Özet

Aktive T-hücreleri ve ürünleri, psöriasis ve atopik dermatit (AD) gibi birçok cilt hastaliginin patogenezinde önemli bir rol oynarlar. Aktivasyonu takiben, periferik kandaki T hücrelerinin derideki selektif yerlesimi ve efektör islevleri, patogenezdeki immunolojik olaylar dizinini temsil eder. Kutanöz lenfositle iliskili antijen (CLA), bellek/efektör T hücresinin deriye migrasyonunda rol oynayan bir yerlesim reseptörüdür. CLA, farklilasma sürecinde Th1 hücreleri üzerinde belirir ve Th2 hücreleri üzerinde de bakteriyel super antigen ve/veya IL-12 uyarisiyla indüklenebilir. Muhtemelen, deriye özgü yerlesim, islevsel ve fenotipik T hücre subsetleri ile sinirli degildir. Bazi T hücre reseptörlerinde degisken b zinciri ekspresyonu veya IL-12Rb ekspresyonu ile karakterize IL-12 ve/veya süperantijen yaniti, T hücreleri üzerindeki CLA ekspresyonunu kontrol eden faktörlerdir. CLA tasiyan CD4 ve CD8 T hücreleri, AD hastalarinin periferik kanindaki aktive bellek/efektör T hücre subsetlerini temsil eder. Bunlar, IgE’yi IL-13 araciligiyla uyarirlar ve eosinofil yasam süresini de IL-5 araciligiyla uzatirlar. Atopik hastaliklardaki periferik Th2 yanitinin bir mekanizmasi olarak, dolasimdaki aktive bellek/efektör Th1 hücreleri selektif olarak aktivasyon ile indüklenen hücre ölümüne ugrayarak, immün yaniti hayatta kalan Th2 hücrelerinden yana kaydirir. Atopik dermatitde, T hücreleri, dendritik hücreler ve keratinositlerden olusan bir kemokin agi, inflamatuvar hücrelerin deriye infiltrasyonunu kontrol eder. Aktive olan bu T hücreleri, Fas bagimli bir yol ile keratinosit apoptozisini indükler ki bu spongiosis ve ekzematöz lezyonlarin olusumunda önemli bir patogenetik faktördür.

Kisaltmalar

CLA: kutanöz lenfositle iliskili antjienAD: atopik dermatitSEB: stafilokokal enterotoksin BPSGL: P-selektin glikoprotein ligandFucT-VII, a-(1,2,3)-flukozil transferazEAD: Ekstrensek ADIAD: Intrensek (non allerjik) AD

