Giris

Yenidogan alanindaki tüm gelismelere ragmen BPD preterm dogumunun en sik görülen uzun dönem komplikasyonlarindan biri olmaya devam etmektedir. Giderek daha küçük bebeklerin yasamaya baslamasi BPD sikliginin da artmasina yol açmistir (1). Bronkopulmoner displazi ilk kez 1967 yilinda Northway ve arkadaslari tarafindan siddetli respiratuar distres sendromu (RDS) olup mekanik ventilasyon tedavisi almis bebeklerde postnatal 28. günde oksijen tedavisine ihtiyaç gösteren kronik akciger hastaligi olarak tanimlanmis ve bronkopulmoner displazi terimini kullanmistir (2). Daha sonra Northway’in tanimlamasindaki ventilasyon kriterleri, 28. günde oksijen gereksinimi ve anormal akciger grafi bulgularini kullanarak degistirilmis, hatta postkonsepsiyonel 36. haftada oksijen gereksiniminin varligi daha dogru bir kriter oldugu öne sürülmüstür (3). Yenidogan yogun bakim ünitelerinde kullanilan BPD tanimina göre bildirilen BPD sikligi farkli oranlarda görülmektedir. Amerikan Pediatri Akademisi dogum agirligi 1500 gramdan küçük olan bebeklerde BPD sikligini 1995-1996 yillarinda %23 olarak bildirmistir. Siklik dogum agirligi ya da gestasyon yasina göre degismektedir. Bu degiskenlere göre BPD görülme oranlari Tablo 1’de gösterilmistir (4). BPD sikligi gestasyon yasi ve dogum agirligi ile ters orantilidir (4). Erkeklerde ve beyaz irkta daha fazladir. Surfaktan çalismalarinda bildirilen oranlar %17-57 olup, surfaktan kullanilan ve kullanilmayan gruplar arasinda fark olmadigi görülmüstür. Yeni ventilatör uygulama stratejileri, antenatal steroid kullanimi ve surfaktan kullanimi ile BPD sikligi azalmistir. Ancak BPD sikliginin azalmasina ragmen yasayan bebeklerin sayisinin artmasi ile BPD’li toplam bebek sayisi hemen hemen ayni kalmistir (3-5). BPD etyopatogenezi tam olarak aydinlatilamamistir ancak multifaktöriyel oldugu düsünülmektedir. Günümüzde eskiye oranla daha düsük basinç ve daha az konsantrasyonlarda oksijen uygulandigi için BPD’nin patogenezinde major etkenler olarak kabul edilen barotravma ve oksijen toksisitesi daha geri plana düsmüstür. Bugün için en önemli iki faktör prematürite ve enflamasyondur (1,2,3,4). Prematürite en önemli etyolojik faktördür. Gestasyon haftasi ve dogum agirligi küçüldükçe BPD sikligi hizla yükselmektedir. Yirmialti haftanin altinda %70’lere varan oran 34 haftanin üzerinde %1’lere inmektedir. Intrauterin 24-28. haftada akcigerler kanaliküler evrede az degisimine hazirlanmaktadir. Sakküler evrede primitif alveoller olusmakta ve buna paralel olarak kapiller membran degismektedir. Bu haftalarda dogan bebeklerde akcigerlerin bu gelisiminin durakladigi ve alveol sayisinin daha matür bebeklere göre az oldugu görülmüstür. Alveol gelisimindeki duraklama BPD etyolojisinde önemli bir faktördür. Surfaktan eksikligi ve gögüs duvarinin immatüritesi de diger etkili faktörlerdir (6,7). Enflamatuar mediatörlerin aktivasyonu insanlarda ve hayvanlarda akut akciger zedelenmesine ve akciger dokusunun anormal tamirine yol açmaktadir. BPD patogenezinde major rol oynayan enflamatuar cevap dogumdan önce veya sonra kazanilmis sistemik veya pulmoner enfeksiyonlarin yanisira asiri tidal volumle ventilasyon, serbest oksijen radikalleri veya patent duktus arterizosa (PDA) bagli artmis kan akimiyla tetiklenebilir (1,2,3,4,2,3,4,5,6,7,8). Son zamanlarda maternal enfeksiyonlarin, özellikle koriyoamniyonit varliginin antenatal dönemde enflamatuar cevabi baslatarak BPD gelisimine yol açtigi görülmüstür (9). BPD gelisiminde ventilatör tedavisinin rolü de barotravma ve volutravmaya (sivi yüklenmesinin akcigerlerde yol açtigi travma) bagli inflamasyonla açiklanabilir (1). Yüksek konsantrasyonda ve uzun süreli oksijen kullanimi ile BPD gelisimi arasinda klinik birliktelik söz konusudur. Prematüre bebekler akciger immatüritesi nedeniyle siklikla yüksek oksijen konsantrasyonuna maruz kalmaktadir. Antioksidan sistemlerin yetersizligi nedeniyle oksidatif strese de daha fazla maruz kalmaktadirlar. Bu nedenle prematüre bebeklerde BPD’yi önleyebilmek için mümkün oldugunca düsük konsantrasyonda oksijen vermek gerekir. Antioksidan kapasiteyi artirmak için disardan süperoksit dismutaz gibi enzimlerin verilmesi gündeme gelmis ancak klinik olarak kabul görmemistir (6,7,8,9,10). Nütrisyonel faktörler, özellikle uzun süre total parenteral beslenme BPD gelisiminde etkili diger faktörlerdir (3,4). Genetik faktörlerin de BPD gelisiminde etkili oldugu, astim ve atopi öyküsü olan ailelerde daha sik BPD görüldügü bildirilmis ve HLA-A2’nin BPD ile iliskisi gösterilmistir (11). Bu çalismada yenidogan yogun bakim ünitesinde izlenen ve BPD gelisen olgular prospektif olarak degerlendirilerek, BPD sikligi ve risk faktörlerinin saptanmasi amaçlanmistir.

