Orijinal Makale

Gelisme Geriligi, Kronik Ishal veya Tekrarlayan Akciger Enfeksiyonu Nedeniyle Ter Testi Taramasi Sonrasi Tani Konan Kistik Fibrozisli Çocuklarin Klinik ve Demografik Özellikleri

10.4274/Jcp.11.25743

  • Çapan Konca
  • Ali Günes
  • Velat Sen
  • Servet Yel
  • Ilyas Yolbas
  • Aydin Ece
  • Mehmet Fuat Gürkan

J Curr Pediatr 2013;11(3):96-101

Gi­ris: Bu çalismada, tekrarlayan akciger enfeksiyonu, kronik ishal ve gelisme geriligi sikayetleri ile basvuran ve özgül tani alamayan hastalarda kistik fibrozis (KF) sikligini arastirarak bu hastalarin demografik, klinik ve laboratuvar özelliklerinin arastirilmasi amaçlandi. Gereç ve Yöntem: Bu çalismada, KF tanisi, KF için bir veya daha fazla karakteristik fenotopik özellik gösteren çocuklarda terde kondüktivite ölçümü yapilarak kondu. Degerlendirmede, terde klor konsantrasyonu 59 mmol/lt’nin alti negatif, 60-79 mmol/lt arasi sinirda pozitif ve 80 mmol/lt’nin üzeri pozitif ter testi sonucu olarak kabul edildi. Atipik KF tanisi sinirda ter testi pozitifligine ilave olarak genetik mutasyon, nazal potansiyel farki ve elastaz aktivitesi gibi destekleyici faktörlerle birlikte kondu. Bulgular: Çalismaya toplam 356 hasta dahil edildi. Yirmi hastaya (%5,6) KF tanisi kondu. Hastalarin yas ortalamasi 19,3±18,1 ay idi ve 234 (%65,7)’ü erkekti. Tekrarlayan akciger enfeksiyonu ile basvuran 90 hastanin 14’üne (%15,5), kronik ishal yakinmasi ile basvuran 99 hastanin 10’una (%10,1) ve belirgin büyüme ve gelisme geriligi olan 100 hastanin 7’sine (%7) KF tanisi kondu. Tani konan hastalarin temel basvuru yakinmalari ates, solunum sistemi yakinmalari, gelisme geriligi ve kronik ishal idi. Toplam 356 hastaya 430 ter testi yapildi ve ölçüm sonucu 60 mmol/lt üzerinde olan 33 hastadan 20 tanesine KF tanisi konuldu. Sonuç: Kronik ishal, tekrarlayan akciger enfeksiyonu ve gelisme geriligi ile basvuran hastalarda KF ayirici tanilar arasinda düsünülmelidir. Beyaz irkta yaklasik 3000’de 1 olan KF sikligi hasta grubumuzda %5,6 oraniyla yüksek bulunmustur. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2013; 11: 96-101)

Anahtar Kelimeler: Akciger enfeksiyonu, büyüme geriligi, kistik fibrozis, kronik ishal, ter testi