T Hücrelerinin Deriye Seçici Yerlesimi

CD4+ Th1 ve Th2 hücrelerin organa özgü trafiginin farkli inflamatuvar reaksiyonlara neden oldugu öne sürülmektedir. Deri, islevsel olarak farkli bir immün kompartmani temsil etmektedir ve derinin kronik inflamasyonu genellikle T hücrelerinin doku infiltrasyonu ile birliktedir (1-3). Deriye yerlesen bu T hücrelerinin büyük çogunlugu CD45RO+ bellek/efektör fenotipindedir ve deriye seçici yerlesim reseptörü olan CLA eksprese etmektedirler (4). CLA epitopu bir sialil-lewis karbonhidratindan olusur ve p-selektin glikoprotein ligand 1’in (PSGL-1) translasyon sonrasi bir modifikasyonuna tekabül eder. Monoklonal antikor (mAb) HECA-452’ye özgül olarak baglanmasi ile karakterizedir (4). CLA, vasküler karsit-reseptörü olan E-selektin (CD62E)’ye baglanir ve bu molekülde inflamasyon görülen yüzeyel dermal postkapiller venüller ve endotelyal hücrelerde ekspresyon gösterir (7,8). CLA+CD45RO+ T hücreleri, CLA/E-selektin, VLA-4/VCAM-1 ve LFA-1/ICAM-1 etkilesimlerini kullanarak aktive endotelden geçerler (9). Deriyi drene eden lenf nodlarinda naifden bellek hücreye geçis gösteren T hücrelerinde CLA üretimi için a-(1,2,3)-fukosiltransferaz (FucT-VII) aktivitesine ihtiyaç gösterir (5,6). Bu nedenle, CLA ekspresyonu, glikoziltransferaz, FucT-VII’nin aktivitesini yansitir. CLA, ayni zamanda FucT-VII ekspresyonunu da uyaran IL-12 tarafindan “upregulasyon”a ugrar.CLA ekspresyonunun süper antijenler tarafindan indüksiyonu atopik dermatit (AD) gibi süper antijen üreten stafilokok ile birliktelik gösteren hastaliklarin patogenezinde önemli bir rol oynayabilir (11,12,13,14,15,12,13,14,15,16). Deri yüzeyinde salgilanan stafilokokal süper antijenler penetrasyonla inflamasyonlu deriyi geçerek epidermal makrofajlari veya langerhans hücrelerini aktive ederek IL-1, TNF ve IL-2 üretmesini uyarirlar. Süper antijenlerle uyarilan langerhans hücreleri deri ile iliskili lenf nodlarina göç ederek antijen sunan hücre (APC) olarak görev yaparlar. Bu hücreler IL-12 üretimi ile CLA ekspresyonunun “upregulasyonu”nu saglayabilirler (17) ve naif T hücrelerinin islevsel profilini etkileyebilirler. Ayrica, keratinositler, langerhans hücreleri ve makrofajlar tarafindan sunulan süper antijenler derideki T hücrelerini uyarabilir ve bu ikinci uyari T hücrelerinin CLA ekspresyonunu indükleyebilir (12). IL-1 ve TNF’nin lokal üretimi E-selektinin vasküler endotel üzerindeki ekspresyonunu indükleyebilir (18) ve böylece CLA+ bellek/efektör hücrelerin ilk migrasyonu kolaylasabilir. Bu yolla deriye tekrar sirkulasyonun verimliligi artar. Bu mekanizmalarin birlikte çalismasi, ilk kutanöz inflamasyonu belirgin olarak artirir. Ayrica, inflamasyona ugrayan deri, stafilokokal deri kolonizasyonunu kolaylastirabilir.Ayni zamanda, CLA, kronik faz kutanöz T hücre lenfomasinin (mikozis fungoides ve Sezary sendromu) malign T hücreleri tarafindan da exprese edilebilir, fakat deri tutulumu olmayan T hücre lenfomalarinda bu durum görülmez (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19). E-selektin, endotel üzerinde belirgin ekspresyon gösterse bile, primer bilier sirozda ve akut allograft rejeksiyonunda karacigeri infiltre eden lenfositlerin % 10’undan azinda CLA ekspresyonu görülür (20). Ayrica psöriasiste, cildi infiltre eden lenfositler içinde CLA+ T hücreleri artarken psöriatik artritte, eklem içindeki lenfositlerde bu durum görülmez (21). AD’de, dolasimdaki CLA ekspresyonu gösteren, allerjene özgü, bellek/efektör T hücrelerinin aktive oldugu ve IL-13’ten zengin bir sitokin sekresyonu ile IgE’yi regüle ettigi ve IL-5 ile eosinofil apoptozisini geciktirdigi gösterilmistir (22-24). AD’de deriye homing yapan hücrelerin çogunlugunun CLA+ T hücreleri oldugu ve daha fazla IFN-g ve daha az IL4 salgiladigi, fakat yüksek IL-5 ve IL-13 ürettigi görülmüstür (25-28).

