DiGeorge Sendromu (DGS), timus ve paratiroid bezinin konjenital yokluk sendromu olarak 1959’da bildirilmistir. A.M. DiGeorge (1) 1965 yilinda immünitede timusun önemli bir rolü oldugunu göstererek, hipoparatiroidizm, timik hipoplazi ve tekrarlayan enfeksiyon geçiren olgularini bildirmis, böylece timik aplazi ve konjenital hipoparatiroidizm birlikteligi ‘DiGeorge Sendromu’ olarak adlandirilmistir. La Chapelle (2) 1981’de bir ailenin dört etkilenen bireyinde 22. kromozom translokasyonunu göstererek bu sendromun genetik orjini için ilk ipuçlarini saglamistir.

Embriyoloji

Timus ve paratiroid bezi intrauterin dönemin 6-8. haftasinda 3. ve 4. faringeal arkdan epitelyal invaginasyon ile gelisir. Dudak filtrumu, kulak tüberkülü ve aortik ark. diferansiyasyonu da ayni dönemde olmaktadir. Timus aplazisi veya hipoplazisi gestasyonun 12. haftasinda normal embriyolojik gelisimindeki bir duraklama sonucu ortaya çikmaktadir. Embriyolojik olay 3. ve 4. brakiyal ark disinda, 4. 5. ve 6. brakiyal ark.lari da etkileyebilir. Böylece etkilenen alanlar genislemekte ve buna bagli olarak degisik klinik bulgular ortaya çikmaktadir. Embriyolojik defektin etiyolojisi açik degildir ve klinigi heterojendir (3). Son yillarda yapilan iki yeni çalismada TBX1 genindeki mutasyonlarin aortik ark anomalilerinden sorumlu oldugu gösterilmistir. TBX1 geni T-box transkripsiyon ailesinin bir grubudur. DGS’ li hastalarda fenotip belirleyicisi olup ayni zamanda faringeal arkin gelisiminden de sorumludur. TBX1 geni transkriptik faktörlerinin kardiyovasküler sistemde yapisal anomalilere neden oldugu gösterilmistir (4,5).

Genetik

DGS’li çogu vakada genetik geçis sporadiktir ancak otozomal resesif ve otozomal dominant kalitimda bildirilmistir. Kromozom 22q11 delesyonu hastalarin %90’indan fazlasinda, 10p13 delesyonu ise olgularin %10’undan daha azinda saptanmaktadir. Tanida oldukça sensitif bir metod olan Floresans In Situ Hibridizasyon (FISH) yöntemiyle submikroskopik delesyonlar gösterilmektedir. Bu genetik delesyonlar komsu genlerin transkripsiyonunda degisiklige yol açarak farkli klinik fenotiplerin ortaya çikmasina neden olur. Tsui ve arkadaslari (6), 22. kromozomda ayni submikroskopik delesyona sahip olan iki erkek kardes ve annelerinin sadece birinde DGS gelistigini bildirmistir. DGS’ deki delesyonlarin maternal kökenli oldugu düsünülmektedir. Yapilan bir çalismada anne ve babalari genetik testlerden geçirilmis 40 DGS’li çocugun 9’unda delesyonel kromozomun maternal kaynakli oldugu gösterilmistir. DiGeorge Sendromunun ekstrakromozomal nedenleri arasinda retinoid ve alkole fetal maruziyet ve maternal diabet bulunmaktadir (7).

Insidans

22. kromozomun delesyonu, en yaygin kromozomal delesyon olup 4000 canli dogumda bir görülür. Kardiyak, kraniyofasiyal ve gelisimsel anomalilerin önemli bir sebebidir. 22q11’deki interstisyel kromozomal delesyonlar DiGeorge Sendrom’lu vakalarda %94 oraninda, Velokardiyofasiyal sendrom’ lu (VCFS) vakalarda % 83 oraninda gösterilmistir (8).

