besleyici ve immünolojik özelliklerini degistirmeyen yöntemlerin bulunmasi önerilmektedir. Dondurma, pastörizasyon ve hizli isitma bu amaca hizmet eden bazi yöntemler olmasina karsin kisitliliklari vardir (8). Dondurma ile anne sütü besin içeriginin korunmasina karsin virüsü tam olarak inaktive edemedigini belirtmektedir (14). Bazi çalismalarda, -18 0C ve -20 0C de dondurulmasina karsin CMV’nin prematüreleri enfekte edebilecegini göstermistir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Pastörizasyon yöntemi virüs inaktivasyonu konusunda basarili olsa da lenfosit ve immünglobulinleri hasarladigi için önerilmemektedir. Kisa süre yüksek isi maruziyeti (72 0C, 5sn) besinsel ögelere zarar vermeden basarili virüs inaktivasyonu yapabilmektedir ancak bu konuda yeterli çalisma yoktur (15). Olgular genellikle bizim vakamizda oldugu gibi destek tedavisi disinda antiviral tedaviye ihtiyaç duymazken özellikle çoklu organ tutulumu olan vakalara gansiklovir tedavisi verilmistir (11). Postnatal kazanilmis CMV enfeksiyonlarinda çoklu organ tutulumu olanlarda basarili sekilde kullanilmis olmalarina karsin, potansiyel uzun dönem gonadal toksisite, miyelosüpresyon ve gelisim üzerine bilinmeyen etkilerinden dolayi her hastaya önerilmemektedir (9,10,11). Biz olgumuza klinik ve laboratuvar bulgulari kötülesmedigi ve çoklu organ tutulumu olmadigi için herhangi bir antiviral tedavi uygulanmadi. Sonuç olarak, anne sütünden kazanilmis CMV enfeksiyonu prematüre bebeklerde asemptomatik olabilecegi gibi hayati tehdit eden hastaliga yol açabilir. Seropozitif annelerden dogan prematüre bebeklerin yasami tehdit eden akkiz CMV enfeksiyonu çok az olguda görüldügü ve genellikle bizim olgumuzda oldugu gibi kendini sinirladigi için anne sütünün kesilmesi önerilmemektedir. Preterm bebeklerde etken saptanmayan sepsis klinigi, açiklanamayan trombositopeni, karaciger enzim yüksekligi, direkt bilirübinemi varliginda kazanilmis CMV enfeksiyonu seroloji ve PCR ile arastirilmalidir. Kazanilmis CMV enfeksiyonu olan hastalarda, antiviral tedavi bireysel degerlendirmelerle, çoklu organ tutulumlari varsa verilmelidir.


1. Hamprechet K, Maschamann J, Vochem M, Dietz K, Speer CP, Jahn G. Epidemiology of transmission of cytomegalovirus from mother to preterm infant by breastfeeding. Lancet . 2001;357:0-513.

2. Schleiss MR. Role of breast milk in acquisition of cytomegalovirus infection: recent adveances. Curr Opin Pediatr . 2006;18:0-48.

3. Hamprechet K, Maschamann J, Vochem M, Jahn G, Poets CF, Goelz R. Cytomegalovirus transmission to preterm infants during lactation. J Clin Virol . 2008;41:0-198.

4. Meier J, Lienicke U, Tschirch E, Kruger DH, Wauer RR, Prosch S. Human cytomegalovirus reactivation during lactation and mother-to-child transmission in preterm infants. J Clin Microbiol . 2005;43:0-1318.

5. Schleiss MR. Vertically transmitted herpesvirus infections. Herpes . 2003;10:0-4.

6. Stagno S, Reynolds DW, Pass RF, Alford CA. Breast milk and the risk of cytomegalovirus infection. N Engl J Med . 1980;302:0-1073.

7. Dworsky M, Yow M, Stagno S, Pass RF, Alford C. Cytomegalovirus infection of breast milk and transmission in infancy. Pediatrics . 1983;72:0-295.

8. Miron D, Brosilow S, Felszer K, Reich D, Halle D, Wachtel D, et al. Incidence and clinical manifestations of breast milk-acquired Cytomegalovirus infection in low birth weight infants. J Perinatol . 2005;25:0-299.

9. Bryant P, Morley C, Garland S, Curtis N. Cytomegalovirus transmission from breast milk in prematüre babies: does it matter. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed . 2002;87:0-75.

10. Yeager AS, Palumbo PE, Malachowski N, Ariagno RL, Stevenson DK. Sequelae of maternally derived cytomegalovirus infections in prematüre infants. J Pediatr . 1983;102:0-918.

11. Vollmer B, Seibold-Weiger K, Schmitz-Salue C, Hamprecht K, Goelz R, Krageloh-Mann I, et al. Postnatally acquired cytomegalovirus infection via breast milk: effects on hearing and development in preterm infants. Pediatr Infect Dis J . 2004;23:0-322.

12. Çizmeci Z, Durmaz R, Tekerekoglu MS, zerol IH. Dogurganlik çagindaki kadinlarda rubella ve sitomegalovirus antikorlarinin arastirilmasi. Inönü Üniversitesi Tip Fakültesi Dergisi . 2003;10:0-129.

13. Forsgren M. Cytomegalovirus in breast milk: reassessment of pasteurization and free-thawing. Pediatr Res . 2004;56:0-526.

14. Hamprecht K, Maschmann J, Müller D, Dietz K, Besenthal I, Goelz R, et al. Cytomegalovirus (CMV) inactivation in breast milk: reassessment of pasteurization and freeze-thawing. Pediatr Res . 2004;56:0-529.

15. Takahashi R, Tagawa M, Sanjo M, Chiba H, Ito T, Yamada M, et al. Severe postnatal cytomegalovirus infection in a very premature infant. Neonatology . 2007;92:0-236.