Giriş

Kompanse hipotiroidizm (KH), tiroid uyarıcı hormon (TSH) ve normal serbest triiyodotironin (sT3) ve serbest tiroksin (sT4) değerlerinin yükseldiği klinik bir durum olarak tanımlanır (1). Prevalansı toplumda %1,7-9,5 arasında değişmektedir (2). Aşikar hipotiroidizm ile karşılaştırıldığında, KH’nin belirti ve semptomları genellikle non-spesifik ve belirsizdir, bu nedenle genellikle asemptomatik bir laboratuvar tanısı olarak kabul edilir (3). Kalp, tiroid hormonlarının hedef organlarından biridir. Kontraktil proteinler ve miyosit hücre zarı sarkoplazmik retikulumu olumsuz etkileyerek tiroid hormon bozukluklarında kardiyovasküler sistem fonksiyon bozukluğuna yol açar (4).

Kardiyak fonksiyonların non-invaziv ve tekrarlanabilir şekilde değerlendirilmesinde en önemli laboratuvar yöntemi ekokardiyografidir. Bu yöntemle kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları konusunda bilgi edinmek mümkündür. Pulse Wave Doku Doppler ekokardiyografi (PWTDE), bölgesel ve global diyastolik ventriküler fonksiyonun değerlendirilmesinde kullanılan güçlü bir yöntemdir. Nabız dalga Doku Doppler ekokardiyografi, ardyük değişiklikleri, kapak yetersizlikleri ve kalp hızındaki değişikliklerden minimal etkilenmesi nedeniyle geleneksel Doppler ekokardiyografiden daha fazla bu amaçla kullanılmaktadır (5). Mitral kapak lateral anulus ve mitral kapak interventrikuler septumdan alınan erken diyastolik dalga (E´) ve atriyal diyastolik dalga (A´) temel ölçütlerdir. Eş zamanlı ölçülen kardiyak zaman intervalleri olan sistolik ve diyastolik zamanların oranlanması yoluyla hesaplanan miyokardiyal performans indeks (MPI), her iki kardiyak siklusun da değerlendirildiği ortak bir ölçüt olması bakımından önem taşımaktadır.

Erişkinlerde yapılan çalışmalarda KH’nin sol ventrikül diyastolik disfonksiyonuna neden olduğu ve levothyroxine sodium (L-T4) tedavisinin iyileştirici etkilerinin olduğu gösterilmiştir (6-10). Çocuklarda KH’nin kardiyovasküler sistem üzerinde etkileri bilinmesine rağmen, KH’li hastalarda tiroid hormon replasman tedavisi konusunda uzlaşı bulunmamaktadır (11,12). Biz de KH’li bebeklerde LT-4 tedavisinin kardiyak fonksiyonlar üzerine etkilerini araştırmayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Bu prospektif çalışma, üniversitemiz çocuk endokrinoloji ve kardiyoloji polikliniklerinde yapıldı. Kliniğimize TSH yüksekliği ile başvuran 41 bebek bu çalışmaya dahil edildi. Bunlardan 10’u takip sırasında sirkadiyen ritmin normale dönmesi ve TSH değer seviyesinin düşmesi nedeniyle çalışma dışı bırakıldı. Bu hastalardan 21’ine KH tanısı konuldu. Bu olguların 11’i LT-4 tedavisi uygulanmadan takip edildi ve birinci gruba (grup 1) dahil edildi. İkinci gruba (grup 2) LT-4 tedavisi başlanan 10 hasta dahil edildi. AH tanısı konulan 10 olgu üçüncü gruba (grup 3) dahil edildi. Benzer yaş ve VKİ’ye sahip topuk kanı TSH değerleri normal olan yirmi sağlıklı bebekten kontrol grubu (grup 4) oluşturuldu.