Gereç ve Yöntem

Çalismaya Ocak 2005 ile Ocak 2006 tarihleri arasinda yenidogan servisinde izlenen 276 prematüre bebek alindi. BPD tanisi postkonsepsiyonel 36. haftada veya yasamin 28. gününde oksijen bagimliliginin sürmesi ve radyolojik bulgulara dayanilarak konuldu. BPD gelisen 84 olgunun gestasyon yasi, dogum agirligi, dogum sekli, cinsiyet, antenatal steroid kullanimi, annede erken membran ruptürü (EMR) veya koriyoamniyonit varligi ve diger perinatal faktörler, sepsis, RDS ve surfaktan uygulamasi, intraventriküler hemoraji (IVH), patent duktus arteriosus (PDA) varligi, mekanik ventilasyon ve oksijen tedavi süreleri ve total parenteral beslenme (TPN) süreleri bakimindan BPD gelismeyen olgularla karsilastirildi. Istatistiksel incelemede Chi-Square ve Mann-Whitney testleri kullanildi ve p<0.05 anlamli olarak kabul edildi.

Bulgular

Çalismaya alinan 276 hastanin gestasyon yaslari ortalama 31±3,1(24-36) hafta, dogum agirliklari ortalama 1607±610 (500-4000) gram idi. Bu bebeklerin %30’unda (84/276) BPD saptandi. BPD gelisen olgularin ortalama gestasyon haftasi 30±3 (24-36), dogum agirliklari 1171±423 (530-3700) gram bulundu. BPD saptanan bebeklerin %37’si (31/84) 28 haftadan küçük ve %42’sinin (36/84) dogum agirligi 1000 gramin altinda idi (3). Yirmisekiz haftadan küçük bebeklerde BPD sikligi %37 iken, 32 haftadan büyük bebeklerde bu oranin %24’e düstügü görüldü. Yine 1000 gramin altinda %42 olan BPD sikligi 1500 gramin üstündeki bebeklerde yaklasik 3 kat daha azalmis (%18) olarak bulundu. BPD gelisen ve gelismeyen olgular arasinda ortalama gestasyon haftasi ve dogum agirligi bakimindan da istatistiksel olarak anlamli farklilik oldugu görüldü (Tablo 4). Mekanik ventilasyon ve oksijen tedavi süresi BPD riskini arttiran diger faktörlerin basinda gelmekteydi. Ayrica respiratuvar distres sendromu, annede koriyoamniyonit varligi, uzamis total parenteral nütrisyon ve sik transfüzyon BPD’si olan hastalarda daha sik görülmekte idi ve bu fark istatistiksel olarak anlamli bulundu (Tablo 4). Benzer sekilde kan kültüründe üreme saptanmis, sepsisi olan hastalarda da BPD istatistiksel anlamli olarak daha yüksek oranda idi. BPD olan olgularda üreme günü ortalama 21±5,8 iken, BPD olmayanlarda ortalama 8±1,5 gün idi. Prematüre bebeklerde sik görülen diger komplikasyonlarla BPD iliskisi arastirildiginda prematüre retinopatisi (ROP) ve nekrotizan enterokolit (NEK) ile BPD’ nin siklikla birlikte oldugu görüldü ve bu birliktelik istatistiksel olarak da anlamli bulundu. BPD saptanan bebeklerde PDA, BPD gelismeyen bebeklere oranla daha yüksek oranda görülmekte idi, ancak bu farklilik anlamli bulunmadi. IVH ve BPD arasinda ise anlamli bir farklilik saptanmadi (Tablo 4). Cinsiyet, antenatal steroid kullanimi, sezeryan dogum, intrauterin büyüme geriligi ve annede preeklampsi varligi ile BPD arasinda bir farklilik olmadigi görüldü (Tablo 4).