Immünite

Bu hastalarda timus aplaziktir. Ancak bazi vakalarda anormal lokalizasyonlu timus saptanabilir. Yine DGS’li hastalarda timusun histolojik yapisinin normal oldugu halde hacminin oldukça küçük saptandigi çalismalar mevcuttur. Yeterli T hücre fonksiyonunu saglamak için bir gramdan daha büyük boyutta timusa ihtiyaç vardir. Timusdaki bu patoloji T hücre immünitesinde bozukluga yol açmaktadir. Olgularin çogunda T hücre sayisinda azalmaya veya fonksiyon bozukluguna bagli olarak sik tekrarlayan enfeksiyonlar görülmektedir. Anormal lokalizasyonlu veya küçük hacimli bir timus varliginda hastalik “Parsiyel DiGeorge Sendromu” olarak adlandirilir. Böyle olgularda timus zamanla büyüyebilmekte ve normal T hücre immünitesi kazanilmaktadir. “Komplet DiGeorge Sendromu”nda ise total timik ve paratiroid bez aplazisi görülmektedir. Hastalar ciddi hipokalsemi ve immün yetmezlikten dolayi kötü bir prognoza sahiptirler. Komplet DGS’lu hastalar tüm vakalarin % 10’unu olusturur.Yeterli T hücre fonksiyonunu saglamada timusun önemini arastirmak amaciyla Bale ve arkadaslari (9) tarafindan yapilan bir çalismada 24 DGS’li hastanin 22’sinde mediastinal timus dokusu bulunamamis, 5 hastada ise supramediastinal lokalizasyonda normal büyüklükte olan timus saptanmistir. Mediasten disinda bulunan bu timik dokularin agirliginin ortalama 0.7 gram, çapinin ise 0.5 cm.’den daha küçük oldugu gösterilmistir. Bir baska çalismada Wilson (10) sternotomi yapilan 44 DGS’li hastanin tanimlanabilir bir timus dokusunun olmadigini, T hücre sayilarinin ise normal seviyenin biraz altinda oldugunu bildirmistir. Junker ve arkadaslari (11), intravenöz immünglobülin ya da baska destege gereksinim duymayan, 13 DGS’ li hastayi incelemislerdir. Bu hastalarin ortalama CD3+ (Total T) sayilari 500/mm3 ve CD4+ (T helper) sayilari 350/mm3 bulunmustur. Yine bu hastalarda CD5+ hücrelerinde azalma oldugu da bildirilmektedir.Komplet DGS’ li hastalarda absolü T hücre sayisi ve T hücrelerinin çogalma kapasitesinin de azaldigi gösterilmistir. Markert ve arkadaslarinin (12) yaptigi bir çalismada komplet DiGeorge Sendromlu 8 hastada, mitojenlere ve IL-2’ye proliferatif yanitin olmadigi görülmüstür. Parsiyel DiGeorge sendromlu olgularda mitojenlere karsi T hücrenin çogalma kapasiteleri zamanla artabilmektedir. Mitojen ve antijenlere iyi yanit veren hastalarda, düsük T hücre sayilarinin yasam kalitesini etkilemedigi bildirilmistir. Profilaktik ilaçlarin gerekliligi, canli asilarin uygulanmasi ve diger önlemlerin alinma karari T hücre sayilarina degil, T hücre çogalma kapasitesine bakilarak verilir.

