Diğer

Dogustan Metabolik Hastaliklara Tanisal Yaklasim

  • Aysegül Tokatli

J Curr Pediatr 2006;4(1):-

Semptomsuz Dönemi Takiben Deteriorasyon

Termde ve iyi olarak dogan, daha sonra belirli bir neden yokken bozulan, semptomatik tedaviye yanit vermeyen yenidogan öyküsü pekçok metabolik hastalik için tipiktir. Bebek beslenmese, substrat olacak besin almasa dahi yasamin ilk günlerinde olan katabolizma sonucu toksik metabolitler birikir. Ama çogu kez bebegin sepsise girdigi düsünülür. Bu yenidoganda septik tarama yapilirken es zamanli olarak bazi temel metabolik incelemelerde yapilmalidir. Nedense diger bazi sik izlenen olaylar özellikle prematürelerde nörovasküler olaylar, “duct dependent” kalp patolojileri, adrenal yetmezlik çogu kez metabolik hastaliktan önce akla gelir.


Kardiyak Hastalik

Uzun zincirli yag asidlerinin oksidasyon bozukluklari veya solunum zincir defektleri dogumdan hemen sonra veya geç neonatal dönemde kardiyomiyopati veya aritmi ile kendini gösterir. Hipertrafik kardiyomiyopati ve hipotoni varliginda gelisen kalp yetmezligi bu iki hastalik yanisira bu yas grubunda nadirde olsa Pompe hastaligini akla getirmelidir. Konjenital glikolizasyon defektleri dogumda perikardiyal effüzyon ve/veya nadiren kardiyomiyopati ile farkedilebilir. Ek olarak yetersiz kilo alimi, fasiyal dismorfizm, içe dönük meme baslari, anormal yag dagilimi vardir. Xe bagli kalitilan kardiyomiyopati ve nötropeni (Barth sendromu) idrar organik asit incelemesi ile tanimlanabilir. Lizozomal hastaliklar, bazi tip glikojen depo hastaliklari kardiyomiyopatinin nedeni olabilir. Glikojen depo hastaligi tip IV ve kalp spesifik fosforilaz-D-kinaz eksikligi neonatal dönemde kardiyomiyopati yaratabilir. Kardiyomyopati ile birlikte ya da kardiyomiyopatinin olmadigi pek çok metabolik hastalikta kardiyak aritmi de tanimlanmistir.


Nörolojik Hastalik

Nörolojik bulgular genel olarak iki ayri paternde gelisir;Organik asidemiler, üre siklusu enzim defektleri , “maple syrup urine” hastaligi, yag asidi oksidasyon defektleri gibi hastaliklarda dogumda saglikli olan bebek semptomsuz bir süre geçtikten sonra letarji, beslenme güçlügü, kusma, irritabilite gibi non spesifik semptomlar izlenir. Hemen ardindan bilinç degisikligi, konvülsiyon, hiçkirik, myoklonus, apneik epizotlar, siklik hareketler, metabolik asidoz ve hiperamonemik koma gelisir. Serebral ödem sonucu fontonelde kabariklik, beyin sapindaki ödeme bagli vazomotor düzensizlik gelisebilir. Bazi bebeklerin iyi oldugu kisa bir dönem varken digerlerinde iyilik dönemi uzun sürer, bozulma derece derecedir. Hizli bozulan bebekte hastaligi dogum anoksisinden ayirmak güçtür. Agir hipotoninin en belirgin bulgu oldugu, bilinç degisiklikleri, konvülsiyon, apne ile karakterize, semptomsuz dönemin bulunmadigi, asit-baz dengesinde bozukluk ve/veya hiperamoneminin olmadigi klinik tablo non-ketotik hiperglisinemi, molibden kofaktör eksikligi, pridoksin bagimliligi gibi metabolik hastaliklari düsündürür. Konjenital anomaliler ve dismorfik bulgular bulunabilir.


Hipoglisemi

Yenidoganlarda hipogliseminin çok farkli nedeni olabilir. Kan glukoz düzeyi düsük yenidoganlarin çogunda metabolik ya da endokrin bir hastalik yoktur. Ancak agir, persistan veya açiklanamayan hipoglisemilerin nedeni metabolik veya endokrin hastalik olabilir. Gelisen hipogliseminin sekli önemli ipucudur. Agir tekrarlayan hipoglisemi varsa hiperinsülinizimden süphe edilir. Hipoglisemi metabolik asidoz ile birlikte ise organik asidemi ya da glukoneogenez defektleri (glikojen depo hastaligi tip I veya fruktoz-1,6-difosfataz eksikligi) akla gelir. Kolestatik sarilikla birlikte hipoglisemide yag asidi oksidasyon defektleri akla gelir. Karacigeri tutan metabolik hastaliklarda da sekonder hipoglisemi gelisir.