Üç aylıktan küçük, miadında doğan, daha önce L-T4 tedavisi almamış, kalp yetmezliğine yol açacak doğuştan kalp hastalığı olmayan, ciddi sistemik hastalığı olmayan olgular çalışmaya dahil edildi. KH tedavisi almayan hastalar, sirkadiyen ritim bozukluğu nedeniyle oluşabilecek geçici TSH yükselmelerini dışlamak için bir aydan büyük bebekler arasından seçildi. Olguların, ebeveynleri tarafından aydınlatılmış onam formu ile çalışmaya katılmalarına izin verildi ve üniversitemiz klinik araştırmalar etik kurulundan çalışmaya ilişkin etik kurul onayı alındı ​​(onay numarası: B.30.2AKD.0.20.05.06/24).

Başvuru anında hipotiroidi düşündüren öykü ve fizik muayene bulguları ve TSH> 20 µIU/mL olması ile, sT4 düzeyi ne olursa olsun aşikar hipotiroidi tanısıyla LT-4 tedavisine başlama kararı alındı. Başvuru anında sT4 düzeyinin normal olması ve TSH (<20 µIU/mL) düzeyinin normalden yüksek ve <20 µIU/mL olması ile KH tanısını konuldu (13). Literatürde bu konuda fikir birliği olmadığı için KH’li hastalarda tedavi kararı hastanın kliniğine, TSH düzeyine ve izlemde bu düzeyin düşme eğiliminde olup olmamasına göre, sirkadiyen ritim bozukluğu ve laboratuvar hatası dışlandıktan sonra belirlendi. Amerikan Tiroid Derneği, TSH düzeyi 5-10 mIU/L olan KH’li çocuklarda tedavi önermemektedir. Çocuklarda, KH’nin şu durumlarda tedavi edilmesini önerir: (a) TSH seviyesi 10 mIU/L’yi aştığında; (b) çocuk semptomatik ise veya (c) çocuk AH için risk altında ise (14). Kliniğimizde TSH düzeyi >10 µIU/mL ise KH düşünülen hastalara tedavi verilerek takip edilmektedir. TSH düzeyi <10µIU/mL ise yakın klinik izleme yapıldı. Takiplerde hastaların TSH düzeylerinde yükselme veya klinik semptomların ortaya çıkması durumunda hastalar tiroid salgılatıcı hormon (TRH) stimülasyon testi ile değerlendirildi. Sonucuna göre gerektiğinde tedaviye başlandı.

Kardiyovasküler sistem muayenesi, olguların klinik durumlarını görmeden, çalışmanın planlanması sırasında belirlenen çocuk kardiyoloji uzmanı tarafından yapıldı. Ekokardiyografi yapılırken değerlendirme kalitesinin sağlanması için hastalara düşük doz oral kloralhidrat (50 mg/kg) verilerek sedasyon yapıldı. GE Vivid 7 Pro ekokardiyografi cihazı ile 6 MHz prob kullanılarak ekokardiyografik görüntüler ve Doppler kayıtları alındı. Değerlendirme M-mod ekokardiyografi, PWTDE ile yapıldı. Sol ventrikül çapları, sol ventrikül sistol sonu ve diyastol sonu çapları ve ejeksiyon fraksiyonu iki boyutlu kılavuzlu M modu görüntüleme ile ölçüldü. M-modunu ve iki boyutlu verici darbeli dalga Doppler hızını kaydetmek için üç kardiyak döngü incelendi. Erken diyastolde elde edilen en yüksek değerler sırasıyla E hızı ve atriyal kontraksiyon sonrası elde edilen en yüksek değerler A hızı olarak tanımlanır. Mitral kapak segmenti için erken verici akış hızı (E), geç verici akış hızı (A) ve miyokardiyal sistolik dalga (S) ölçüldü. İzovolümetrik kasılma zamanı (IVCT), izovolümetrik gevşeme zamanı (IVRT), sistol zamanı ve MPI hesaplandı.

