Transkripsiyon, replikasyon gibi temel biyolojik olaylarin DNA tamiri ile siki bir iliski içerisinde oldugu ortaya konmustur. DNA tamir yollarindaki hasarlar, DNA hasarina neden olan ajanlara karsi duyarlilik gösteren genetik hastaliklarin moleküler temelinin anlasilmasini saglamaktadir. Insanda DNA tamir hasarinin biyolojik etkileri ilk kez, Cleaver (1968) tarafindan kalitsal bir hastalik olan kseroderma pigmentosumlu bir hastanin fibroblast hücrelerinde nükleotid eksizyon tamir (NER) yolunun hasarli oldugunun gösterilmesiyle gündeme gelmistir (1). DNA onarim defektleri ile seyreden en az 15 genetik bozukluk tanimlanmistir. Bu bozukluklara eslik eden 35 farkli gen bozuklugu bildirilmistir. Kseroderma pigmentozum (XP) bu genetik bozukluklardan biri olup otozomal resesif geçisli bir hastaliktir. Kseroderma pigmentozum (XP) ilk kez 1874 yilinda Hebra ve Kaposi tarafindan tanimlanmis; 1882 yilinda Kaposi hastaligi kseroderma pigmentozum olarak isimlendirmistir. Oldukça nadir görülen bir genetik bozukluk olan kseroderma pigmentozum; fotosensivite, ciltte pigmenter degisiklikler, erken yaslanma belirtileri, neoplazi ve anormal DNA onarimi ile karakterizedir. UV isinlarinin yol açtigi DNA hasarini onarmada kusur ve UV isinlarina, özellikle de, günes isigina karsi asiri hassasiyet mevcuttur. Fotosensivitenin derecesi hastalarda degisken olup, genellikle 290-320 nm dalga boyunda meydana gelmektedir (2). XP dünyada, bütün irklarda, kizlarda ve erkeklerde esit oranda görülmektedir. Sikligi 1: 30.000 ile 1:250.000 arasinda degismekte, tani yasi 1-2 yas arasindadir. Günes isinina maruz kalan bölgelerde baslangiçta fotosensivite olmasi daha sonra ise prematür kütanöz bazal ve yassi hücreli karsinom ve melanom gelismesi bu hastaligin en karakteristik bulgusudur. UV isininin yol açtigi DNA hasarini tamir etmede rol alan birçok proteinden, birinde mevcut olan defekt sonucu hastalarda günes isigina karsi asiri hassasiyet, oküler anomaliler, kanser ve nörolojik hastaliklar görülebilmektedir (3). Deri degisiklikleri ilk olarak süt çocuklugu döneminde ya da erken çocukluk döneminde, günese maruz kalan yüz, boyun, el ve kollarda gibi vücut bölgelerinde görülmektedir (Sekil 1). Deri lezyonlari; eritem, bül, kabuklanma, pullanma, telenjiektazi, keratoz, bazal ve deri hücreli karsinom ve malignant melanom seklinde görülmektedir. Günese maruz kalan bölgelerde cilt kuru ve parsümen kagidi inceligindedir. Zamanla bu bölgelerde çillenme meydana gelmekte, cilt elastikiyetini kaybetmekte ve malinite gelisimine zemin hazirlanmaktadir. Ciltte gelisen maliniteler arasinda bazal ve yassi hücreli karsinom ya da malign melanom sayilabilir. Göz bulgulari hastalarin yaklasik %80’inde görülmektedir. Oküler bulgular; fotofobi, lakrimasyon, blefarit, symbeloferon, keratit ve korneal opasite seklindedir (3).

XP Alt Gruplari

XP’li hastalar DNA onarim kapasitelerine göre gruplandirilirlar. Yedi nükleotid eksizyon onarim grubu vardir; bunlar A’dan G’ye kadar siniflandirilir ve bir de NER ileri formu (XP variant) mevcuttur. Bu gruplarda genotip-fenotip korelasyonu her zaman olmamakla birlikte saptanabilmektedir. En sik görülen formlar XP-A, XP-C ve XP-D’dir. XP-A formu daha fazla Japon irkinda görülmektedir. Bu forma neden olan gen XPAC olarak adlandirilmakta olup kromozom 9q34’e lokalizedir. XPAC proteininin fonksiyonlari tam olarak ortaya konamamistir. Bu grup hastalarda sensörinöral sagirlik, sinir iletiminde yavaslama, yürümede zorluk, mikrosefali nörolojik tutulum bulgularindandir. Cilt kanserleri daha sik görülmekle birlikte diger vücut bölümlerinde de malign tutulumlar görülebilmektedir. XP-B tipi çok az hastada tanimlanmistir ve geni kromozom 2q21’e lokalize XPBC’dir. Bu protein DNA transkripsiyonunun baslamasina öncülük etmektedir. Grup C geni XPCC olup kromozom 3p25.1 üzerindedir. XP-C grup hastalarda nörolojik tutulum hafiftir. Grup D, XP-A ve XP-C formlarindan sonra en sik görülen olup nörolojik tutulum çok agirdan hafife degisebilmektedir. Hastaligin geni kromozom 9q13’dedir. XP-E ve XP-F hastaligin oldukça nadir görülen formlari olup, klinik olarak daha hafif seyretmektedir (4). Nörolojik tutulumun görülmedigi bu iki formda cilt bulgulari oldukça hafif seyretmekte olup tümör gelisimi geç yastadir. Hastalarda dogumda deri normaldir, ancak ilerleyen dönemde progresif atrofi, düzensiz pigmenter alanlar, telenjiektazi, keratozlar, bazal ve yassi hücreli karsinomlar gelisir. XP hastalarinin % 20’sinde mental retardasyon, spastisite, ataksi, sensöronöral sagirlik, disfazi ve mikrosefali ile karakterize majör nörolojik rahatsizliklar gelisir. Nörolojik rahatsizliklar gelisen hastalar grup A ve D içinde siniflandirilir, nadiren grup C ve XP variantta da nörolojik rahatsizliklar görülebilir. Bu nörolojik rahatsizliklar Cockayne sendromunda oldugu gibi, yalniz myelinopatiden kaynaklanmaz, ayni zamanda daha önce normal gelismis nöronlarin primer dejenerasyonu sonucu axonapati ve yaygin gliozis görülebilmektedir. DNA onarim mekanizmalari, nöronlarin normal fonksiyonunu saglamak için önemlidir (5-7).