Geç Baslayan Akut ve Tekrarlayan Semptomlar (Geç Baslayan Akut Form)

Bu sekilde klinik veren metabolik hastaliklarin karakteristikleri söyle siralanabilir;-Akut baslangiç gösterirler-Genellikle alti aydan sonra bazen adölesan hatta yetiskin çagda bulgu verirler -Hizli ilerler, bazen kendiliginden düzelebilecegi gibi tüm destekleyici tedaviye karsin açiklanamayan ölümle sonuçlanabilir.-Tabloyu baslatan belirgin bir olay bulunamayabilir-Sik tekrarlayan ataklar seklinde seyredebilir, kisi ataklar arasindaki dönemde tamamen saglikli görülebilirTekrarlayan koma ataklari metabolik hastaliklarin geç baslayan akut formunu akla getirmelidir. Her türlü koma metabolik hastaliktan kaynaklanabilir. Baslama yasi, eslik eden klinik bulgular (hepatik, nörolojik) çok farkli olabilir. Olayin geriye dönüsümlü olusu, sekel birakmasi ya da ölümle sonuçlanmasi mümkündür.Saptanan biyolojik profil birbirinden çok farkli olabilir; Ketoasidozis, hiperamonemi ve alkaloz, hiperlaktikasidemi, asidozla birlikte olan ya da olmayan hipoglisemi, diyabetik komayi andiran hiperglisemi ve ketoasidoz birlikteligi, hepatoselüler disfonksiyon, biyolojik bir bozukluk olmaksizin gelisen hemipleji, hemianopsi klinik tabloya eslik edebilir. Bu sekilde klinik belirti ve bulgu veren metabolik hastaliklardan; Üre siklusu enzim defektleri, LPI, HHH sendromu genellikle kronik kusma, yetersiz kilo alimi, hiperamonemik koma, alkaloz, hepatik disfonksiyon, “Reye-like” sendrom, bazen de agir nörolojik ve psikiyatrik belirtiler verir.Yag asidi oksidasyon ve ketogenez defektleri, idiopatik kardiyomyopati ve ilerleyici lipid myopatisi ile birlikte akut kalp yetmezligi,hipoglisemi, orta derece hiperamoneminin bulundugu koma, ketoasidozun bulunmadigi hepatik disfonksiyon seklinde bulgu verebilir.Dalli zincirli amino asitlerin katabolizmasi ile ilgili MSUD, MMA, PA, IVA, ketoliz defektleri (süksinil KoA transferaz ve 3-ketotiolaz eksiklikleri) gibi olaylar, agir ketoasidoz ile seyreder, hiperglisemi ve dehidratasyon ile birlikte olusu halinde diyabetik koma ile karisabilir.Glikojenolizis ve glukoneogenezis defektleri (früktoz 1,6 difosfataz, glikoz 6-fosfataz eksiklikleri gibi) genellikle hipoglisemik koma, hepatomegali ve laktik asidemi ile karakterizedir.Bu hastaliklarda belirgin koma gelismeden tabloya öncülük eden akut ataksi, açiklanamayan dehidratasyon, persistan anoreksi, kusma, kilo alamama, kardiyomyopati, kalp yetmezligi, gelisme geriligi gibi olaylarin varligi çogu kez dikkate alinmaz. Vakalarin çogu ilk birkaç atakta dahi tanimlanamaz.