Üç ay sonra gruplar tekrar tiroid fonksiyon testi, M-mod ekokardiyografi ve PWTDE ile değerlendirildi. Grup 1, grup 2, grup 3’ün ilk başlangıç ve üçüncü ay kardiyak fonksiyon verileri karşılaştırıldı. Her grubun ilk başlangıç ve üçüncü ay değerleri de kendi içinde karşılaştırıldı. Her üç grubun başlangıç verileri yaş uyumlu kontrol grubu (grup 4) ile karşılaştırıldı. Üçüncü ay karşılaştırması için yaş uyumlu sağlıklı kontrol grubu oluşturulamadı.

İstatistiksel Analiz

Veriler SPSS 18.0 (Chicago) bilgisayar programı kullanılarak analiz edildi. Örneklemi tanımlamak için frekans dağılımı, ortalama, standart sapma gibi tanımlayıcı istatistikler kullanıldı. Sonuçlar medyan (ortalama ± SD) olarak verildi. Farkın hangi grupla ilişkili olduğunu belirlemek için Mann-Whitney U testi kullanıldı. Mann-Whitney U testinde elde edilen p<0,006 anlamlı kabul edildi (Bonferroni düzeltmesi). Çoklu grupların karşılaştırılmasında çok taraflı ki-kare testi. P<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Bu çalışma ile bebeklerde KH’nin kardiyovasküler sistem üzerindeki etkisini göstermek istedik. Çalışmamızın KH hastalarında tiroid hormon tedavisine başlanması konusunda da fikir vereceğini umuyoruz. Bu amaçla kliniğimizde TSH yüksekliği olan 41 bebek değerlendirildi. Bunlardan 10’u takip sırasında sirkadiyen ritmin normale dönmesi ve TSH değer seviyesinin düşmesi nedeniyle çalışma dışı bırakıldı. Bu hastalardan 21’ine KH tanısı kondu. Bu olguların 11’i LT-4 tedavisi uygulanmadan takip edildi ve birinci gruba (grup 1) dahil edildi. İkinci gruba (grup 2) LT-4 tedavisi başlanan 10 hasta dahil edildi. Aşikar hipotiroidi tanısı konulan 10 olgu üçüncü gruba (grup 3) dahil edildi. Benzer yaş ve VKİ’ne sahip yirmi sağlıklı bebekten (grup 4) kontrol grubu olarak oluşturuldu.

Çalışmaya dahil edilen üç grup gebelik yaşı, kronolojik yaş ve VKİ açısından benzerdi. Grup 1’in ortalama gebelik yaşı 38,82±0,60 hafta, ortalama takvim yaşı 29,09±9,04 gün ve ortalama VKİ 15,06±1,42 idi, grup 2’nin ortalama gebelik yaşı 38,50±0,97 hafta, ortalama takvim yaşı 21,30±13,79 gün ve ortalama VKİ 14,54±1,19 idi. Grup 3’ün ortalama gebelik yaşı 38,15±0,63 hafta, ortalama takvim yaşı 19,10±6,72 gün ve ortalama VKİ 14,22±1,86 idi.

Grup 1’in ortalama fT3’ünün 4,40±0,63 pg/mL, fT4 1,36±0,15 ng/dL, TSH 8,24±2,95 µIU/mL ve 3. ayda fT3’ün 4,32±0,44 pg/mL, fT4 1,36±0,15 ng/dL ve TSH 5,14±2,20 µIU/mL olduğu bulundu. Grup 2’nin ortalama fT3’ü 4,34±0,70 pg/mL, fT4 1,13±0,14 pg/mL, TSH 14,52±9,10 µIU/mL, 3. ayda fT3’ün 4,01±0,56 pg/mL, fT4 1, 13±0,14 ng/dL, TSH 3,03±1,66 µIU/mL saptandı. Grup 3’ün ortalama fT3’ünün 3,07±1,62 pg/mL, fT4 0,57±0,30 ng/dL, TSH 182,95±233,83 µIU/mL ve 3. ayda fT3’ün 4,05±0,74pg/mL, fT4 1,48±0,30 ng/dL, TSH 11,91±25,13 µIU/mL olduğu bulundu. Grupların ortalama sT4 ve TSH değerleri tanı anında istatistiksel olarak farklıyken, üçüncü ay kontrolünde gruplar arasında anlamlı fark yoktu (Tablo 1). Başlangıçta grup 1’in ortalama sT4 ve TSH değeri grup 2’ye göre daha düşük iken, grup 2 üç ay LT-4 tedavisi aldıktan sonra, grup 2’nin ortalama sT4 ve TSH değerleri daha düşük saptandı.

