Giris

Aspergillus türleri özellikle bagisiklik sisteminde sorun olan hastalarda ciddi enfeksiyonlara neden olan ve bagisiklik sistemini baskilayan ilaçlarin ve antibiyotiklerin yaygin olarak kullanilmasi ile önemi giderek artan enfeksiyonlara sebep olan mantarlardir (1). Aspergillus türleri, 900 den fazla türü olan, tüm dünyada çürüyen materyal üzerinde sik ve yaygin olarak bulunan saprofit mantar ailesidir. Insanlarda invaziv hastalik, invaziv olmayan hastalik ve asiri duyarlilik sendromu olmak üzere üç farkli hastalik grubuna neden olurlar. Insanlardaki enfeksiyonlarin %90’indan fazlasindan Aspergillus fumigatus sorumlu iken, invazif hastaliklarin %10’undan Aspergillus flavus, %2 kadarindan da Aspergillus niger ve Aspergillus terreus sorumludur (2,3). Söz etmeye deger diger türler arasinda Aspergillus amstelodami, Aspergillus avenaceus, Aspergillus caesiellus, Aspergillus carneus, Aspergillus clavatus, Aspergillus oryzae, Aspergillus versicolor, ve Aspergillus wentii bulunur. Sinüzite en sik sebep olan tür A. flavus iken, otomikoza yol açan baslica tür A. niger’dir. Aspergillus türleri sadece küf seklinde bulunur, maya seklinde bulunmazlar, dimorf degillerdir. Aspergillus türlerinin dallanan septali hifleri vardir. V seklinde dallanma (dikotom) dallar yapan septali hifler olusturmasiyla karakterizedir. Bu hiflerden ayrilan tübüler yapilar (konidiofor) uç kisimda genisleyerek vezikül benzeri yapilar olusturur. Burada aseksüel sporlar (konidia) üretilir. Farkli Aspergillus türleri, kültürde üreyen koloni renklerinin yanisira konidia ve konidioforlarin mikroskopik görüntüleri ile de ayirt edilir (2,3). Bulasma havaya karisan konidya yoluyladir. Konidya çaplari oldukça küçük oldugu için (2-3 µm) kolaylikla alt solunum yollarina giris yapabilir. Biyopsi örneklerinde dokuyu isgal eden septali, dallanmis hifalar görülür. Kültürde konidyalarin karakteristik isin seklinde zincirlerini tasiyan koloniler ürer. Karakteristik olarak A fumigatus konidya ve konidyofor morfolojisi sayesinde ayirt edilebilir, mavi-yesil, gri yesil koloniler olusturur.

Patofizyoloji

Çogu hastada enfeksiyon giris yeri ve enfeksiyon bölgesi solunum sistemidir. Hastalik, bireyin bagisiklik durumunun etkisiyle, solunum sisteminin etkilendigi bölge ve miçel kolonizasyonu veya invazyonunun boyutlari dogrultusunda siniflandirilir. Miçel kolonizasyonu veya invazyonu olmayan hastalarda allerjik hastalik (allerjik sinüzit, astim, alveolit) Aspergillus konidya veya antijenlerine tekrarlayan maruziyet sonucunda gelisir. Buna karsi, allerjik bronkopulmoner aspergilloz (ABPA), aspergilloma ve invasif aspergilloz (IA) sendromlarinda vücutta miçel kolonizasyonu veya invazyonu mevcuttur. Noninvasif aspergilloz immunkompetan bireylerde görülürken, invasif aspergilloz immunkompromize hastalarda karsimiza çikar. Noninvazif form genellikle allerjik bronkopulmoner aspergilloz, aspergilloma ve allerjik sinuzit seklinde klinik bulgu verirken, invazif form, pulmoner, serebral, oküler ve kütanöz sekillerde yaygin organ tutulumlu hastalik olarak görülebilir.

Patogenez

Aspergillozun klinik belirti ve bulgulari organizmanin doku invazyonu ile harabiyetine ve konagin immün yanitina baglidir. Konidialar solunum yollarinda bir çok savunma mekanizmasi ile karsilasir. Fiziksel bariyerler ve bronsiyal mukus daha büyük konidialara sahip olan tiplerde etkilidir. Örnegin A. flavus konidialari siklikla üst hava yollarinda yakalandigindan Aspergillus sinüzitine en sik neden olan tiptir. A. fumigatus ise daha küçük konidialari ile bu bariyerleri asarak akcigerlere kolaylikla ulasip burada enfeksiyona neden olur (2,3). Akcigerlerde Aspergillus türlerine karsi ilk savunma hatti konidialari içine alarak öldürebilen makrofajlardir. Hifler ise baslica nötrofiller tarafindan ekstrasellüler olarak öldürülür (3). Bu nedenle nötropeni veya nötrofil disfonksiyonu invaziv aspergilloz için önemli risk faktörleridir. Kortikosteroidler hem makrofajlarin hem de nötrofillerin fonksiyonunu bozar, ancak bu etkileri granülosit ve granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktörler ile bir dereceye kadar engellenebilir (4-6). Aspergillus enfeksiyonlarina karsi savunmada hücresel immünite fagositer yanita göre daha az önemlidir. Aspergilloz edinsel immün yetmezlik sendromlu (AIDS) hastalarda sik görülmez. Invaziv aspergilloz genellikle hematolojik ve diger malignitelere yönelik kemoterapi alan, kemik iligi veya solid organ aktarimi yapilan, nötropenik (dogustan veya edinsel kemik iligi yetmezliklerine bagli) veya nötrofil islev bozuklugu olan (kronik granülomatöz hastalik gibi) hastalarda görülür. On günden uzun süren nötropenide risk artmis olup nötropeni süresi uzadikça Aspergillus enfeksiyonunun ortaya çikma riski de artar. Nötropenik hastalarda mortalite orani yüksektir ve antifungal tedavinin basarisi öncelikle nötrofil sayisinin normale dönmesine baglidir. Invaziv aspergilloz için konaga ait diger risk faktörleri kortikosteroid kullanimi, altta yatan hastalik ve bunun tedavisi ve genis spektrumlu antibiyotik kullanimidir (2,3,3,4,5,6,7). Bagisiklik sisteminde sorunu olan hastalarda Aspergillus kan damarlarini invaze ederek enfarkt, nekroz ve hematojen yayilim olusturma egilimindedir. Etkilenen organlarin histopatolojik incelemesinde çok sayida dallanan septali hifler görülür. Allerjik bronkopulmoner aspergillozda ise lümende çok sayida hif bulunmasina karsin brons duvarlarina invazyon görülmez (2,3).