Giris

Kistik fibrozis (KF) beyaz irkta daha sik görülen genetik bir hastaliktir (1,2). Kronik obstrüktif akciger hastaligi, pankreasin ekzokrin yetersizligi ve yüksek ter elektrolit düzeylerinden olusan klasik üç klinik bulgu hastalarin %90’inda bulunmaktadir (3-5). KF birçok organ epitelinde transmembran klor kanali görevi yapan bir proteini kodlayan kistik fibrozis transmembran regülatör (KFTR) genindeki mutasyonlar sonucu olusur. Yedinci kromozomun uzun kolunda yer alan KFTR geninin 1989’da klonlanmasindan sonra 1500’ün üzerinde farkli mutasyon tanimlanmis ve gen ürününün yapi ve fonksiyonu ile ilgili bilgi birikimi hizla artmistir (6). KF, yenidoganda mekonyum ileusu ve uzamis sarilik gibi bulgularla kendini gösterir. Süt çocuklugu döneminde ise ishal, büyüme geriligi, psödobartter tablosu, tekrarlayan bronsiyolit ve öpülünce tuz tadi alinmasi gibi bulgular ön plana geçer. Solunum yollarinda, önce S. aureus, H. influenza, daha sonra P. aeruginoza gibi mikroorganizmalar kolonize olur. Daha büyük yastaki çocuklarda ise pansinüzit, nazal polipozis, bronsektazi, pnömotoraks, hemoptizi, diyabet, infertilite gibi belirti ve bulgular kendini gösterir. Erken tani ve tedaviyle uzun dönem prognozu iyilestirmek amaçlanmaktadir. Taninin ter testi ve mutasyon analizi ile dogrulanmasi gereklidir. Bu çalismada, tekrarlayan akciger enfeksiyonu, kronik ishal ve gelisme geriligi sikayetleri ile basvuran ve spesifik tani alamayan hastalarda ter testi yapilarak KF sikliginin arastirilmasi amaçlanmistir. Elimizdeki verilere göre; ülkemizde malnütrisyonlu ve tekrarlayan akciger enfeksiyonlu hastalarda KF sikligi ile ilgili sadece bir çalisma mevcut olup, çalismamiz tekrarlayan akciger enfeksiyonu, kronik ishal ve gelisme geriligi olan hastalarda KF sikliginin arastirildigi ilk çalismadir.


Gereç ve Yöntem

Bu çalismada Dicle Üniversitesi Tip Fakültesi Pediatri Klinigine Ocak 2006 ve Ocak 2008 tarihleri arasinda kronik ishal, tekrarlayan akciger enfeksiyonu, gelisme geriligi, nazal polipozis, psödobartter sendromu ve mekonyum ileusu gibi KF süphesi uyandiran sikayetlerle basvuran ve daha önce tani almamis hastalarda ter testi yapilarak, KF sikligi arastirildi ve hastalarin demografik, klinik ve laboratuvar özellikleri incelendi. Bu klinik özellikleri