Çalışmamızda tiroid disfonksiyonu varlığını düşündüren klinik semptomlar da sorgulandı. Grup 1’de %54,5 oranında uzamış sarılık tespit edildi. Bu hasta grubunun özgeçmişinde %9 oranında batikon kullanımı saptandı. Grup 2’de %60 uzamış sarılık ve %10 beslenme güçlüğü tespit edildi. Bu hasta grubunun %20’sinde annede guatr öyküsü bulunurken, babada guatr saptanmadı. Grup 3’te %60 uzamış sarılık, %30 beslenme güçlüğü, %10 ses kısıklığı ile ağlama tespit edildi. Bu hasta grubunun %10’unda annede guatr bulunurken babada guatr saptanmadı.

Tanı anında grup 1 ve grup 4’ü karşılaştırdığımızda; Grup 1’de sistolik fonksiyonlardan ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve diyastolik fonksiyonlardan E hızı istatistiksel olarak anlamlı düşük bulundu (p=0,028 ve p=0,022). Ayrıca grup 1’de kardiyak siklus göstergelerinden IVCT ve IVRT süreleri daha uzun ve MPI daha yüksekti (p=0,000, p=0,000) (Tablo 2). Tedavi uygulanmayan bu grubun başlangıç ​​verileri ile üç ayın sonundaki verileri karşılaştırıldığında, hiçbir kriterde anlamlı değişiklik gözlenmedi (Tablo 3). Tanı anındaki bazal fonksiyonların korunduğunu düşündüren bu durum, fonksiyonlarda olumlu bir değişikliğin de olmadığı şeklinde yorumlanabilir. Kontrol grubu olarak kullanılan sağlıklı bebeklerin üçüncü ay kardiyak verileri olmadığı için bu iki grubu karşılaştırmak mümkün olmadı.

Tanı anında grup 2 ve grup 4 karşılaştırıldığında, grup 2’de sistolik fonksiyonlardan ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve diyastolik fonksiyonlardan E hızı istatistiksel olarak anlamlı düşük bulundu (p=0,028 ve p=0,022). Ayrıca, grup 2’de IVCT ve IVRT süreleri daha uzun ve MPI daha yüksekti (p=0,000, p=0,000) (Tablo 2). Tanı anında ve üç aylık tedavi sonrasında kardiyak fonksiyonlar karşılaştırıldığında E ve E¢ oranları dışında kardiyak fonksiyonlarda anlamlı bir değişiklik gözlenmedi (Tablo 4). E ve E¢ hızlarındaki önemli artışın, L-T4 tedavisine bağlı olarak diyastolik fonksiyonlarda bir iyileşmeye işaret ettiği düşünülmektedir.

Grup 1 ve grup 2 başlangıç ​​verileriyle karşılaştırıldığında, FS ve E değerlerinin grup 2’de daha düşük olduğu gözlendi (p=0,025 ve p=0,018). Bu durum tedavi kararı verilen bu olgularda tercihin uygun olduğunu düşündürmektedir. Grup 1 ve grup 2’nin üçüncü ay kontrolleri karşılaştırıldığında, grup 1’in FS değeri anlamlı olarak düşüktü. Grup 2’nin FS değeri, başlangıca kıyasla iyileşmişti (p=0,026). Başlangıçta IVRT gruplar arasında farklılık göstermezken, üçüncü ayda grup 1’de grup 2’den daha uzundu (p=0,049) (Tablo 4). Grup 2’nin üçüncü ayda grup 1’e göre daha iyi sistolik ve diyastolik fonksiyonlara sahip olması L-T4 tedavisinin yararı olarak yorumlanabilir.