Klinik Bulgular

Aspergilloza bagli klinik tablolar invaziv hastalik, invaziv olmayan hastalik ve asiri duyarlilik sendromlari olmak üzere üç ana gruba ayrilabilir.

1-Invaziv Aspergilloz a. Akciger enfeksiyonu:

Invaziv pulmoner aspergilloz Aspergillus enfeksiyonlarinin en sik rastlanan formudur. Genellikle bagisiklik sisteminde sorun olan hastalarda görülür. Nötropenik bir hastada ilk semptom siklikla genis spektrumlu antibiyotiklere cevap vermeyen direngen atestir. Kuru öksürük, dispne, hemoptizi ve gögüs agrisi görülebilecek diger semptomlardir. Gögüs agrisi hafiftir ancak plöritik tarzda da olabilir. Çogu hastada baslangiçta belirgin bir fizik muayene bulgusu yoktur. Bazi hastalarda anormal dinleme bulgulari olabilir. Yaygin tutulumda hipoksemi görülebilir. Aspergillus türleri akcigerlerden omurga, gögüs duvari, diyafragma ve mide gibi komsu yapilara invazyon gösterebilir. Kan damarlarinin tutulumu beyin, göz, kemikler ve diger organlara yayilima yol açabilir. En agir ve hayati tehdit eden komplikasyon ise büyük pulmoner damarlardan birinin tutulumu sonucu olusan akut akciger kanamasidir (2,3,3,4,5,6,7,3,4,5,6,7,8). Kronik granülomatöz hastalikli çocuklarda pulmoner aspergillozun klinik bulgulari diger hasta gruplarindan daha farklidir. Baslangiç semptomu ates olup solunum sistemi belirtileri daha az görülür. Akciger grafisinde hematojen yayilimdan ziyade çok sayida konidia inhalasyonuna bagli olarak olusan çok sayida nodüler infiltrasyonlara rastlanir. Klinik gidis daha sessizdir, vertebra ve kostalara lokal yayilim daha sik görülür (2,3,3,4,5,6,7,8,9).

b. Sinüzit:

Sinüs enfeksiyonunun en ciddi formu invaziv sinüzittir. Immün sisteminde sorunu olan bireylerde inhale edilen Aspergillus konidialari nazal konkalarda yerlesip burada çogalir ve sinüsleri invaze eder. Akut invaziv Aspergillus sinüziti kemik iligi aktarimi yapilmis çocuklarda daha sik görülür. A. flavus ve A. fumigatus en sik görülen etkenlerdir. Hifler mukoza ve kemikleri tutarak hemorajik infarkta neden olurlar. Takiben orbita ve beyin gibi önemli komsu bölgelere yayilim görülür. Febril nötropenik bir hastada yeni ortaya çikan bas agrisi, burun kanamasi, siyah renkli burun akintisi gibi yakinmalar mutlaka dikkate alinmalidir. Lokal invazyon durumunda proptozis, hemiparezi, kranial sinir felçleri ve fokal nöbetler gibi bölgesel nörolojik belirtiler görülebilir (2,3).

c. Serebral enfeksiyon:

Invaziv aspergilloz vakalarinin %10-20’sinde görülen ve hemen her zaman ölümcül seyreden bir tutulum biçimidir. Tek veya çok sayida serebral apse, menenjit, epidural apse veya subdural kanama biçiminde olabilir. Intrakranial apse genellikle hematojen yayilimin bir sonucu olarak nadiren de paranazal sinüslerden direkt yayilim ile olur. Çogu hastada serebral hemisferler ve serebellumda bir veya birden fazla odak tutulur (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14). Aspergillus menenjiti nadir görülür, intravenöz ilaç kullanicilarinda, nötropenik, diyabetik, tüberkülozlu hastalarda ve uzun süreli kortikosteroid kullananlarda bildirilmistir. BOS incelemesinde mononükleer hücre artisi, protein yüksekligi ve degisken derecelerde glukoz düsüklügü görülebilir. Hastaligin klinigi ve ilerleme hizi hastanin durumuna baglidir. Bagisiklik sistemi ciddi biçimde baskilanmis hastalarda mental durum degisiklikleri ve konvülsiyon gibi özgül olmayan bulgular görülürken, bagisiklik sistemi daha az baskilanmis hastalar hemiparezi, kranial sinir felci ve fokal nöbet gibi bölgesel nörolojik belirtiler gösterir. Meningeal irritasyon bulgulari nadirdir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16).