açiklayacak baska bir kronik hastaligi olan çocuklar çalismaya dâhil edilmedi. Ishal yakinmasinin üç haftadan daha fazla devam etmesi, kronik ishal olarak kabul edildi. Bir yil içinde iki pnömoni atagi geçirilmesi veya yasami süresince en az üç kez pnömoni atagi geçiren ve ataklar arasinda klinik ve radyografik olarak normal olan hastalar tekrarlayan pnömoni olarak kabul edildi (7). Boylari ve/veya vücut agirliklari yaslarina göre 3. persentilin altinda (<-2 SDS) olan hastalar büyüme ve gelisme geriligi olarak kabul edildi. Prospektif olan bu çalismada, KF için bir veya daha fazla karakteristik fenotipik özellik gösteren çocuklarda terde kondüktivite ölçümü yapilarak KF tanisi konulmasi amaçlandi. Degerlendirmede; 59 mmol/lt’nin alti negatif ölçüm, 60-79 mmol/lt arasi sinirda pozitif ve 80 mmol/lt’nin üzeri pozitif olarak kabul edildi. Tüm pozitif ve süpheli hastalara en az iki kez ter testi yapildi. Çalismaya alinan tüm hastalar yas, cinsiyet, hastaneye basvuru ve hastanede yatis sayisi, ebeveynlerin akrabalik durumu, kardes sayisi, ölen kardes sayisi, ilk sikayet baslama yaslari, basvuru sikayetleri ve bulgulari, rutin laboratuvar özellikleri, radyolojik bulgulari ve klinik durumlari açisindan incelendi. Hastalarin ter testi degerlendirmesi NANODUCT® marka cihazla (Wescor Inc, Utah, USA) iki asamada gerçeklestirildi. Birinci asamada pilokarpin jeller yardimiyla temizlenmis ve kurulanmis olan ön kolda ter stimüle edilirken; ikinci asamada ayni alanda özel ölçüm basliklari ile terde kondüktivite ölçümü yapildi. Ölçüm sonuçlari mmol/L cinsinden ifade edildi. Tüm pozitif ya da süpheli ölçümler en az iki kez tekrarlandi. Izlemdeki hastalarin klinik özelliklerini Shwachman skorlama sistemi (8), radyolojik özellikleri ise modifiye Chripsin ve Norman skorlama sistemi (9) ile degerlendirildi. Hastalarin boy, kilo ve gelisimlerinin degerlendirilmesinde Neyzi ve arkadaslarinin büyüme-gelisme egrilerinden (10) faydalanildi. Tani konulan hastalardan enfeksiyon bulgulari olan hastalara antibiyotik, solunum sistem yakinmasi olanlara ilave olarak mukolitik tedavi ve postüral drenaj, gelisme geriligi ve malabsorbsiyonu olan hastalara pankreatik enzim preparati, tüm hastalara diyet uzmanlarindan yardim alinarak uygun diyet programi verildi.