Tanı anında grup 3 ve grup 4’ü karşılaştırdığımızda kardiyak fonksiyonların anlamlı derecede farklı olduğu görüldü, grup 3’ün EF ve FS değerleri daha düşük (p=0,002, (p=0,003), E/A oranı daha düşük (p=0,005), IVCT ve IVRT süreleri daha uzun (p=0,000) ve MPI daha yüksekti (p=0,000) (Tablo 2). Grup 3’teki bu olgular tedavilerinin üçüncü ayında yeniden değerlendirildiğinde EF, E/A, MPI değerlerinde anlamlı değişiklikler gözlendi (Tablo 3). Bu sonuçlar fizyolojik dozlarda L-4 tedavisinin kardiyak fonksiyonlar üzerinde olumlu etkisi olduğunu göstermektedir.

Grup 1 ve grup 2’nin üçüncü ay kardiyak fonksiyon değerleri grup 3 ile karşılaştırıldığında, DT sürelerinin grup 3’ten daha iyi olması dışında anlamlı bir fark yoktu (p=0,030) (Tablo 5). Çalışmanın üçüncü ayında bu üç ötiroidik grubun bulguları benzerdi. Bu, grup 2 ve grup 3’te yan etki olmadan tedavinin faydası olarak gösterildi.

Tartışma

Kompanse hipotiroidizm biyokimyasal bir tanı olmasına rağmen, klinik prezentasyonu asemptomatikten hafif non-spesifik semptomlara kadar değişir. Kardiyovasküler sistem üzerinde olumsuz etkileri olduğu bilinmektedir (6). Daha önceki erişkin çalışmalarında KH’nin miyokardiyal disfonksiyona neden olduğu ve sol ventrikülün sistolik ve diyastolik fonksiyonunu bozduğu gösterilmiştir. KH’li hastalara LT-4 tedavisi verildiği çalışmalarda; tedavi sonrası hastaların sistolik ve diyastolik fonksiyonlarının düzeldiği gösterilmiştir (7-10). MPI, kardiyak kontraktiliteyi gösteren ve sistolik ve diyastolik fonksiyonla ilişkili önemli bir parametredir. Erkan ve ark.’nın (15) yaptığı çalışmada KH’li hastaların MPI değerlerinde anlamlı artış saptanmıştır. Bu çalışmada L-T4 tedavisi sonrası MPI’de anlamlı bir iyileşme bulunmamıştır, ancak tedavinin sol ventrikül arka duvar kalınlığında iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Bu değişikliğin, L-T4 tedavisinin kalp kası üzerindeki yeniden şekillenme etkisine bağlı olduğu düşünülmektedir (15).

Çocukluk çağında KH’nin kardiyak fonksiyonlara etkisi ve LT-4 tedavisinin etkisi üzerine çalışmalar çok nadirdir. Toscano ve ark.’nın (16) 16 Down Sendromlu (DS) KH hastası ile DS’lu 25 ötiroid çocuğu karşılaştırdığı çalışmada, gruplar arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Mao ve ark. (17), 50 konjenital hipotiroidi tanılı yenidoğanı 35 sağlıklı kontrol ile karşılaştırıldığında, sağ ve sol ventrikül sistolik ve diyastolik işlevlerinde bozulma gözlemlemiştir. Hastaların EF, FS, E ve E/A ve PWTDE ve E’ ve E’/A’ değerleri azaldığını ve bu değerlerin bir aylık L-T4 tedavisinden sonra düzeldiğini saptamıştır (17).