Insan Hücrelerinde Kutanöz Lenfositle Iliskili Antijenlerin (CLA)Ekspresyon Mekanizmalari

Enfeksiyon veya diger patolojiler, doku hücrelerinin ve antijen sunan hücrelerin özel sitokinler salgilayarak, T lenfositlerin tip 1 veya tip 2 hücrelerine farklilasmasini saglarlar (29). IL-12, naiv T hücre farklilasmasini tip 1 fenotipine yönlendirirken, IL-4 tip 2 fenotipine yönlendirir (29-30). Th1 hücreleri, hücresel inflamatuvar reaksiyonlarda rol oynar. Bu hücrelerin sitokinleri, sitotoksik ve inflamatuvar islevleri aktive ederek gecikmis tipte hipersensitivite reaksiyonlarini uyarir. Th2 sitokinleri antikor üretimini ve özellikle IgE yanitini ve eosinofil farklilasmasi ve islevlerine bagli allerjik yanitlari destekler (29). CD8+ T hücre islevlerinin heterojenligi ile ilgili açik deliller vardir. CD8+ T hücreleri, sadece viral ve diger hücre içi patojenlerin eliminasyonu ile ilgili efektör hücreler degildir (Tc1). Ayni zamanda Th2 sitokinleri salgilayabilir ve B hücrelerinin antikor üretimine yardimci olabilir (TC2) (31,32). Derinin allerjik inflamasyonlarinda, CD4+ T hücrelerine ek olarak önemli miktarlarda CD8+ T hücrelerinin deriyi infiltre etmesi her iki tip T hücresinin de önemini göstermektedir (24,25).Bu bulgulara paralel olarak, “priming” isleminden geçirilmis insan CD4+ Th1 ve Th2 tipi hücrelerle CD8+ Tc1 ve Tc2 hücreleri arastirilmistir (33). Saflastirilmis CD45RA+ CD4+ ve CD8+ hücreler, IL-12 ve IL-4’ün varliginda, IL-2 ile inkübe edilmistir. Hem CD4+ ve hem de CD8+ hücrelerdeki CLA ekspresyonu IL-12 ile uyarilirken IL-4’ün etkisinin olmadigi saptanmistir. Sonuç olarak, farklilasmadan sonra, Th1 ve Tc1 hücreleri CLA ekspresyonu gösterirken Th2 ve Tc2 hücrelerinin yüzeyinde CLA ekspresyonu görülmemistir. Serumsuz kültür ortaminda, anti-CD3 uyarisi Th2 hücrelerindeki CLA’yi indüklemekte yeterli olmustur. Biz, serum bulunan ortamda CLA ekspresyonunu regüle eden diger faktörleri arastirdik. IL-4’ün CLA’yi ve onunla ilgili a-fukoziltransferaz mRNA ekspresyonunu inhibe ettigini gördük. IL-12 ve/veya stafilokokal enterotoksin B (SEB) uyarisi hem CD4+ ve hem de CD8+ Th2 ve Tc2 hücrelerindeki CLA ekspresyonunda “upregulasyon”a neden oldu. Otolog, isinlanmis PBMC varliginda, hücrelerin SEB ile stimulasyonu Th1 ve Th2 hücrelerindeki CLA ekspresyonunu indükledi. Bu kültürlerde, IL-12’nin nötralizasyonu ise Th1 ve Th2 hücrelerindeki yüzey CLA ekspresyonunda “downregulasyon”a yol açti. Bu sonuç, süper antijen ile indüklenmis IL-12’nin deriye özgü yerlesim ligandinin indüklenmesinde önemli bir rol oynadigini göstermektedir. Deriye özgü yerlesim ligandinin ekspresyonunda T hücrelerinin sinirlayici rolü olup olmadigi, CD45RO+ T hücre kültürlerinde arastirilmistir (33). Bu amaçla, periferik kandan CD45RO+ CD4+ ve CD8+ hücrelerinin CLA+ ve CLA- alt tipleri saflastirildi. Hücreler, düsük miktarda IL-2 içeren kültürlerde, istirahat kosullarinda, 14 gün süreyle inkübe edildi. Istirahatteki T hücrelerinde CLA iki hafta içinde “downregulasyon”a ugradi. Daha sonra, 4 tip T hücresi anti CD2, anti CD3 ve anti CD28 mAb ile, IL-2 ve IL-12 varliginda, tekrar stimule edildi. Yedi gün sonra CLA, hem CLA+ ve hem de CLA- hücrelerde, önemli derecede indüklendi. Hücreler tekrar 14 gün süreyle istirahate alindi. CLA’nin bir kez daha bütün hücrelerde “downregulasyon”a ugradigi görüldü. Bu deneyler, T hücre tiplerinde CLA ekspresyonunda herhangi bir kisitlama olmadigini gösterdi. CLA, istirahatteki T hücrelerinde “downregulasyon”a ugrarken CLA- T hücrelerinde tekrar indüklenebilmektedir.Ayrica, önemli bir soru da, deri ile iliskili olmayan antijene özgü T hücre klonlari kullanarak insan T hücreleri üzerinde CLA ekspresyonunda sinirlama olup olmadigiydi. CLA ekspresyonunun sitokinlerle regülasyonu ari venomu fosfolipaz A2’ye özgü T hücre klonlarinda arastirildi. CLA ekspresyonu yönünden bes farkli T hücre klonu Th1, Th2, Th0, Tr1 fenotipleri incelendi. Hücreler, otolog isinlanmis PBMC, APC ve IL-2 varliginda, fostolipaz A2 antijeni ile uyarildi. Kültürlere IL-4 eklenmesi, Th2, TH0 ve Tr1 fenotiplerindeki T hücre klonlarinda CLA ekspresyonunu belirgin olarak azaltti. Th1 klonlari üzerinde önemli bir etki olusmadi. IL-12, Th2 klonunda daha az olmakla birlikte, bütün klonlarda CLA ekspresyonunu artirdi. Sonuç olarak, bu arastirmalar, deriye yerlesim ligandinin ekspresyonunun naive T hücrelerinden farklilasan T hücre populasyonlarinda degiskenlik gösterdigini ortaya koymaktadir. Muhtemelen, bu durum, eksojen sitokinler ve super antijenlerin bu T hücre gruplari üzerindeki regulatuvar etkilerine baglidir. T hücreleri üzerindeki CLA ekspresyonu üzerinde hiçbir sinirlama görülmemistir. CLA, IL-12 tarafindan Th2 ve Tc2 hücreleri ile CLA- T hücreleri ve deri ile iliskili olmayan antijene özgü T hücre klonlari üzerinde indüklenmektedir. T hücresinin, T hücre reseptörü araciligiyla uyarilmasi yeterlidir, fakat bu uyari serum faktörlerinin kontrolü altindadir. Serum faktörleri varliginda Th2 hücrelerinin IL-12’ye duyarliligi CLA ekspresyonu için önemli bir izin verici faktördür.