Istatistiksel Analiz

Istatistiksel degerlendirme için SPSS 12.0 (SPSS Inc, IL) bilgisayar programi kullanildi. Istatistiksel analizde tanimlayici testler ve ki-kare testi uygulandi. P degeri 0,05’in alti anlamli kabul edildi.


Bulgular

Bu çalismada Ocak 2006- Ocak 2008 tarihleri arasinda Dicle Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Klinigine basvuran hastalardan KF süphesi uyandiran 356 hasta degerlendirildi ve 20 hastaya KF tanisi konuldu. Çalismada, 356 hastaya toplam 430 ter testi yapildi ve ölçüm sonucu 60 mmol/lt’nin üzerinde olan 33 hastadan 20 tanesine KF tanisi konuldu. Ilk ter testi 80 mmol/lt’nin üzerinde ölçülen 6 hastadan birisinin kontrol ter testleri iki kez normal oldugu için yanlis pozitiflik olarak kabul edildi ve KF tanisi konulmadi. Ayrica, ilk test sonuçlari 60-80 mmol/lt arasinda olan 27 hastanin tümünün ter testleri tekrarlandi ve genetik mutasyonlar arastirildi. Genetik inceleme, kontrol ter testleri sonuçlari, gaitada pankreatik elastaz düzeyleri ve hastalarin klinik özellikleri göz önünde bulundurularak 15 hastaya atipik KF tanisi konuldu (Tablo 1). Genetik inceleme sonucunda 12 hastada KF ile uyumlu mutasyon saptandi, üç hastada mutasyon saptanmadigi halde klinik özellikler ve tekrarlayan ter testleri 60-80 mmol/lt arasinda ölçüldügü için atipik KF kabul edildi. Bu üç hastanin klinik izlemleri ve tedaviye yanitlari atipik KF ile uyumlu idi. Çalismaya alinan çocuklarin 234’ü (73) erkek olup, tani konan hastalarin 15’i (%75,0) erkekti (5). Çalismaya alinan hastalarin yas ortalamasi 19,3±18,1 ay, KF tanisi konan hastalarin yas ortalamasi 17,5±16,5 ay idi (5). Degerlendirmeye alinan ve KF tanisi konan hastalarin ilk sikayet baslama yaslari sirasiyla 11,3±26,5 ay ve 14±33,6 ay (5) olup her iki hasta grubunda çocuklarin yaklasik %75’i yasamin ilk 6 ayinda semptomatik olmaya baslamisti. Çalismaya alinan hastalarda ve KF tanisi konan hastalarda ates, tekrarlayan solunum sistemi yakinmalari, gelisme geriligi ve kronik ishal yaygin klinik özelliklerdi (Tablo 2). Tekrarlayan pnömoni yakinmasi ile basvuran 90 hastadan 16 (7) tanesinde ter testi 60 mmol/lt’nin üzerinde saptanirken, bu hastalardan 14’ünde (5) KF tanisi kondu. Kronik ishal yakinmasi ile basvuran 99 hastadan 11’inde (1) ter testi 60 mmol/lt’nin üzerinde saptandi ve bu hastalardan 10’unda (1) KF tanisi kondu. Belirgin büyüme ve gelisme geriligi olan 100 hastadan 8’inde (%8) ter testi 60 mmol/lt’nin üzerinde saptandi ve 7 (%7) hastaya KF tanisi kondu. Hastalarin detayli öyküsü alindiginda, degerlendirilen hastalarin %68,2’si ve KF tanisi alan hastalarin %80’i daha önce en az 10 kez hastaneye basvurmustu. Ayrica, degerlendirilen hastalarin %86,8’i ve KF tanisi alan hastalarin %85’i en az bir defa hastanede yatili olarak tedavi görmüstü (Tablo 3). Degerlendirmeye alinan çocuklarin ebeveynlerinin %50‘sinde akrabalik yok iken; 1. derece akrabalik %33,1, 2. derece akrabalik %14,1 ve 3. derece/uzak akrabalik %2,8 olarak saptandi. KF tanisi alan hastalarin ebeveynlerinin %50’si akraba degilken ebeveynlerin %45’inde 1. derece akrabalik, %5’inde ise 2. derece akrabalik oldugu görüldü. KF tanisi konan hastalarin %85’i en az dört kardese sahipti. KF tanisi konan 20 hastadan 12’sinde kardes ölüm öyküsü mevcuttu. KF tanili çocuklarin birinde 6 kardes ölüm öyküsü saptanmis iken, sadece 8 hastanin ölen kardes öyküsü yoktu. Hem çalismaya alinan hem de çalisma sonunda tani konan hastalarda belirgin gelisme geriligi oldugu görüldü (Tablo 4). Hastalarin bazi laboratuvar degerlerine bakildiginda incelenen hastalarin 21’inde (9) transaminaz yüksekligi, 15’inde (2) psödobartter sendromu ve bir hastada da hiperürisemi mevcut iken; tani alan hastalarin iki tanesinde asemptomatik transaminaz yüksekligi, iki tanesinde ise psödobartter sendromu saptandi (Tablo 5). Shwachman klinik skorlamasina göre tani alan 20 hastanin; %5’i çok iyi, %60’i iyi, %25’i hafif, %5’i orta, %5’i ise agir derecede hasta grubundaydi. Tani alan hastalar akciger grafi bulgularina dayali modifiye Chripsin-Norman skorlamasina göre degerlendirildiginde; sadece 4 hastanin 11 ve üzerinde puan aldigi tespit edilirken; geri kalan hastalarda hafif degisiklikler oldugu tespit edildi.