Otuz KH’li çocuk ve 30 sağlıklı çocuğun kardiyak fonksiyonlarının elektrokardiyogram (EKG) ve PWTDE ile değerlendirildiği bir başka çalışmada KH’nin çocuklarda diyastolik disfonksiyona, inter ve intraatriyal ileti gecikmesine neden olduğu gösterilmiştir. Ancak çalışmada LT-4 tedavisinin etkisi değerlendirilmemiştir (18). Benzer bir çalışmada 31 KH’li çocuk ve 30 sağlıklı ötiroid çocuk M mod EKO ve PWTDE ile değerlendirilmiştir. KH’li çocuklarda LV sistolik ve diyastolik fonksiyonları bozulmuştur. LT-4 tedavisinden sonra tekrar değerlendirilen hastalarda kardiyak fonksiyonlarda düzelme saptanmıştır. Çalışmada ayrıca PWTDE ve MPI değerlerinin sol ventrikül fonksiyonunu göstermede faydalı olduğu belirtilmiştir (19).

Bizim çalışmamızda diğer çalışmalardan farklı olarak bebekler değerlendirilmiştir. Bebekleri inceleyen daha önce benzer bir çalışma yapılmamıştır. Diğer çalışmalara ek olarak çalışmamızda KH’li hastalar iki gruba ayrılmış, bir grup tedavisiz takip edilmiş, diğer gruba L-T4 tedavisi verilmiştir. Ayrıca aşikar hipotiroidili hastalar ve sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. PWTDE ile hastaları değerlendirerek, klinik semptomlar öncesi dönemde fizyolojik parametrelerden etkilenmeden sol ventrikül sistolik ve diyastolik disfonksiyonu göstermek mümkün olmuştur. Çalışmamızda KH’li hastalarda kardiyak fonksiyonlarda bozukluklar saptanmıştır. Tedavi alan grupta bu parametrelerde düzelme saptanırken, tedavi almayan grupta anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır. Üç ay sonra iki grup karşılaştırıldığında, tedavi edilen grubun daha iyi sistolik ve diyastolik fonksiyonu olması, L-T4 tedavisinin yararı olarak yorumlandı. Beklenildiği gibi; aşikar hipotiroidili olgularda sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonları KH’li olgulara göre daha kötü bulundu. Üç aylık tedavi sonrası ötiroid olan aşikar hipotiroidi hastalarının kardiyak fonksiyonlarda düzelme saptandı. Ayrıca tüm grupların kardiyak fonksiyonları üçüncü ayda benzerdi. Bu, L-T4 tedavisinin faydalı olduğuna ve olumsuz bir etkisi olmadığına dair kanıt olarak kabul edildi. Sonuç olarak çalışmamız KH’li hastalarda kalp tutulumuna dikkat çekmiş ve L-T4 tedavisinin olumlu etkilerini göstermiştir.

Gruplardaki olgu sayısının az olması ve üçüncü ayda sağlıklı kontrol grubu verilerinin olmaması çalışmamızın zayıf yönleridir. Çalışmayı daha geniş bir seri halinde yürütmenin yorumların değerini artıracağı açıktır.

Sonuç

Sonuç olarak grup 1 ve grup 2’de kardiyak parametrelerde bozukluk saptandı. Tedavi almadan izlenen grup 1’in 3. Ay verilerinde olumlu bir değişiklik olmadı. grup 2’de tedavinin 3. ayında diyastolik fonksiyonlarda düzelme gözlendi. Üçüncü ayda tedavi alan grup 2’nin sistolik ve diyastolik fonksiyonları grup 1’e göre daha iyi bulundu. Tiroid hormon eksikliğinin diğer iki gruba göre daha şiddetli olduğu grup 3’te başlangıçtaki belirgin sistolik ve diyastolik disfonksiyon 3 aylık L-T4 tedavisi ile düzeldi. Tüm bu veriler, hipotiroidi spektrumunun farklı noktalarındaki olgularda değişen şiddette kardiyak tutulum varlığına işaret etmekte ve L-T4 tedavisinin kardiyak parametreleri iyileştirici etkisinin olduğu göstermektedir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Üniversitemiz klinik araştırmalar etik kurulundan çalışmaya ilişkin etik kurul onayı alındı (onay numarası: B.30.2AKD.0.20.05.06/24).

Hasta Onayı: Olguların, ebeveynleri tarafından aydınlatılmış onam formu ile çalışmaya katılmalarına izin verildi.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.