Klinik

DiGeorge Sendromunun klinigi oldukça degiskendir. Konjenital kalp ve büyük damar anomalileri, palatal yetersizlik ve hipokalsemi hastaligin klasik triadidir. Fasiyal dismorfizm de DiGeorge Sendromuna eslik edebilir (Sekil 1). Ayrica trakeomalazi, bronkomalazi, tiroid agenezisi, özefagus atrezisi, gastroözefagial reflü, gelisme geriligi, respiratuar yetmezlik, yarik damak ve dudak, kisa filtrum ve koanal atrezi gibi üst hava yolu ve yüz anomalileri; kas-iskelet, gastrointestinal, ürogenital sistem gelisimsel anomalileri, koloboma, duyma kaybi, büyüme geriligi gibi bulgular DiGeorge Sendromunda görülebilir (3). Bir çok olguda degisen derecelerde mental retardasyon mevcuttur. Mental retardasyonun sebebi hipokalsemik konvülziyonlara eslik eden agir hipoksi olabilir. Tobias ve arkadaslarinin (8) yaptigi 67 olguluk bir çalismada, DGS’ li hastalarin klinik özellikleri incelenmis ve 51 olguda kardiyak malformasyon (26 hastada ventriküler septal defekt, 10 hastada Fallot tetralojisi, 8 hastada atrial septal defekt, 7 hastada interrupted aortik ark) , 58 olguda dismorfik yüz görünümü (garip sekilli kulaklar, kemerli uzun burun, mikrostomia, mikrognati, kisa palpebral fissürler), 41 olguda palatal anomali, 43 olguda ögrenme ve gelisme geriligi, 34’ünde timus ve 39’unda paratiroid bez anomalisi bulunmustur. DGS’ li hastalarin perinatal periyotta ilk basvuru sikayeti hipoparatiroidizme bagli konvülziyondur. Enfeksiyonlar ise daha sonraki basvuru sikayetlerindendir. Hastalarda enfeksiyonlar genellikle dogumdan sonraki birkaç ay içinde görülmektedir. Bunlar virüs, bakteri, mantar ya da protozoa kaynakli, tekrarlayici, kronik enfeksiyonlardir.

Dismorfik yüz, konotrunkal kalp defekti ve neonatal tetani gibi major klinik bulgularin varliginda DGS’den süphelenmek gerekir. Tobias ve arkadaslari (8) Fallot tetralojisi, interrupted aortik ark, trunkus arteriosus gibi konotrunkal kardiyak anomalisi olan hastalarda 22q11 delesyonunun arastirilmasi gerekliligini vurgulamistir. Özellikle hipoparatiroidizme bagli hipokalsemi DGS tanisi için oldukça yol gösterici bulgudur. DGS’de hipokalsemi genellikle hayatin ilk iki haftasinda görülmekle birlikte daha geç basvuran hastalarda bulunmaktadir. Perinatal hipokalsemi, neonatal hipoparatiroidizmin diger bir sebebi olan ve nadir görülen ailesel bir bozukluk olup genellikle geçici bir fenomendir.Spesifik Testler

Gögüs radyografilerinde timus gölgesinin yoklugu timik yetmezligin bir göstergesi olarak degerlendirilebilmekle birlikte, strese bagli involüsyondan dolayi timusun küçülmesi bu bulgunun degerini azaltmaktadir. Mediastinal timus büyüklügünün güvenilir bir ölçümü MRI ile yapilabilir ancak çogu DGS’li hastada timusun mediastene inememesinden dolayi bu pahali tani yöntemi pratikte pek kullanilmamaktadir. Hipoparatiroidizm tanisi, düsük kalsiyum, yüksek fosfor ve düsük parathormon düzeylerinin tespiti ile konulur. TELE, EKG, EKO ve anjiografi gibi standart tani yöntemleri ile kardiyak patolojiler degerlendirilmektedir. Kalitimsal hastalik, ciddi komplikasyonlara neden olabilmesi ve zihinsel gelisimin etkilenebilmesi nedeniyle 22. kromozom delesyonunun erken tanisi önemlidir. Klinik süphenin ardindan 22. kromozom delesyonunun tespiti FISH ile yapilir (Sekil 2). Kültüre edilmis amniyositler ve koryon villus örneklerinde FISH yöntemi uygulanabilir. FISH eski tekniklerden daha kolay, hizli ve güvenilirdir. DGS tanisinda oldukça sensitif bir test olup genetik danisma amaci ile de kullanilmaktadir.