Tartisma

KF hastalarinda birçok faktörden dolayi gelisme geriligi olusabilmektedir. Bunlarin basinda artmis enerji ihtiyaci, malabsorpsiyon, yetersiz enerji alimi, karaciger hastaligi ve diabetes mellitus gelmektedir. Hastalarin %85-90’inda mevcut olan pankreas yetmezligi yag, protein ve diger besin maddelerinin malabsorpsiyonuna neden olabilmektedir (11). Baslangiçta pankreatik yetersizligi olmayanlarda da zamanla pankreas yetmezligi gelisebilir (12). Yapilan çalismalarda KF’li hastalarda istirahat halindeki enerji tüketiminin normal kontrollere göre %4-33 oraninda artmis oldugu saptanmistir. Almanya’da 3. basamak bir çocuk hastanesinde seri halde gelen ve yatirilan, seçilmemis 475 hastanin %24,1’inde malnütrisyon saptanmistir. Bu hastalara %40,0 oraninda mental retardasyon, %34,5 oraninda enfeksiyon hastaligi ve %33,3 oraninda KF tanisi konmustur (13). Çalismamizda da malnütrisyon, gelisme geriligi ve kilo alamama sikayeti ile basvuran 145 hastadan 17’sinde (7) KF tanisi kondu ve 2 hastamizda karaciger tutulumu mevcuttu. Ayrica 104 KF olgusunun degerlendirildigi bir çalismada tani esnasinda hastalarin %69,9’unun agirligi, %56,6’sinin ise boyu 10. persentilin altinda ölçülmüstür (14). Çalismamizin sonuçlari da bu literatür bilgisi ile uyumludur. Ter testi yapilan hastalarin, hem vücut agirliklari hem de boylari açisindan yaklasik %77’si 50. persentilin altinda idi. Bir çalismada KF tanisi alan hastalarin, ilk sikâyet baslama yasi ortalama 3 ay, tani alma yasi ise 2 yil 4 ay olarak bulunmustur (15). Baska bir çalismada tani alan hastalarin, ilk sikâyet baslama yasi ortalama 2,3 ay, tani alma yasi ise 14,3 ay olarak saptanmistir (16). Hem daha önce yapilan hem de bizim çalismamizin sonuçlarina bakildiginda; hastalarin çogunlugunun yasamin ilk 6 ayinda semptomatik oldugu ve iki yasina kadar tani aldigi görülmektedir. Baska bir çalismada, 693 KF hastanin 15 tanesinde klinik olarak hepatik hastalik meydana gelmis, 13 hastada tüm semptomlarin portal hipertansiyona sekonder olustugu saptanmistir (14). Çalismamizda KF tanisi alan hastalardan sadece ikisinde hepatobiliyer sistem tutulumu olup, bu hastalarda sadece asemptomatik hipertransaminazemi oldugu görüldü. Psödobartter sendromu, terde artmis elektrolit kaybina bagli hipokloremi, hiponatremi ve hipoalbuminemiye eslik eden renin ve aldosteronda artis ile karakterize metabolik alkaloz tablosudur. Bazi hastalara intravenöz sivi tedavisi gerekebilirken; bu hastalara hayatin ilk dönemlerinde ek sodyum ve potasyum verilmelidir. Bir yasindan sonraki dönemde bu tablo genellikle kendiliginden düzelir (17,18). 12 KF hastasinin degerlendirildigi bir çalismada 8 hastada psödobartter sendromu saptanmistir (16). Çalismaya aldigimiz hastalarin 15’inde psödobartter sendromu mevcutken; bu hastalarin sadece 2’sinde KF tanisi konuldu. Avrupa tanisal çalisma grubu KF tanisinda terminolojik önerilerde bulunurken, KF hastalarini klasik (tipik) ve non-klasik (atipik) olarak iki sinifa ayirmistir. Atipik KF tanisi için, KF için bir fenotipik özellik, en az bir sistem tutulumunu ve normal ya da sinirda pozitif ter testi ölçümünü gerekli görmüs ve bu hastalarda kesin tani konulmasi için KFTR mutasyon çalismalari veya nazal potansiyel fark ölçümü gibi diger tanisal yöntemlerin kullanilmasini önermistir (19). KF tanisinda tek bir ter testi yüksekligi tani koymada yeterli degildir, bütün yüksek ve sinirda pozitif ter testi sonuçlari en az iki kez farkli zamanda tekrar edilmelidir (20). Çalismamizda terde kondüktivite ölçümü yöntemiyle ter testi yapilmistir. Degerlendirmede; 60-79 mmol/lt sinirda pozitif ölçüm, 80 mmol/lt’nin üzeri pozitif ve 59 mmol/lt’nin alti negatif ölçüm olarak alinmistir. Tüm pozitif ve süpheli hastalara en az 2 kez ter testi yapilmistir. Toplam 