d. Endokardit, perikardit ve miyokardit:

Aspergillus türleri hem dogal hem de prostetik kapak endokarditine neden olabilir. Olusturdugu vejetasyonlar büyüktür ve embolik komplikasyonlar açisindan çok risklidir. Mantar kan kültüründen nadiren izole edilebilir. Perikardit yaygin enfeksiyonun nadir görülen bir komplikasyonudur. Hematojen yayilim, miyokardial apse rüptürü veya akcigerlerden direkt yayilim sonucu meydana gelebilir. Substernal agri, dispne ve aritmiler görülür. Hastalarin üçte birinde kardiyak tamponat gelisir. Konstrüktif perikardit ve pnömoperikardiyum da bildirilmistir. Perikardiyal sivida antijen tarama testleri tanida yardimci olabilir. Miyokardit tek basina veya perikardit ile birlikte görülebilir (2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18).

e. Kemik enfeksiyonu:

Aspergillus osteomiyeliti oldukça nadir görülen bir durum olup cerrahi veya travmatik bir yaradan direkt yayilimla veya uzak bir odaktan hematojen yolla gelerek olusur. En sik vertebra tutulumu görülür. Kostalarin osteomiyeliti kronik granülomatöz hastalikli çocuklarda akcigerlerden yayilim sonucu meydana gelir. Hastalarda ates ve etkilenen bölgede agri ile hassasiyet vardir. Hastalarin çogunda çevre yumusak doku tutulumu, plevral hastalik ve paraspinal apse görülür. Vertebra osteomiyelitinde klinik ve radyolojik bulgular tüberkülozda görülenler ile hemen hemen aynidir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20).

f. Göz enfeksiyonu:

Fungal endoftalmit bagisiklik sistemi baskilanmis çocuklarda yaygin Aspergillus enfeksiyonu için önemli bir tanisal bulgudur. Çogu hastada göz ile iliskili semptom olmamasina karsin agri, fotofobi, azalmis görme keskinligi gibi semptomlar olusabilir. Retina muayenesinde fokal retinit, vitreit ve retinal kanamaya rastlanir. Kesin tani vitröz sivinin yayma ve kültür incelemeleri ile konabilir. Orbital selülit nadiren invaziv sinüziti takiben orbital duvarlarin hasar görmesi ve enfeksiyonun retro-orbital bölgeye yayilimi sonucu olusan bir komplikasyondur. Diplopi, periorbital ödem, propitozis ve agri görülebilir. Fungal keratit ve episklerit nadir görülür ve genellikle sporlarin göze direkt inokülasyonu sonucu olusur (2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15).

g. Deri enfeksiyonu:

Bagisiklik sistemi baskilanmis çocuklarda aspergillusa bagli iki tip deri tutulumu bildirilmistir. Primer enfeksiyonda lezyon genellikle intravenöz kateter giris yeri yakininda olusur, siklikla kontamine tibbi malzemelerden kaynaklanir. Nötropeninin yanisira kronik granülomatöz hastalik, ciddi yaniklar, organ aktarimlari, graft versus host hastaligi, prematürite ve HIV enfeksiyonu primer enfeksiyonun görüldügü durumlardir. Sekonder deri enfeksiyonu ise genellikle hematojen yayilimin bir sonucudur, yaygin hastaligin bir göstergesi oldugundan kötü prognoz ile iliskilidir. Deri enfeksiyonlarinin çogunlugu A. fumigatus, A. flavus, A. terreus ve A. chevalieri tarafindan olusturulur. Deri lezyonlari bir veya daha fazla olabilir, genellikle ekstremiteleri tutar, eritematöz bir papül seklinde baslar, giderek püstüle dönüsür ve deriden kabarik sinirlari olan, siyah skar dokusu ile kapli santral ülserasyon gelistirir. Lezyonlar ektima gangrenozumu taklit edebilir (23-27). A.chevalieri’ye bagli olusan lezyonlar ise digerlerinden farkli olarak eritematöz, hiperkeratotik ve vezikülopapülerdir (28).

h. Kulak enfeksiyonu:

Dis kulak yolunun invaziv enfeksiyonu akut lösemili hastalarda ve AIDS hastalarinda bildirilmistir. Bu hastalarda otiti takiben mastoidit de görülebilir (2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29). Bütün bunlarin disinda çok nadiren de olsa karaciger, dalak, periton, ince ve kalin bagirsaklar gibi organlarin tutuldugu kariniçi enfeksiyonlar, larinks-trakea-brons enfeksiyonlari, üriner sistem enfeksiyonlari ve lenf nodu enfeksiyonlari da bildirilmistir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15).