Atopik Dermatitte T Hücre Kemotaksisi

Kemokinler, lökositler için önemli kimyasal çekiciler, hücresel aktive edici faktörler ve histamin salgilatici faktörlerdir. Bu özellikler, onlari allerjik inflamasyonun patogenezinde önemli kilmaktadir. Bütün kemokin reseptörleri G protein iliskili reseptör ailesine mensuptur ve yedi transmembran domeyni, NH2 terminal glikozilasyon bölgeleri ve protein kinazlar için fosforilasyon bölgelerinden olusur. Yedi transmembran protein içeren G protein iliskili reseptörlerin mensup oldugu reseptör ailesi (superfamily), transmembran reseptörler içinde en büyük ve en degisken gruptur (34). Belirlenen bütün insan genleri içinde asagi yukari 1000 kadari G proteinle esli reseptörleri kodlar. Birçok G proteinle esli reseptör sistemi, farmasotik endüstri tarafindan halen kullanilan ilaçlarin %40’inin gelistirilmesi için degerlendirilmistir (34). Klasik bir G proteinle esli reseptör modelleri reseptörün bir agonist molekülle baglanarak sinyal ileti sisteminin aktivasyonuna dayanir. Yeni bir arastirma, rekombinan sitemlerde G proteinle esli reseptörlerin ekspresyonunun, reseptörün bir agonistle baglanmasindan bagimsiz olarak spontan bir aktiviteye sahip oldugunu gösterdi (35). Reseptörün aktif durumuna afinitesi daha yüksek olan bir agonist, reseptörü aktif konumda stabilize ederek sürekli aktivasyon sinyaline neden olabilir. Ters agonist (veya antagonist ise) inaktif konum için daha yüksek afiniteye sahiptir ve bu konumdaki konformasyon inaktif durumu, dolayisiyla da sinyal iletiminin engellemesine yol açar (36). Kemokinlerin eotaksin alt ailesi ve onlarin reseptörü olan CC kemokin reseptörü 3, allerjik yanitin önemli bir regülatörü olarak ortaya çikmistir. Glukokortikoidlerin etkilerinden biri kemokin mRNA’sinin transkripsiyon ve/veya stabilitesini inhibe etmesidir. Ideal bir farmasötik ajan astim patofizyolojisinde rol oynayan kritik kemokin ve /veya reseptörün özgül islevini inhibe ederken koruyucu immun yanitlari bozmamalidir. Antikor nötralizasyonu ve gen “targeting” gibi deneyler, allerjik hastaliklarda arastirilan kemokinlerin rollerinin özgül olmadigini göstermistir. Örnegin, eotaksin 1 geninin eksik oldugu siçanlarda, deneysel astim modellerinde, akcigerin geç faz yanitinin erken döneminde eosinofillerin toplanmasinin bozuldugu görülmüstür (37). Ayrica, RANTES, makrofaj inflamatuvar protein MIP-1a, MCP-1, MCP-5 ve eotaksin-1’e karsi nötralizan antikorlarin kullanimi, bu kemokinlerin, allerjene indüklenmis pulmoner infiltrasyon ve AHR sirasinda inflamatuvar hücrelerin olusumu ve bölgesel lokalizasyonundaki önemini göstermektedir (38). Örnegin, eotaksin 1’in nötralizasyonu, allerjene maruz kalindiginda görülen eosinofil infiltrasyonu ve AHR’yi geçici olarak azaltmaktadir. Buna karsin, MCP-5’in nötralizasyonu, akciger interstisyumu içindeki eosinofil trafigini degistirerek AHR’yi durdurmaktadir. Allerjenle