356 hastaya 430 ter testi yapilmis olup 5 hastaya tipik KF tanisi konmus, 15 hasta ise atipik KF olarak takibe alinmistir. Ilk ter testi 80 mmol/lt üzerinde ölçülen alti hastadan birisinin kontrol ter testleri iki kez normal oldugu için yanlis pozitiflik olarak kabul edildi ve KF tanisi konulmadi. Ayrica, ilk test sonuçlari 60-80 mmol/lt arasinda olan 27 hastanin tümünün ter testleri tekrarlandi ve genetik mutasyonlari gönderildi. Ter testi pozitifligi, genetik mutasyon, pankreatik elastaz düzeyleri ve hastalarin fenotipik özellikleri göz önünde bulundurularak 15 hastaya atipik KF tanisi konuldu. Genetik inceleme sonucunda on iki hastada KF ile uyumlu mutasyon saptandi, üç hastada mutasyon saptanmadigi halde klinik özellikler ve tekrarlayan ter testleri 60-80 mmol/lt arasinda ölçüldügü için atipik KF kabul edildi. Ülkemizde KFTR geninde görülen mutasyonlarin farkli olmasi ve o dönemde bakilan genetik mutasyon sayisinin kisitli olmasi bu hastalarda mutasyon saptanmamasinin bir nedeni olabilir. KF insidansi toplumlar, irklar ve hatta ayni ülkenin degisik bölgeleri arasinda belirgin farklilik göstermektedir. Ülkemizde simdiye dek KF insidansini saptamaya dönük ulasabildigimiz tek çalisma 1973 yilinda Istanbul Üniversitesi’nden Gürson ve ark. (21) tarafindan gerçeklestirilmis ve terde klor iyonunun ölçülmesi ile insidans 1/3000 olarak bulunmustur. Ülkemizde yapilan, riskli hasta grubunda KF sikliginin arastirildigi bir çalismada tekrarlayan akciger enfeksiyonu olan çocuklarda KF sikligi %5,3, malnutrisyonu olanlarda %8,8, malnutrisyonu ve/veya tekrarlayan akciger enfeksiyonu olan çocuklarda ise %7,1 bulunmustur (22). Ülkemizde yapilan iki çalismada, tekrarlayan pnömonili hastalarda KF sikligini %3 ve %12 saptanmistir (23,24). Bir çalismada kronik ishal vakalarinda KF sikligi %10 bulunmustur (25). KF açisindan riskli hasta grubunda yaptigimiz bu çalismada, KF sikligi tekrarlayan pnömonili hastalarda %15,5, gelisme geriligi olanlarda %7 ve kronik ishal yakinmasi olanlarda %10,1 saptanmis iken; degerlendirmeye alinan tüm hastalarda %5,6 olarak saptandi. KF multisistemik bir hastalik olmakla birlikte mortalite ve morbiditeye en çok akciger hastaligi sebep olmaktadir, KF’de akciger hastaliginin patogenezinin multifaktöriyel oldugu söylenebilir. Berkin ve arkadaslarinin eriskin ve adolesan dönemdeki KF hastalari üzerinde yaptigi çalismada öksürük %100, balgam %90, sinüzit ve rinit %84, parmaklarda çomaklasma %74, krepitan raller %42, gögüs deformitesi %26, tekrarlayan hisilti (wheezing) %58, eklem agrisi %68, abdominal distansiyon %26, hepatomegali %21, geç puberte %10 saptamistir (26). Suudi Arabistan’da yapilan çalismada 12 KF hastasinin tümünde tekrarlayan akciger enfeksiyonu, gelisme geriligi ve kronik ishal saptanmistir (16). Yine 106 KF hastasinin degerlendirildigi retrospektif bir çalismada da en sik semptom olarak tekrarlayan akciger enfeksiyonu, kronik ishal ve gelisme geriligi saptanmistir (27). Brezilya’da 104 KF hastasinin degerlendirildigi çalismada ise hastalarin %89,4’ünde solunum sistem yakinmasi, %59,6’sinda sindirim sistem yakinmasi, %5,8’inde mekonyum ileusu saptanmistir (15). Çalismamizda hem çalismaya alinan hem de tani alan hastalarda birçok sistemle ilgili sikâyet mevcut iken; ates, solunum sistemi yakinmalari, gelisme geriligi ve kronik ishal temel basvuru yakinmalariydi. Sonuç olarak, kronik ishal, tekrarlayan akciger enfeksiyonu ve gelisme geriligi ile basvuran hastalarda KF ayirici tanilar arasinda düsünülmelidir. Riskli hasta grubunda yapilan bu çalismada KF sikligi genel toplumdan yüksek saptanmistir. Hastaligin klinik bulgularinin erken yaslarda basladigi dikkate alindiginda tarama yöntemlerinin gelistirilip yayginlastirilmasi toplum sagligi açisindan çok önemlidir.