2-Invaziv Olmayan Aspergilloz

Aspergillozun invaziv olmayan biçimleri bagisiklik sistemi normal olan bireylerde olusur. Hastalarda genellikle kistik fibrozis veya baska bir kronik akciger hastaligi gibi altta yatan bir hastalik vardir.

a. Aspergillom:

Aspergillom ya da mantar toplari önceden varolan akciger lezyonlarinin Aspergillus türleri ile sekonder olarak enfekte olmasi sonucu olusur. Bu lezyonlar siklikla tüberküloz, sarkoidoz, büllöz amfizem veya kavitelesmeye yol açan diger hastaliklara baglidir. Kavitedeki mantar çogalmasina karsin damar invazyonu görülmez. Aspergillomlar fibrin veya hücresel artiklarin olusturdugu bir matriks ile korunan hiflerden ibarettir. Tipik olarak tek tarafli ve akcigerlerin üst loblarina yerlesirler. Nadiren bilateral tutulum olabilir. Hastalar siklikla asemptomatik olmakla birlikte bazi vakalarda öksürük ve hemoptizi bildirilmistir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31).

b. Sinüs hastaligi:

Invaziv olmayan sinonazal Aspergillus enfeksiyonu kronik sinüzit ve sinüs aspergillomu olmak üzere iki biçimde olabilir. Kronik sinüzit bir sinüse sinirli, antibiyotik tedavisine yanit vermeyen kronik sinüs enfeksiyonu olarak seyreder. Sinüs aspergillomu çocuklarda nadiren görülür. Uzun süreli burun akintisi ile seyreder (32).

c. Otomikoz:

Otomikoz daha çok tropikal ve subtropikal bölgelerde görülen kronik bir mantar enfeksiyonu olup çocuklarda nadiren karsimiza çikar. Etken siklikla A. niger, ikinci siklikta ise A. fumigatus’tur. Vakalarin üçte birinde S. aureus ve Pseudomonas türleri ile birlikte enfeksiyon görülmektedir. Çogu hastada tutulum tek taraflidir. Hastalarda kulak agrisi, kasinti ve dolgunluk hissi baslica yakinmalardir. Otore, isitme azligi ve tinnitus daha az rastlanan semptomlardir. Otoskopik muayenede siyah renkli miçel yumaklarinin görülmesi tipiktir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15).

3-Asiri Duyarlilik Sendromlari a. Allerjik bronkopulmoner aspergilloz (ABPA):

ABPA patogenezinde, Aspergillus tiplerine karsi allerjik reaksiyonlar rol oynar. Aspergillus türleri, özellikle de A. fumigatus büyük hava yollarini kolonize ederek doku invazyonu olmaksizin akut veya kronik akciger hastaliklarina yol açabilirler. Allerjik bronkopulmoner aspergilloz hava yollari mukozasinda yerlesen A. fumigatus’a karsi olusan tip 1 ve tip 3 asiri duyarlilik reaksiyonlari sonucu gelisir. Hastaligin patogenezi net olmamakla birlikte bu hastalarda A. fumigatus allerjenlerine karsi belirgin bir Th2 tipi CD4 yaniti dikkati çeker. Spesifik HLA-DR molekülleri ile (DR-2 ve DR-5) iliski öne sürülmektedir. Aspergillus antijenlerine karsi gelisen yogun antikor yaniti immün mediatörlerin salinimina ve eozinofiliye yol açar. Hava yollarinda artan mukus sekresyonu sonucu brons obstrüksiyonu gelisir, kronik obstrüksiyon sonucu bronsektazi gelisebilir. ABPA astimli çocuklarin %1-2’sinde, kistik fibrozisli çocuklarin yaklasik %10’unda görülür. Hastalik remisyon ve alevlenmeler ile karakterizedir. Hastalik alevlenme dönemlerinde mukopürülan sekresyonlar, ates ve respiratuar distres nedeni ile pnömoniyi taklit edebilir. Ileri dönemlerde kalici hava yolu obstrüksiyonu ve pulmoner fibrozis nedeniyle solunum yetmezligi görülebilir. ABPA için tani kriterleri; astim öyküsü, yineleyen akciger infiltrasyonlari, kahverengi mukus tikaçlari içeren sekresyonlar, artmis serum IgE düzeyi, periferik kanda eozinofili, Aspergillus türlerinin balgamdan izolasyonu, immünolojik testlerde pozitiflik (Aspergillus antijenlerine karsi erken cilt reaksiyonu, serumda spesifik IgE pozitifligi), bilgisayarli tomografide santral bronsektazi bulgulari olarak sayilabilir. Tani için tüm bu tanisal kriterlere ihtiyaç olsa da sadece bir kaçinin varolmasi bile hastaliga erken dönemde, kalici akciger hasari gelismeden önce, tani konulabilmesi açisindan büyük önem tasimaktadir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15).

b. Allerjik sinüzit:

Allerjik Aspergillus sinüziti tipik olarak allerjik rinit, nazal polipozis, astim veya yineleyen sinüzit öyküsü olan atopik genç bireylerde görülür. Hastalik sinüs boslugu içerisindeki mikroorganizmaya karsi gelisen ve ödem, obstrüksiyon ve bazen de polipozis ile sonuçlanan immünolojik yanit ile karakterizedir. Inflamasyon kroniklesebilir, doku hasarina yol açabilir, ancak hiflerin kemige invazyonu görülmez. Hastalarin yakinmalari yineleyen sinüzit semptomlari ile uyumludur, ayrica burun akintisinda koyu renkli mukus tikaçlari tarif ederler. Laboratuvar bulgulari ABPA ile benzerdir. Genellikle hastalarin öyküsü taniyi akla getirir, cerrahi olarak elde edilen materyalin histolojik incelemesi ile tani kesinlestirilebilir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12).

c. Ektrensek alveolar alveolit:

Ektrensek alveoler alveolit atopik olmayan bireylerde organik tozlara tekrarlayan maruziyet sonucu olusan bir asiri duyarlilik pnömonisidir. Aspergillus bu sendroma yol açan birçok organik maddeden birisidir. Patogenez net olarak bilinmemekle birlikte diger immünojenlerin yol açtigi alveolite benzer bir immün kompleks hastaligidir. Klinik belirtiler toza maruziyetten 4-6 saat sonra baslayan ates, öksürük ve dispnedir. Fizik muayenede hisilti olmaksizin ronküsler duyulur. Kan ve balgam örneklerinde eozinofiliye rastlanmaz. Akciger grafisinde diffüz interstisyel infiltrasyon görülür. Kronik maruziyet giderek kalici akciger fibrozisine yol açar (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32).

Siklik

Invazif aspergilloz sikligi altta yatan hastaliga baglidir. Kalp ve akciger transplantasyonu yapilanlarda %19-26, kronik granulomatöz hastalikta %25-40, akut lösemili hastalarda %5-24 ve kemik iligi transplantasyonu yapilan hastalarda %3-7 olarak bildirilmistir. ABPA insidansi bilinmemekle birlikte astim insidansinda artis olmasinda dolayi arttigi tahmin edilmektedir. Aspergilloma insidansi azalmaktadir.

Mortalite/Morbidite

Invazif Aspergilloz mortalitesi %45-94 arasinda degismektedir, SSS hastaliginda ölüm kaçinilmazdir.

Irk:

Belirgin farklilik yok.

Cinsiyet:

Belirgin farklilik yok.

Yas:

Her yasta hastalar mevcuttur.

Direkt mikroskopik inceleme ve histopatoloji:

Klinik örneklerin KOH ve kalkoflor beyaz ile, doku örneklerinin Gomori-metenamin gümüs boyasi gibi özel boyalarla incelenmesiyle hif yapisi görülebilir. Ancak sadece histopatolojik görüntü kültür üremesi olmaksizin tani için yeterli degildir, çünkü Aspergillus hifleri Fusarium, Scedosporium türleri ve daha birçok nonpigmente küflerinki ile karistirilabilecek kadar benzerlik gösterir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36).

Kültür:

Aspergillus enfeksiyonlarinin kesin tanisi etkenin kültürde üretilmesi ile konulabilir. Aspergillus türleri çogu mantar besiyerinde üreyebilen, termofilik özellige sahip mantarlardir. Saboraud agarda 36-90 saat sonra yüzeyde köpüksü beyaz koloniler olusturmasi tipiktir. Türlerin ayirimi için ‘Czapek-Dox’ ve ‘malt extract’ gibi özel besiyerleri kullanilabilir. Vücutta enfeksiyon olusturabilecegi hemen her bölgeye ait örneklerin (kan, beyin-omurilik sivisi, bronkoalveoler lavaj (BAL) sivisi, endotrakeal aspirat, idrar, kemik iligi, iç organ biyopsileri ile cilt, tirnak ve mukozal yüzeyler gibi steril olmayan bölgelere ait örnekler) kültüründen üretilebilirler. BAL sivisinin yayma, kültür ve antijen tarama yöntemleri ile tetkik edilmesi sonucu kesin tani sansi sadece %50-60 kadardir. Çünkü bu sadece basit bir kolonizasyonun göstergesi de olabilir. Yine de uygun klinik tablo ve tekrarlayan pozitif BAL kültür sonuçlari taniya oldukça yaklastirir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36).

Seroloji:

Antikor tarama testleri nötropenik hastalarda taniya nadiren yardimci olsa da diger bazi hasta gruplarinda taniyi destekleyebilir. Invaziv aspergillozlu hastalarda serum veya idrarda ELISA yöntemi ile galaktomannan ve 1-3-beta-glukan antijenleri saptanabilir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36).

Moleküler yöntemler:

Aspergillus DNA’nin PCR yöntemi ile amplifikasyonu da baska bir tani yöntemidir. Ancak bu yöntem ile de, örnegin BAL sivisinda, kolonizasyon ve hastalik ayirimi net olarak yapilamamaktadir. PCR yöntemi de antijen ve antikor tarama testleri gibi henüz çalisma asamasinda olup rutinde kullanilmamaktadir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36).