Tartisma

Neonatolojideki modern ve güncel uygulamalarin etkisiyle BPD’nin epidemiyolojisi, ortaya çikis sekli, klinigi, radyolojik ve patolojik bulgulari degisim göstermis, bu degisim BPD’nin isimlendirme ve tanimlamasina da yansimistir. BPD’ye neden olan birden çok risk faktörü vardir. Bu risk faktörlerinin bir kismi önlenebilir olmakla beraber immatürite, baro/volotravma, oksidan stres, intrauterin baslangici da olabilen enfeksiyon/enflamasyon ve proteolitik zedelenme mekanizmalari ile bazi antenatal faktörler yogun olarak sorumlu tutulmakta ve arastirmalar bu konulara yogunlasmis bulunmaktadir (12). BPD gelisimi için en önemli risk faktörünün prematürite oldugu ve gestasyon haftasi ve dogum agirligi azaldikça BPD’nin arttigi pek çok yayinda bildirilmistir (1,2,3,2,3,4,5,6). Amerikan Pediatri Akademisi dogum agirligi <1500 gram olan bebeklerde BPD sikligini %23 olarak bildirmistir (5). Yapilan bir çalismada dogum agirligi <1000 gram olan bebeklerde %50-70’e varan oranlarda BPD gelistigi saptanmistir. Ayni çalismada 26 haftanin altindaki bebeklerde BPD sikliginin %70’e kadar yükseldigi, 34 haftanin üstündeki bebeklerde ise %1 gibi çok düsük oranlarda görüldügü bildirilmistir (3). Bu çalismada BPD sikligi %30 olarak saptanmistir. BPD tanisi alan olgularin %42’sinin dogum agirligi <1000 gram, gestasyon yasi %86’sinin <32 hafta oldugu görülmüstür. Dogum agirligi ve gestasyon yasi en önemli risk faktörleri olmakla birlikte etyopatogenezde major rol oynayan enfeksiyon ve enflamasyon diger önemli risk faktörleridir. Son zamanlarda özellikle annede koriyoamniyonit varliginin fetal kord kanlarinda ve amniyoz mayisinde sitokinlerin artisina yol açarak BPD gelisimini kolaylastirdigi saptanmistir. BPD gelistiren bebeklerin fötal kord kanlarinda ve amniyon sivisinda IL-6 basta olmak üzere çesitli inflamatuar sitokinlerin yüksek seviyelerde oldugu görülmüstür (9). Yine BPD gelistiren bebeklerin kord kaninda IgM seviyelerinin yüksek olmasi da perinatal kazanilan enfeksiyonlarin BPD gelisimindeki rolünü desteklemektedir. Bu çalismada da annede koryoamniyonit öyküsü olan bebeklerde yaklasik 2,5 kat daha fazla BPD gelistigi saptandi ve bu farklilik istatistiksel olarak anlamli bulundu (3). Koriyoamniyonit olmaksizin EMR olan annelerin bebeklerinde de, EMR olmayanlara göre BPD’nin daha yüksek oranlarda görüldügü tespit edildi. Ancak bu farklilik istatistiksel olarak anlamli degildi. Intrauterin enfeksiyonlar gibi postnatal enfeksiyonlar da BPD gelisimini kolaylastirmaktadir. Çesitli çalismalarda özellikle geç sepsis ile BPD iliskili bulunmustur (13,14). Bir çalismada koagülaz negatif stafilokok enfeksiyonlarinin BPD gelisimini artirdigi saptanmistir (14). Bu çalismada da BPD’si olan hastalarin %30’unda kan kültüründe üreme saptanirken, BPD olmayan olgularin %16’sinda üreme tespit edildi ve bu farklilik istatistiksel olarak da anlamli bulundu (p=0.002). Ayrica BPD’li olgularda üreme gününün ortalama 21±5,8 iken, BPD olmayanlarda ortalama 8±1,5 gün oldugu görüldü. Literatürle uyumlu