1. Lannuzzi MC, Cystic fibrosis: Genetics. In: Davis PB, ed. Cystic fibrosis. New York: Marcel Dekker, . 1993;0:0-0.

2. Stern RC. The diagnosis of cystic fibrosis. N Engl J Med . 1997;336:0-487.

3. Wallis C. Diagnosing cystic fibrosis: blood, sweat, and tears. Arch Dis Child . 1997;76:0-85.

4. Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. J Pediatr . 1998;132:0-589.

5. Davis PB, Drumm M, Konstant MW. Cystic fibrosis: State of the art. Am J Respir Crit Care Med . 1996;154:0-1229.

6. Wald ER. Recurrent and nonresolving pneumonia in children. Semin Respir Infect . 1993;8:0-46.

7. Shwachman H, Kulczycki LL. Long term study of one hundred five patients with cystic fibrosis. AMA J Dis Child . 1958;96:0-6.

8. Benden C, Wallis C, Owens CM, Ridout DA, Dinwiddie R. The Chrispin-Norman score in cystic fibrosis: doing away with the lateral view. Eur Respir J . 2005;26:0-894.

9. Neyzi O, Günöz H, Furman A, Bundak R, Gökçay G, Darendeliler F, ve ark. Türk çocuklarinda vücut agirligi, boy uzunlugu, bas çevresi ve vücut kitle indeksi referans degerleri. Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Dergisi . 2008;51:0-1.

10. Walkowiak J, Nousia-Arvanitakis S, Henker J, Stern M, Sinaasappel M, Dodge JA. Indirect pancreatic function tests in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2005;40:0-107.

11. Pawellek I, Dokoupil K, Koletzko B. Prevalence of malnutrition in paediatric hospital patients. Clin Nutr . 2008;27:0-72.

12. Stern RC, Stevens DP, Boat TF, Doershuk CF, Izant RJ Jr, Matthews LW. Symptomatic hepatic disease in cystic fibrosis: incidence, course, and outcome of portal systemic hunting. Gastroenterology . 1976;70:0-645.

13. Alvarez AE, Ribeiro AF, Hessel G, Bertuzzo CS, Ribeiro JD. Cystic fibrosis at a Brazilian center of excellence: clinical and laboratory characteristics of 104 patients and their association with genotype and disease severity. J Pediatr (Rio J) . 2004;80:0-371.

14. Al-Mobaireek KF, Abdullah AM. Cystic fibrosis in Saudi Arabia: common and rare presentations. Ann Trop Paediatr . 1995;15:0-269.

15. Devlin J, Beckett NS, David TJ. Elevated sweat potassium, hyperaldosteronism and pseudo-Bartter&rsquos syndrome: a spectrum of disorders associated with cystic fibrosis. J R Soc Med . 1989;0:0-38.

16. Simopoulos AP, Lapey A, Boad TF, Santagnese PAD, Bartter FC. The renin-angiotensin-aldosterone system in patients with cystic fibrosis of the pancreas. Pediatr Res . 1971;5:0-626.

17. De Boeck K, Wilschanski M, Castellani C, Taylor C, Cuppens H, Dodge J, et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax . 2006;61:0-627.

18. Wallis C. Diagnosis and presentation of cystic fibrosis. In: Chernick V, Boat TF, Wilmolt RW, and Bush A, eds. Kendig&rsquos Disorders of the Respiratory Tract in Children. 7th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders. 0;0:0-0.

19. Gürson CT, Sertel H, Gürkan M, Pala S. Newborn screening for cystic fibrosis with chloride electrode and neutron activation analysis. Helv Paediatr Acta . 1973;28:0-165.

20. Cesur Y, Dogan M, Ariyuca S, Peker E, Okur M, Akbayram S, ve ark. Hastaneye Basvuran Malnutrisyonu ve/veya Tekrarlayan Akciger Enfeksiyonu Olan Çocuklarda Kistik Fibrozis Sikligi Arastirilmasi. Selçuk Ünv Tip Derg . 2010;26:0-138.

21. Çelebi S, Hacimustafaoglu M, Albayrak Y, Bulur N. Çocuklarda Tekrarlayan Pnömoni. Çocuk Enf Derg . 2010;4:0-56.

22. Ciftci E, Günes M, Köksal Y, Ince E, Dogru U. Underlying Causes of Recurrent Pneumonia in Turkish Children in a University Hospital. J Trop Pediatr . 2003;49:0-212.

23. Altuntas B, Gül H, Yarali N, Ertan U. Etiology of chronic diarrhea. Indian J Pediatr . 1999;66:0-657.

24. Berkin KE, Alcoc SR, Stack BH. Cystic fibrosis a review of 26 adolescent and adult patients. Eur J Respir Dis . 1985;67:0-103.

25. Hill ID, MacDonald WB, Bowie MD, Ireland JD. Cystic fibrosis in Cape Town. S Afr Med J . 1988;73:0-147.