Kronik Ve Ilerleyici Hastalik Olarak Metabolik Hastaliklar

Metabolik hastaliklar bir organ ya da sisteme ait uzun süren ve ilerleyici bulgular seklinde de klinik verebilir. Bu nedenle olusan tablo sindirim sistemi hastaligi, nörolojik hastalik, kas hastaligi zannedilebilir.Sindirim Sistemi ile ilgili semptomlar olarak persistan anoreksi , kronik kusma, kilo alamama ve osteoporoz en sik rastlanan bulgulardir. Sindirim sistemine ait bu belirti ve bulgular aslinda lizinürik protein intoleransi(LPI), ornitin transkarbamilaz (OTC) eksikligi, organik asidemiler gibi metabolik hastaliklara bagli gelismisken bu klinik tablo inek sütü allerjisi, Çölyak hastaligi, pilor stenozu veya diger intestinal problemler olarak degerlendirilebilir.Nörolojik Sistem ile ilgili semptomlar gelisme geriligi, progresif psikomotor retardasyon, konvülsiyon, santral veya periferik sinir sistemine ait bozukluklar metabolik hastaligin bulgusu olabilir. Mevcut nörolojik hastaliklar için; -olayi açiklayan bir neden bulunamiyorsa-ilerleyici ise nörolojik olmayan baska bir bulgu ile birlikte ise-bulgularin ortaya çikisi açlik ya da enfeksiyon gibi bir olay ile es zamanli ya da daha sonra ise-biyokimyasal bozukluklar (düsük bikarbonat, hiperlaktik asidemi, ketonüri gibi) ile birlikte ise nedeni metabolik olabilir


Kas Bulgulari

Pek çok metabolik hastalik agir hipotoni, kas zayifligi, azalmis kas kitlesi ile birliktedir.Geç bulgu veren üre siklusu enzim eksiklikleri, çesitli organik asidemiler (MMA, IVA, multipl karboksilaz eksikligi, metilkrotonil glisinüri gibi) bu bulgularin izlendigi hastaliklardir.Agir neonatal jeneralize hipotoni, non-obstrüktif kardiyomiyopati ile birlikte olan ya da olmayan progresif miyopati enerji eksikligi tipinde metabolik hastaliklarda izlenir. Bu sekilde belirti-bulgu veren, en sik rastlanan hastaliklar mitokondrial solunum zinciri hastaliklari, yag asidi oksidasyon defektleri, müsküler glikojenoliz defektleri, asit maltaz eksikligidir.


Metabolik Hastaliklarda Spesifik Semptomlar

-Alopesi, angiokeratosis, iktiyozis, plitorti, trikoreksis nodosa gibi cilt ve cilt eklerine ait bulgular,-Hemolitik anemi, megaloblastik anemi, pansitopeni, nötropeni, trombositopeni gibi hematolojik bulgular,-HÜS, nefrokalsinozis, tübülointerstisiyel nefropati, renal polikistler, tübülopati, anormal idrar kokusu, anormal idrar rengi gibi nefrolojik bulgular, -Katarakt, “cherry red spot”, korneal depolanma, lens luksasyonu, keratit, mikrokornea, pitosis, eksternal oftalmopleji, retinitis pigmentosa gibi göz bulgulari -Osteoporoz, epifizlerde noktasal kalsifikasyon, artrit, eklem kontraktürü gibi iskelet bulgulari-Interstisiyel pnömoni gibi akciger bulgulari,-Raynaud fenomeni, tromboembolik olaylar gibi vasküler bulgular,-Delirium, hallusinasyon, mental konfüzyon, mental regresyon gibi psikiyatrik olaylar,-Ataksi, diskinezi, distoni, intrakranial kalsifikasyon, periferal nöropati, self mütilasyon, senserinöral sagirlik,spastik paraparezi, karpus kallozum agenezisi gibi nörolojik olaylar,-Siroz, hepatoselüler yetmezlik, Reye sendromu gibi karaciger bulgulari,-Kas kramplari, miyoglobinüri, progresif miyopati gibi kas bulgulari,-Diyabet, psödodiyabet gibi endokrin bozukluklar,-Konjenital malformasyon ve dismorfik sendromlar,-Kardiomiyopati gibi kardiyolojik bulgular metabolik hastalik nedeni ile gelismis spesifik belirti ve bulgulara örnek olarak verilebilir.