Radyolojik incelemeler:

Invaziv pulmoner aspergillozlu hastalarin akciger grafisinde diger enfeksiyonlar veya enfeksiyon disi nedenlerden ayirilmasi çok güç olan diffüz infiltratif bir görünüme rastlanabilir. Kama seklinde, tabani plevraya oturan dansite ve kaviteler geç rastlanan bulgular olmasina karsin siklikla invaziv pulmoner aspergillozu destekler. Bilgisayarli tomografi tanida daha degerli bir yöntemdir, süpheli fungal enfeksiyon durumlarinda mutlaka dikkate alinmalidir. Nötropenik hastalarda tipik lezyonlar küçük nodüler yapilar veya düsük atenüasyon alanlari ile çevrelenmis plevra tabanli lezyonlardir (halo belirtisi). Bu görüntü santral nekrotik nodül ve çevresindeki hemoraji alanindan kaynaklanir. Nodüller zamanla, özellikle nötrofil sayisi arttikça, kavitasyon gösterir. Enfarkte dokunun kontraksiyonu ve nodülün kenarina yakin bölgesine hava girmesi sonucu tipik yarimay görüntüsü olusur. Bilgisayarli tomografi, biyopsi bölgesini belirlemek gibi daha ileri invaziv tanisal tetkiklere karar vermek açisindan da faydalidir. Akciger aspergillomunda akciger grafisinde yuvarlak kitlenin çevresinde pulmoner kaviteye ait hava gölgesi görülür. Bu bulgular bilgisayarli tomografi ile dogrulanabilir. (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36). Sinüs aspergillomu olan çocuklarda sinüs grafisi etmoid veya maksiller sinüslerde kitle lezyonunu gösterir. Ancak bilgisayarli tomografi tanida daha ayirdedici ve sensitif bir yöntemdir. Allerjik Aspergillus sinüzitinde BT ile kemik erozyonu görülebilir ancak bu invaziv Aspergillus sinüzitine bagli doku invazyonu ile karistirilmamalidir. Invaziv Aspergillus sinüzitinin tanisinda sinüslerin direkt grafisi fungal ve bakteriyel enfeksiyonun ayirimi için uygun degildir. Bu hastalarda BT kemik destrüksiyonu ve çevre dokulara yayilimi gösterebilir. Manyetik rezonans görüntüleme de tanida yardimci olabilecek yöntemlerdendir. Fungal sinüziti olan bagisiklik sistemi baskilanmis hastalarda eszamanli akciger enfeksiyonu görülme olasiligi yüksek oldugundan bu hastalarda BT ile akciger görüntülemesi de mutlaka yapilmalidir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,3,4,5,6,7,8,9,10,11,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32). Serebral aspergillozda BT ile bir veya daha fazla iyi sinirlanmis hipodens lezyon görülür. Manyetik rezonans görüntüleme de benzer lezyonlarin gösterilmesinde kullanilabilir ancak BT’ye üstünlügü yoktur. Nadiren görüntüleme yöntemlerinin yardimiyla lezyondan aspirasyon veya biyopsi yapilabilir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15).

.

Granülositopeni veya altta yatan hastaliga sekonder nötrofil fonksiyon defektleri olanlarda invazif aspergillozis açisindan artmis risk mevcuttur. Diger predispozan faktörler asagida görülmektedir:

.

Kortikosteroid ve sitotoksik kemoterapi

.

Immunyetmezlikler (kronik granulomatöz hastalik)

.

Ilerlemis AIDS

.

Kemik iligi transplantasyonu

.

Solid organ transplantasyonu

.

Graft versus host hastaligi

.

Graft reddi

.

ABPA genellikle kistik fibrozis veya bronsialastim hastalarinda görülür.

.

Aspergilloma genellikle daha öncede pulmoner kavitesi olan hastalarda gelisir.

Ayirici Tani

Allerjik rinit Astim Blastomikoz Koksidioidomikoz Kistik fibroz Sebebi bilinmeyen ates Histoplazmozis KIT sonrasi enfeksiyonlar Mukormikoz Nokardiyoz Paragonimiaz

Tedavi

Bagisiklik sistemi baskilanmis bir hastadaki invaziv aspergilloz tedavisi ile bagisiklik sistemi normal olan bireylerde görülen allerjik veya saprofitik tutulum durumlarindaki tedavi yaklasimlari birbirinden oldukça farklidir. Bagisiklik sistemi baskilanmis bir hastada antibiyotik tedavisine yanit vermeyen direngen ates olmasi invaziv aspergillozdan süphe edilmesi gereken bir durumdur. Bu hastalarda hastaligin ilerleyisi oldukça hizli oldugu için zaman kaybetmeden ampirik antifungal tedaviye baslanmalidir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36).

1-Antifungal Tedavi Amfoterisin B:

Amfoterisin B oldukça etkin bir tedavi seçenegi olmasina karsin kullanimi özellikle böbrek üzerine olan ciddi yan etkileri nedeniyle sinirlanmaktadir. Amfoterisin B’nin üç farkli lipid formu daha az nefrotoksik olmasina karsin amfoterisin B deoksikolat’a göre oldukça pahalidir. Bu preparatlar amfoterisin B deoksikolat tedavisini tolere edemeyen, nefrotoksisite açisindan ciddi risk altinda olan seçilmis hastalarda tercih edilmelidir. Yapilan randomize arastirmalar invaziv aspergillozlu hastalarda lipozomal amfoterisin B kullaniminin tedavi basarisi açisindan amfoterisin B deoksikolat’a göre anlamli bir üstünlügü olmadigini göstermektedir. Amfoterisin B deoksikolat tolere edilebilen en yüksek dozda (1-1.5 mg/kg/gün) verilmeli ve serum kreatinin düzeyindeki hafif yükselmeler olsa dahi devam edilmelidir. Böbrek islevlerindeki ciddi bozukluklarda ise lipid amfoterisin B (4-5 mg/kg/gün) kullanilmalidir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15).