yapilan endobronsial uyari, bronkoalveolar lavaj sivisindaki kemokin düzeyinde artmaya neden olmaktadir. Astim hastalarinin lavaj sivisinin kemoatraktan aktivitesi ise RANTES, MCP-3, MCP-4 ve eotaksin-1’e karsi antikorlar ile kismen inhibe edilmektedir.Yeni bir arastirma, kutanöz T hücre atraksiyonu yapan kemokin CTACK/CCL27 ve onun reseptörü CRP-2/CCR10’un, CLA içeren T hücrelerinin deriye göçünde özel bir rol oynadigini göstermistir (39,40). CTACK, en fazla deride ekspresyon göstermekte ve bellek lenfositlerin dokuya özgü bir subpopulasyonunu özel olarak cezbetmektedir. Ayni zamanda, siçanda ALP olarak bildirilmistir. Ayni kemokin için “eskine” ve “ILC” terimleri de kullanilmaktadir (39). Yeni sistematik kemokin siniflanmasinda CCL27 olarak isimlendirilmektedir. CTACK’nin siçan derisinde spontan ekspresyonu, AD alevlenmelerinde baska kimyasal çekim mekanizmalari oldugunu düsündürmektedir. Bir siçan AD modelinde, Th2’ye özgül kemokin ve timus ile aktivasyon “regulated” kemokin (TARC) mekanik travma ile özgül olarak indüklenmistir. NC/Nga siçanlari spontan olarak AD benzeri lezyonlar gelistirirler ve TARC lezyonlarin bazal epidermisinde yüksek miktarda ekspresyon gösterirken lezyonsuz deride göstermez (41). Benzer sekilde, AD benzeri lezyonlar görülen siçan derisinde, makrofajdan olusan kemokin (MDC) ekspresyonu birkaç kat artmistir (41). IL-16, CD4+ T hücreleri için özgül kemotaktik aktiviteye sahip bir sitokindir. IL-16 mRNA’si için yapilan bir insitu hibridizasyon deneyi, AD deri örneklerinde, hem epidermisin bazal tabakalarinda ve hem de dermiste IL-16 için pozitif sinyaller göstermistir (42). Ayrica epidermal ve dermal IL-16 mRNA+ hücre sayisi akut AD lezyonlarinda kronik lezyonlara göre daha yüksek bulunmustur (42). Dahasi, ayni çalisma, akut AD’de görülen IL-16 ekspresyonunun “upregulasyonu” ile CD4+ hücre sayisindaki artisin birlikte oldugunu göstermistir.Inflamatuvar hücrelerin transendotelyal migrasyonunu takiben kemotaksisin ikinci basamagi allerjik inflamatuvar doku içinde gerçeklesir (43). IFN-g stimulasyonu sonucunda, IFN-g ile indüklenebilen protein 10 (IP-10), IFN-g tarafindan indüklenen monokin (Mig) ve interferon-g ile indüklenebilen a kemoatraktan (iTac) gibi kemokinler, keratinositler içinde güçlü biçimde “upregulasyon”a ugrarlar. Bu kemokinler, AD hastalarinin deri biyopsilerinden izole edilen T hücrelerinde ekspresyonu görülen özgül reseptör CXCR3 tasiyan T hücrelerini cezbeder. Bununla uyumlu olarak, IFN-g ile muamele edilen keratinositlere dogru T hücre kemotaksisinin arttigi görülmüstür. Yine bunu destekleyen bir bulgu da, immunohistokimyasal boyamalarla, AD deri lezyonlarinda IP-10, Mig ve ITAC ekspresyonunun artmasidir. Bütün bu bulgular, çalismalarda allerjik inflamasyonda rol oynayan kemokin ve/veya kemokin reseptörlerinin hedef alinmasinin tedavi stratejisinde umut verici olabilecegini göstermektedir.