Tani ve Tedavi

Metabolik hastaliklar çok çesitli oldugu için bu hastaliklarin tanimlanmasinda klinik ve biyokimyasal tecrübe önemlidir. Metabolik hastalik düsünülen hastada taniya yönelik çabalarla es zamanli olarak hastayi yasamda tutacak tedavi girisimleri yapilirken hastanin metabolizma ünitesi olan bir hastaneye gönderilmesi için gerekli islemler de baslatilmalidir. Taniya yönelik girisimler semptomlarin siddetine göredir. “Metabolik tarama” olarak adlandirilan, sik izlenen metabolik hastaliklarin aranmasina yönelik degerlendirme çogu kez yetersizdir, hastanin durumuna uygun özel metabolik tetkikler gerekir. Spesifik taniya varmak için yapilan degerlendirmelerin sonuçlari beklenirken yapilacaklar da semptomlarin siddetine göre düzenlenir. Aslinda bazi metabolik hastaliklarda yapilabilecek olan sadece destek tedavisidir. Ancak bazi hastaliklar için tedavi sansi vardir. Genel olarak katabolizmanin en azda tutulup toksik metabolitlerin vücuttan uzaklastirilmasi olan tedaviye kesin tani konmadan da baslanabilir. -Çok hafif semptomlarla gelen hastalarda toksik metabolitlerin kaynagi olan beslenmeyi kesmek semptomlarin geri dönmesi için yeterli olabilir. -Eger semptomlar çok hafiften biraz daha kuvvetli ise hastayi dekstroz ve elektrolitli mayi ile izlenmesi gerekir. Ancak yüksek enerji vermek gereken hastalarda periferik yoldan verilebilen konsantrasyonlardaki sivilarla bu enerji saglanama, santral yoldan konsantre solusyonlar verilmelidir. Genellikle glukoz solusyonlari kullanilir. Bazi yüksek enerji gerektiren durumlarda yag emülsiyonlari da kullanilir. Yüksek glukoz infüzyonu yapildiginda kan glukoz düzeyi izlenmelidir. Eger hiperglisemi ve glukozürinin kontrolü zorlasirsa insülin verilebilir. Insülin anabolizmayi indüklemekte ek bir avantaj da saglar. -Varsa asidoz, dehidratasyon, elektrolit bozukluklari, hipotermi düzeltilmeli, sepsis ve diger komplikasyonlar yönünden hasta yakindan izlenmelidir. Metabolik asidozu düzeltmek için sodyum bikarbonat verilir. Bazen çok yüksek dozda sodyum bikarbonat gerekir, bu hipernatremi yaratabilir. Bu nedenle asidoz düzeltilmeye çalisilirken sik sik elektrolit düzeyleri kontrol edilmelidir. Çok hasta ya da hizla bozulan bir hastada renal fonksiyonlar azalmis olabilecegi için overhidrasyondan sakinmak gerekliligi asidozun düzeltilmesinde güçlük yaratabilir. Bu yolla düzeltilemeyen asidoz diyaliz gerektirebilir. Bazen de biriken toksik metabolitlerin vücuttan uzaklastirilmasi için diyaliz gerekebilir. -Metabolik hastaliklarda gelisen nörolojik bozukluklarin siddeti çogu kez biriken toksik metabolitlerin konsantrasyonuna ve etkileme süresine baglidir. Bu nedenle toksik metabolitlerin diyaliz yöntemlerinden biri ile süratle vücuttan uzaklastirilmasi gerekir. Bu yöntem asidoz ve sivi yüklenmesi gibi olaylari da düzeltecektir. Periton diyalizi çok kullanilan bir yöntemdir, ancak ekstrakorpopreal kan pürifikasyonu yöntemleri ile çok daha yüksek temizleme yapildigi gösterilmistir. Hemodiyaliz, hemofiltrasyon veya hemodiafiltrasyon yöntemlerinden hangisinin kullanilacagini çogu kez sartlar belirler. Hemodiyaliz diger yöntemlere göre daha iyi klerens saglar. Toksik maddelerin rebound birikimine karsi ideal olarak diyaliz devamli olmalidir. Ancak elektrolit ve metabolitlerdeki hizli degisiklik asiri sivi siftine ve daha ileri komplikasyonlara yol açabilir. -Yenidoganda plazma amonyak düzeyinin degerlendirilmesi güçtür, normalde diger yaslar da 65 ºmol/Ltden az olan amonyak degeri hasta bir yenidoganda 180 ºmol/Lte erisebilir, 200 ºmol/Ltden yüksek degerler metabolik hastalik lehinedir, acilen degerlendirilmelidir. Hiperamonemi varsa sodyum benzoat ve soydum fenilbütirat baslanmalidir. Sodyum benzoat ve sodyum fenilbütirat glisin ve glutamin ile konjuge olur. Olusan metabolitlerin ekstresyonu ile nitrojen atilimi için alternatif yol yaratilmis olur. Ancak yenidoganda bu konjugasyonlar beklenenden azdir ve hastanin gelecegi hiperamonemik komanin erken atlatilmasina baglidir. Agir hiperamonemi yani 500 ºmol/Ltden yüksek amonyak degeri agresif tedaviye ragmen kötü gidise yol açar. Bu durumda çogu kez ilaç tedavisi yeterli degildir. Yüksek amonyak degeri ya da hizli yükselis izlenen hastalarda periton diyalizi ,hemodiyaliz ya da hemofiltrasyona hemen baslanmalidir. Kan degisimi yararsizdir, eger diyaliz hemen mümkün olmazsa denenebilir.