Itrakonazol:

Oral itrakonazol tedavisi oral alabilen ve itrakonazol ile etkilesen baska bir ilaç kullanmayan hastalarda amfoterisin B’ye alternatif bir tedavi seçenegi olabilir. Intravenöz amfoterisin B ile baslangiç tedavisini takiben hastalik kontrol altina alindiktan sonra oral itrakonazol ile tedaviye devam edilebilir. Tedavi dozu 5 mg/kg/gün’dür. Kapsül biçimi yiyeceklerle birlikte alinabilirken, oral süspansiyon biçimi alinmamalidir. Ancak oral kullanildiginda zayif emilimi etkin doku düzeyi olusturma açisindan sorun olusturmaktadir. Bu nedenle yeni siklodekstrin oral süspansiyon formu ve intravenöz itrakonazol gelistirilmistir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32). Ancak bu iki preparat ülkemizde bulunmamaktadir.

Flusitozin:

Amfoterisin B’nin kan-beyin bariyerini geçme orani düsük oldugu için serebral aspergilloz için flusitozin ile kombinasyon tedavisi önerilmektedir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32). Flusitozin ülkemizde bulunmamaktadir.

Kaspofungin:

Diger tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye yanitsiz aspergillozun tedavisinde onay almistir. Kaspofungin çocuk hastalarda kullanim için onay almamistir. Bu nedenle çocuklarda deneyim az olmakla birlikte ilk sonuçlar ümit vericidir (40,41).

Vorikonazol:

Tedaviye yakin zamanda girmis olan azol türevi bir antifungal ilaçtir. Bazi çalismalarda tedaviye %50’nin üzerinde komplet veya parsiyel yanit oldugu bildirilmektedir. (42,43) Amfoterisin B’nin azol türevleri, flusitozin, kaspofungin ve rifampin gibi diger ilaçlarla birlikte kullaniminin etkili oldugu hayvan modelleri ve in vitro çalismalarda gösterilmis olsa da bu ilaçlar arasinda antagonizma da bildirilmistir. Ayrica bazi hastalarda bu kombinasyonlarin kisitli da olsa basarili oldugu bildirilmektedir, ancak invaziv aspergilloz için kombinasyon tedavilerinin etkinligi konusunda henüz yeterli bilgi yoktur (44,45). Antifungal tedavinin süresi tartismalidir. Enfeksiyonun yayginligina, tedaviye yanita ve altta yatan hastaliga bagli olarak degisebilir. Tedaviye klinik ve radyolojik düzelme, kültürlerde negatiflesme ve altta yatan predispozan durumda düzelme olana kadar devam edilmesi önerilmektedir. Tedavi süresi verilen toplam ilaç dozundan çok klinik yanita bakilarak ayarlanmalidir. Tedaviye yaniti en çok etkileyen faktörler hastanin bagisiklik sisteminin durumu ve tani aninda aspergillozun yayginligidir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44).

2-Yardimci Tedaviler

Granülosit transfüzyonu, koloni stimüle edici faktörler (G-CSF, M-CSF, GM-CSF gibi) ve interferon-g gibi yardimci tedaviler bagisiklik sistemi baskilanmis hastalarda profilaktik veya tedavi amaciyla uygulanabilir. Ancak bu uygulamalarin hastalarin yasam süresini uzattigi kanitlanmamistir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32).

Kortikosteroidler:

ABPA’da kortikosteroid tedavisinin amaci akut astim ataklarini engellemek ve son dönem fibrotik akciger hastaliginin önüne geçmektir. ABPA klinik akut alevlenmesi, artan serum IgE düzeyi, radyolojik bulgularda artis ve solunum fonksiyon testlerinde kötülesme durumunda prednizon (0.5 mg/kg/gün) kullanilmalidir. ABPA tedavisinde inhale steroidlerin olumlu etkisi gösterilmemesine karsin yüksek doz inhale steroidlerin etkili olabilecegi öne sürülmektedir. Allerjik belirtileri olan akciger aspergillomlu hastalarda inhale steroidler ile semptomatik rahatlama saglansa da, bu invaziv veya yaygin hastaliga yol açabilecegi için risklidir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32).