Atopik Dermatit’te IL-5 ve IL-13’ün Rolü

Atopik dermatit hastalarinin çogunda kanda ve deride total ve allerjene özgü IgE konsantrasyonu artsa da (ekstrensek AD:EAD), bazi hastalarda IgE düzeyi normaldir ve allerjene özgü IgE saptanamaz. Hanifin ve Rajka (44)’nin atopik dermatit için tani kriterleri, yüksek total IgE ve besin ya da çevresel allerjenlere karsi özgül IgE bulunmasa da saglanabilir. Bu durum, hastaligin patogenezinde yüksek IgE düzeyleri ve IgE sensitizasyonunun sart olmadigini göstermektedir. Normal Ig E’ye sahip ve özgül IgE sensitizasyonu olmayan atopik dermatit grubu, non allerjik AD, non atopik ekzema veya intrensek tip AD (IAD) gibi terimlerle tanimlanmaktadir (25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45). Son veriler, T lenfositlerin AD ve NAD’nin patogenezinde rol oynayabilecegini göstermektedir (Sekil 1). Deriyi infiltre eden T hücrelerinin CD4+ ve CD8+ tipleri ile periferik kandan deriye yerlesen CLA+ T hücreleri, superantijen ve SEB’ye esit yanit vermisler ve hastaligin her iki türünde de IL-2, IL-5, IL-13 ve IFN-g salgilamislardir (24,25). Ilginç olarak AD hastalarindan derideki T hücreleri, IAD hastalarina göre daha yüksek IL-5 ve IL-13 düzeyleri göstermektedir. Bununla uyumlu olarak AD’li deri biyopsilerinden izole edilen T hücreleri, IAD’ye kiyasla, IL-13 ile regüle edilen normal B hücreleriyle yapilan kültürlerde daha yüksek IgE üretimine neden olmustur. Ayrica, AD hastalarinin periferik kaninda yüksek CD23 ekspresyonu ile B hücre aktivasyonu gözlenirken, bu durum IAD hastalarinda görülmez (25). Bu bulgular, her iki türde de deri lezyonunda fazla sayida T hücresi bulunmasina karsin IAD’de IL-13’e bagli B hücre aktivasyonu ve Ig E üretimi olmadigini düsündürmektedir (25). Daha önemlisi, periferik kandan elde edilen CLA tasiyan deriye yerlesen ve deriyi infiltre eden T hücrelerinin B hücreleri ile birlikte yapilan kültürlerinin IL-4 ve IL-13 ile nötralizasyonu, IL-13’ün AD’de görülen hiper IgE üretiminin indüksiyonunda major sitokin oldugunu göstermistir (23-25). AD hastalarinin periferik kan CLA+ T hücreleri ve deri biyopsilerindeki sitokin ölçümleri IL-5 ekspresyonunun arttigini göstermektedir (24,25). Buna paralel olarak, hem CD4+ ve hem de CD8+ hücrelerden elde edilen CLA+ T hücre süpernatani, eosinofillerin invitro yasam süresini uzatirken CLA- T hücre süpernatani eosinofil yasam süresini etkilememektedir. Sitokinlerin nötralizasyonu, AD’de uzun eosinofil yasamindan, CLA+ T hücrelerinden salgilanan IL-5’in sorumlu oldugunu göstermistir (24).