- Basta organik asidemiler ve yag asidi oksidasyon bozukluklari olmak üzere pekçok metabolik olayda karnitin eksikligi siklikla gelisir. Organik asidemilerde özellikle de yenidogan döneminde karnitin konsantrasyonu düsüktür. Karnitin destegi karnitin esterlerinin ekskresyonunu arttirir. Organik asidemi oldugu tahmin edilen hastada daha sonuçlari bekleme asamasinda karnitin baslanmalidir. Izovalerik asidemi de ise karnitin ile birlikte verilen glisin biriken metabolitlerin atilimini saglar. Yag asidi oksidasyon bozukluklarinda uzun zincirli açilkarnitin biriktigi için karnitin kullanimi tartismalidir.- Metabolik hastaliklarda biriken metabolitlerin dogrudan toksik etkisi ile serebral ödem ve solunum depresyonu siklikla gelisir. Bu nedenle ventilatör destegine erken dönemde baslanmali, hasta yeterince güçlü soluk alip vermeye baslayana kadar devam edilmelidir. - Hastanin hidrasyonunun düzeltilmesi, iyi doku perfüzyonu için inotropik ilaçlar ve kolloid infüzyonu gerekebilir. - Pekçok metabolik hastalikta doku katabolizmasi olayi alevlendirdigi için akut dönemde beslenme destegi önemlidir. Baslangiçta % 10luk dekstroz ile destek yeterli olsa bile ilk 24 saatten sonra hala bebek beslenmiyorsa santral damar yolu açilip daha konsantre dekstroz solüsyonlari verilmelidir. Kan sekeri hafif hiperglisemik olacak sekilde infüzyona devam edilir. Hatta küçük dozlarda insülin infüzyonu ile anabolik durum yaratilmaya çalisilmalidir. Acil dönemde uygulana beslenme hemen daima yetersizdir. Eger uzun süre bu beslenmeye devam edilirse katobolik yikim baslar. Bu olay metabolik kontrolü zorlastirir, malnütrisyona yol açar. Ideal olan ilk 48 saatten sonra kisitlida olsa protein baslanmasi, mümkün olan en kisa sürede dengeli beslenmeye geçilmesidir. Hasta stabil olunca spesifik taniya uygun diyet derhal baslanmalidir. Hatta “MSU” hastaliginda dalli zincirli amino asitleri içermeyen formulaya hemen baslanmasi önerilir.- Pek çok enzimin aktivitesi için vitaminleri kofaktör olarak kullanlir. Farmakolojik dozda vitamin ve prekürsörleri rezidüel enzim aktivitelerini arttirdigi için metabolik hastaliklarin vitamine cevap veren formlari sözkonusudur. Bu nedenle metabolik hastalik düsünüldügünde olasi taniya göre kofaktör olabilecek vitaminler günlük gereksinimin 100 kati dozlarda yani terapötik dozlarda verilebilir. Spesifik taniya çok çabuk ulasilabildigi için çogu kez empirik megavitamin tedavisine artik gereksinim pek duyulmamaktadir. Metabolik hastaliklarin vitamine yanit veren formlari daha hafif seyirlidir ve nadiren yenidoganda bulgu verir. Pridoksine bagimli nöbetler, vitamin B12e yanit veren metilmalonik asidemi, biotine yanit alinan holokarboksilaz sentetaz eksikligi yenidogan döneminde bulgu veren, vitamine yanit verebilen metabolik hastaliklara örnektir. Biotinidaz eksikligi de yenidoganda nadiren bulgu verebilir.Kalitsal metabolik hastaliklarin tedavisinde alinan yol ayni hastaliklarin biyokimyasal ve moleküler temellerine ulasmadaki ilerleme kadar olamamistir.Toksik metabolitlerin vücuttan uzaklasmasini saglayan ilaç, diyaliz uygulamalari,yikimi en azda tutan girisimler hastalarin gidisini daha iyiye yöneltmektedir. Hastayi olusacak nörolojik sekelden sakinmanin en önemli yolu erken degerlendirmedir. Eger ilk degerlendirmeler ile kesin taniya varilamaz ise