3-Cerrahi Tedavi

Invaziv aspergillozlu seçilmis hastalarda cerrahi tedavi yapilabilir. Invaziv pulmoner aspergillozda cerrahi tedavi genellikle santral yerlesimi nedeni ile ölümcül akciger kanamasina yol açma riskine sahip lezyonlarda veya bagisiklik sistemi baskilanmis hastalarda miyeloablatif prosedürler öncesinde endikedir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32). Invaziv Aspergillus sinüzitinde antifungal tedavi ile birlikte cerrahi debridman yapilmalidir. Etmoid sinüs tutulumunda endoskopik cerrahi ile ön-arka etmoidektomi ve arkadaki dokularin debridmani yapilir. Daha yaygin tutulumlarda, örnegin lateral burun duvari, fasiyal, orbital veya intrakraniyal tutulumlarda daha ciddi yaklasimlar gerekli olabilir. Debridman sonrasinda lokal amfoterisin B sinonazal lavaj veya spray kullanimi da tedaviye katkida bulunabilir (2,3). Aspergillus’a bagli allerjik sinüzit tedavisi cerrahi drenaj ve sekonder bakteriyel enfeksiyonu önlemek amaciyla antibiyotik kullanimindan ibarettir. Cerrahi sonrasinda semptomatik rahatlama açisindan nazal steroidler kullanilabilir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12). Sinüs aspergillomunda endoskopik olarak da yapilabilen kitlenin cerrahi olarak çikarilmasi tercih edilen tedavi seklidir (32). Serebral aspergillozda lezyonlar siklikla derin yerlesimli oldugu için cerrahi girisim oldukça risklidir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15). Kateter giris yeri enfeksiyonlarinda antifungal tedaviye ek olarak kateterin çekilmesi tedavinin ana basamagini olusturur (2,3). Yanik enfeksiyonlari ve travmaya bagli yumusak doku enfeksiyonlarinda cerrahi debridman gerekli olabilir. Osteomiyelitli hastalarda cerrahi debridman yapilmalidir (2,3). Fungal endoftalmitte tedavide sistemik antifungal tedavinin yanisira, vitrektomi ve intraoküler amfoterisin B önerilmektedir. Fungal keratitte ise sistemik ve topikal tedaviye karsin hastalik ilerliyor veya perforasyon tehlikesi varsa cerrahi tedavi endikasyonu vardir (2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22). Aspergillus endokarditinde amfoterisin B’nin vejetasyona penetrasyonunun yeterli olmamasi ve embolik komplikasyon riski nedeniyle erken dönemde cerrahi planlanmalidir. Perikarditli hastalara gerekli durumlarda perikardiyal drenaj ve perikardiyektomi yapilmalidir (2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18). Akciger aspergillomunda tedavinin gerekli olup olmadigi konusunda tartismalar olmakla birlikte kesin tedavi cerrahi rezeksiyondur. Ancak cerrahinin de yüksek morbidite ve mortaliteye sahip olmasi nedeniyle sadece seçilmis küçük bir hasta grubunda uygulanmasi önerilmektedir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31). Otomikoz tedavisi cerrahi debridman ile dis kulak yolunun temizlenmesinden ibarettir. Topikal antifungal tedavi (klotrimazol veya ekonazol nitrat kremleri ile) de faydali olabilir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32).

Prognoz

Yasami tehdit eden invazif pulmoner aspergillozda standart tedavi seçenegi olan amfoterisin B tedavisinde basari orani hasta gruplarinda degismekle birlikte yaklasik %34 (%17-83) olarak bildirilmektedir. Invaziv Aspergillus sinüzitinde prognozu belirleyen en önemli faktör altta yatan nötropeniyi düzelterek veya kortikosteroid dozunu azaltarak enfeksiyona zemin hazirlayan durumu ortadan kaldirmaktir. Serebral aspergillozda prognoz tedaviye ragmen kötüdür (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46).

Antifungal Profilaksi

Amfoterisin B veya itrakonazol ile antifungal proflaksinin etkinligi tartismalidir. Bu ilaçlarin etkili oldugunu gösteren arastirmalar olmasina karsin profilaksi alirken invaziv enfeksiyon gelisen çok sayida hasta da bildirilmistir (47-49). Ancak graft-versus-host hastaligi nedeni ile kortikosteroid tedavisi alan veya uzamis engraftmani olan kemik iligi alicilari, uzamis agir nötropenisi olan hastalar, graftin islev görmedigi solid organ alicilari ve sitomegalovirus enfeksiyonu olan hastalarda antifungal proflaksi uygulanmasi önerilebilir (2,3). Tedavide oldugu gibi lipozomal amfoterisin B’nin seçilmis hastalar disinda profilakside de amfoterisin B deoksikolata göre önemli bir üstünlügü yoktur. Inhaler amfoterisin B tedavisinin yüksek riskli hastalarda profilaktik olarak kullanimi üzerinde yapilan arastirmalar da vardir (50).

Çevresel Önlemler

Aspergillus enfeksiyonlarinin kontrol altina alinmasi için çevresel önlemlerin de büyük önemi vardir. Bagisiklik sistemi baskilanmis çocuklari Aspergillus konidialarinin inhalasyonundan korumak için ilk basamak bitki ve çiçeklerin odadan uzaklastirilmasi, kabuklu yemis ve baharat gibi kontaminasyon riski yüksek gidalarin yenmemesi seklinde çevresel maruziyetlerin önlenmesidir. Etkili hava filtrelerinin (HEPA) bagisiklik sistemi baskilanmis hasta odalarinda kullanimi da riski belirgin olarak azaltmaktadir. Bagisiklik sistemi baskilanmis hastalari yapi-onarim faaliyetleri olan ünitelerden mümkün oldugunca uzak tutmak, eger bu durum kaçinilmazsa hastalarin bulundugu alanlar plastik kaplama veya baska uygun yöntemler ile yalitilarak toz ve kontamine havanin girisini en aza indirmek gereklidir (2,3,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15).