sekilde sepsis olan bebeklerin %70’inde etken koagülaz negatif stafilokoklar olusturmaktaydi. Bu çalismada BPD gelisen olgularin, BPD gelismeyen olgulara oranla anlamli düzeyde daha fazla mekanik ventilasyon ve oksijen tedavisi almis olduklari görüldü. BPD patogenezinde mekanik ventilasyon, barotravmaya yol açmasi ve inflamasyona katkida bulunmasi nedeniyle yer almaktadir. Bu nedenle mekanik ventilasyon tedavisi uzadikça BPD riski artmaktadir (1,2,3,4,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13). Nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte yüksek konsantrasyonda ve uzun süre oksijene maruziyet BPD ile yakindan iliskili oldugu bildirilmistir (4). Deneysel çalismalarda barotravmanin özellikle yüksek konsantrasyonda oksijen ile birlikte akciger zedelenmesinde önemli bir faktör oldugu saptanmistir (11). Bu çalismada BPD’li olgularin ortalama 33±3,1 gün ile BPD olmayan olgulardan yaklasik 3 kat daha fazla süre ile oksijen aldiklari saptanmistir. Uzun süren TPN, lipid preparatlarindaki lipid peroksidasyon ürünlerine bagli olarak toksik etki göstermektedir (1). Çalismada BPD’li olgularin %86’sinin 14 günden fazla TPN aldigi görüldü. BPD saptanmayanlarda ise bu oran %28 idi. Gruplar arasindaki farklilik istatistiksel olarak anlamli bulundu. RDS’si olan bebeklerde RDS’si olmayanlara göre daha yüksek oranda BPD saptandi. Ayrica surfaktan tedavisinin de BPD riskini anlamli olarak artirdigi tespit edildi. Yapilan çalismalarda RDS’si olan bebeklerin daha fazla mekanik ventilasyon ve oksijen destegine ihtiyaç duymasi ile BPD riskinin de arttigi belirtilmistir (12,13). NEK, ROP gibi diger prematüre sorunlariyla BPD’nin anlamli olarak birliktelik gösterdigi saptandi. Bu durumun bu hastaliklarin da etyopatogenezinde basta prematürite olmak üzere BPD patogenezinde yer alan oksidadif stresler, ventilatör ve yüksek konsantrasyonlu oksijen tedavisinin yer almasi ile iliskili olabilecegi düsünüldü. PDA ise sol-sag sant nedeniyle artan pulmoner akim ve akciger sivisindaki artis akciger fonksiyonunu ve gaz alisverisini olumsuz yönde etkileyerek BPD gelisimini kolaylastirir. Ayni zamanda pulmoner kan akiminin artmasi enflamatuar cevabi da tetikleyerek BPD riskini artirmaktadir (15). Bu çalismada PDA’li olgularda %16 oraninda, PDA’si olmayanlarda ise %10,4 oraninda BPD gelistigi saptandi. Ancak bu farklilik istatistiksel olarak anlamli bulunmadi. Bazi yayinlarda erkek cinsiyetin BPD riskini artirdigi bulunmustur ancak çalismamizda BPD’si olan ve olmayanlarda erkek cinsiyet yaklasik olarak ayni oranda saptandi. Antenatal steroid kullanimi, preeklampsi ve dogum sekli, BPD arasinda anlamli iliski olmadigi görüldü. Sonuç olarak BPD gelisimi için prematüre, enfeksiyon, mekanik ventilasyon ve oksijen tedavi süresi baslica risk faktörleri olarak bulunmustur. Risk faktörleri dikkate alindiginda en etkin korunma yöntemi prematüre dogumlarin önlenmesi, antenatal ve postnatal enfeksiyonlardan korunulmasi ve gerekli olan en az yogunluk ve sürede kontrollü olarak oksijen kullanimidir.