bebegi yasamda tutacak tüm destek verilmelidir. Bazen sonuçta hastalik olabilecek bir taniya varilmayabilir de. Örnegin amonyak yüksekligi diyaliz gerektirecek düzeyde yüksek olan bebekte tani “yenidoganin geçici hiperamonemisi” olabilir. Çogu kez hafif respiratuvar distresi olan preterm bebeklerde gelisen bu tabloda uygun tedavi ile yasamda tutulan bebekte nörolojik etkilenme olmayacak, normal proteinli diyetle bile olay tekrarlamayacaktir. Yogun destekleyici tedaviye karsin hastanin kaybedildigi durumlarda kesin tani genetik danisma ve prenatal tani için gereklidir. Tam otopsi yapisal anomalilerin saptanabilmesi için önerilir ama metabolik hastaliklarin rutin otopsi tanisi non spesifiktir. Vakalarin çogunda tabloya eslik eden sepsis gibi tablolara uyan bulgular disinda otopside bulgu saptanmaz. Ölümden hemen önce veya sonra alinan uygun örneklerle taniya ulasmak disinda yol yoktur. Hatta kötü gidisin aileye söylenmesi, bebek kaybedilmeden önce biyopsi hatta nekropsi/ otopsi için izin istenmesi önerilmektedir. Bu izinler alinamasa bile tani için gerekli örneklerin alinmasi çogu kez mümkün olacaktir . Bu örnekler;-Guthrie kartina alinacak kan örnegi,-EDTAli tüpe alinacak kan örnegi,-Plazma veya serum örnegi,-Steril idrar örnegi,-Kültüre edilmek üzere cilt biyopsisi,-Eger mümkünse kas ve karaciger , beyin, kalp kasi doku örnekleridir. Tercih edilen açik karaciger biyopsisidir, ancak mümkün olmayan durumlarda igne biyopsisi ile yetinilebilir. Karaciger dokusu likit nitrojen ya da kuru buzda dondurulmali, bir miktar doku elektron mikroskopi için uygun sartlarda saklanmalidir. Bazende kardes öyküsü nedeni ile hasta olma olasiligi yüksek ancak henüz klinik tablo gelistirmemis bebek söz konusudur. Bu durumda ya bebegin hasta olup olmadigi anlasilana kadar spesifik tedaviye baslanir, ya da kisa sürede taniyi kanitlayacak incelemeler tamamlanir, hasta oldugu kanitlanirsa tedaviye baslanir. Artik teknolojik olanaklar bu vakalarda çok kisa sürede vakayi aydinlatma sansi vermektedir. Örnegin yag asidi oksidasyon bozukluklari,organik asidemiler kord kaninin ardisik kütle spektrometrisi ile (Tandem Mass ) incelemesi ile tanimlanabilir. Eger klinik iyilesme ilk birkaç günde olmazsa bu bebegin normal ya da normale yakin beyin fonksiyonlari ile iyilesemeyecegi öngörülebilir. Bu durumda yasam desteginin çekilmesi konusunun aile ile tartisilmasi önerilmektedir. Eger kesin taniya varilabilmisse gelecek hakkinda aileye daha açiklayici bilgiler verilebilir. Ancak bazen bu çok hasta bebek yasam desteginin sonlandirilmasina ragmen yasayabilir. Bu tür olaylarda, ya da sik atak geçiren bebeklerde altta yatan hastalik ve var olan beyin hasari degerlendirilerek bir sonraki atakta nasil davranilacaginin aile ile önceden tartisilmasi önerilmektedir.


1. Chakrapani A, Cleary MA, Wraith JE. Detection of newborn errors of metabolism in the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed . 2001;84:0-0.

2. Coskun T. Dogustan metabolizma hastaliklari . Obstetrik: Maternal-Fetal Tip ve Perinatoloji (Eds. Beksaç S, Demir N, Koç A, Yüksel A), Ankara. 0;0:409-428.

3. Goodman SI, Greene CL. Metabolic disorders of the newborn. Pediatr Rev . 1994;15:359-365.

4. Kang ES. Clinical and laboratory approach to a neonate suspected of an inborn error of metabolism. Turk J Pediatr . 1999;41:1-35.

5. Leonard JV, Morris AAM. Inborn errors of metabolism around time of birth. Lancet . 2000;356:583-587.

6. Leonard JV, Morris AAW. Diagnosis and early management of inborn errors of metabolism presenting around the time of birth Acta Paediatrica . 2006;95:6-14.

7. Seashore MR, Rinaldo P. Metabolic Disease of the neonate and young infant. Seminars in Perinatology . 1993;17:318-329.

8. Wraith JE. Diagnosis and management of inborn errors of metabolism - an update. Arch Dis Child . 1992;67:0-1231.