Sonuç

Deriyi infiltre eden T hücreleri, endoteli tanimak ve onu geçmek için CLA ve diger reseptörleri kullanir. AD’de dermis, T hücreleri ve dendritik hücrelerle immunolojik bir organa benzer ve hücresel organizasyonla T hücrelerinin antijenler ve süperantijenlerle ikinci basamak aktivasyonuna olanak saglar. Inflamatuvar hücrelerin transendotelyal migrasyonundan sonra, AD lezyonlarinda dermis içinde ikinci bir kemotaksis basamagi gerçeklesir. IFN-g stimulasyonu ile, IFN-g ile indüklenebilen protein 10 (IP-10), IFN-g ile indüklenen monokin (Mig) ve interferon-g ile indüklenebilen a kemoatraktan (iTac) gibi kemokinler, keratinositler içinde kuvvetle “upregülasyon”a ugrarlar. Bu kemokinler, AD hastalarinin deri biyopsilerinden izole edilen T hücrelerinin üzerinde ekspresyon gösteren CXCR3 özgül reseptörünü tasiyan T hücrelerini cezbederler. Deriyi infiltre eden T hücrelerinde apoptozis azalir, çünkü sitokinler ve dermisteki ECM proteinleri ile apoptozisten korunurlar. IL-2, IL-4 ve IL-15 T hücreleri için, IL-5 eosinofiller için yasam faktörleridir. T hücreleri, keratinosit apoptozisinin indüksiyonu için önemli bir rol oynarlar. IFN-g, Fas-ligand ve TNF-a apoptozisi indükleyen ajanlar olarak belirlenmistir. Özellikle, dolasimdaki aktive bellek/efektör T hücrelerinin Th1 kompartmani aktivasyonla indüklenen hücre ölümüne ugrayarak atopik hastaliklardaki immün yaniti hayatta kalan Th2 hücrelerine dogru kaydirir. Th2 hücreleri yüksek miktarda IL-5 ve IL-13 salgilayabilir ve bu nedenle eosinofil yasam süresini uzatarak IgE üretimini indükleyebilir ve VCAM-1 gibi yerlesim ligandlarinin “upregulasyonu”nunu saglayabilir. Gelecekte, AD’nin tedavisi ile ilgili arastirmalar, T hücrelerinin aktivasyon yollarinin inhibisyonu, deride yerlesimin inhibisyonu ve apoptozis sagkalim regülasyonu bozulmus T hücreleri, eozinofiller ve keratinositler üzerinde etkili olan efektör moleküllerin modulasyonu üzerine odaklanmalidir.

Tesekkür

Yazarlarin laboratuvarlari Isviçre Ulusal Fonu tarafindan desteklenmektedir [(“Grant Numaralari: 32-100266/1 (MA) ve 32-65661.01 (CAA)].