Hastaligin Klinigi

Körlük, sagirlik, hafif günes isigina maruziyet sonrasi deride su toplamasi ve çillenme görülmesi, gelisimsel anomaliler, dwarfizm, hipogonadizm, deri ve göz kanserleri ve mental retardasyondur. DNA hasari kümülatif ve geri dönüsümsüzdür. Etkilenmis hastalarin az bir kisminda (>%5) sik tekrarlayan enfeksiyonlar görülebilmektedir. XP ile immün yetmezligin birlikteligi vakalarin bir grubunda bildirilmektedir. UV hasarinin normal hücrelerde immün yaniti baskiladigi bilinmektedir. XP’li hastalarda ise onarilamayan bir DNA hasarinin bulunmasindan dolayi bu immün supresyonun derecesinin daha yüksek olmasi beklenir. Bu vakalarda immün yetmezlik degisken bir özellik göstermekte olup kesin olarak bir B yada T hücre yetersizligi belirlenememistir. Dogal öldürücü hücre fonksiyonlarinda ve interferon gamma üretiminde bozukluk mevcuttur. Ancak CD4+ hücrelerin azalmasi ile karekterize bir immün yetmezlik tanimlanmistir (8). Goldstein kombine immün yetmezlik ve kseroderma pigmentozumun birlikteligini gösteren bir vaka sunumu yayinlamistir (9). Özellikle bozulmus NK hücre sitotoksisitesi gösterilmis ve mekanizmasi defektif interferon üretimine baglanmistir. Bu isin temel mekanizmasi yine de tam olarak bilinmemektedir. Yardimci ve baskilayici T hücre oranlarinda tersine dönme, gecikmis tip hipersensiviteyi degerlendiren cilt testlerinde ve mitojenlere karsi lenfositlerin çogaliminda bozukluk mevcuttur. XP’de görülen immünsüpresyonun nedeni anormal XP proteinlerinin immün sistem gelisime olan direk etkisinden çok, DNA onarim kusuruna bagli oldugu düsünülmektedir (10). XP’li çocugu olan ailelere mutlaka genetik danisma verilmelidir. Koriyon villus biyopsisi veya amniyosentez ile hastaligin prenatal tanisi mümkündür.

Laboratuar Bulgulari

Tanida kullanilan rutin bir laboratuar bulgusu yoktur. Bu konuda spesifiklesmis merkezlerde tani testleri yapilabilmektedir. Tanida UV ye karsi hücrelerin asiri duyarliligini gösteren kromozom kirigi çalismalari ve alt tipini belirlemek için gen sekans analizi kullanilmaktadir (Sekil 2’de UV isinlari ile uyari sonucu lenfosit hücre kültüründe olusan kromozom kiriklari görülmektedir). Nörolojik tutulumu olan hastalarin elektroensefalografik incelemelerinde anomalilere rastlanabilir. Histolojik bulgular: Hastaligin ilk asamalarinda bazal hücre katmaninda hiperkeratoz ve melanin pigmentinde artis görülür. Üst dermisde rete ridgelerde uzama ve kronik inflamatuar hücre infiltrasyonu söz konusu olabilir. Sonraki asamalarda ise ciltte atrofi, telanjiektazi, hiperkeratoz ve hiperpigmentasyon görülür. Bu bulgular poikiloderma olarak adlandirilir. Epidermisde atipi, dermisde elastikiyet artisi hastaligin histolojik bulgularindandir (10).

Mortalite/Morbidite

Hastaliga yakalananlarda genç yaslarda ortaya çikan cilt kanserleri görülmektedir. Malign melanom ve yassi hücreli karsinom mortalitenin iki önemli sebebidir. Yirmi yas alti hastalarda bu tür cilt kanserlerinin görülme olasiligi normal bir bireye göre 1000 kat artmistir. Cilt kanserlerinin ortalama görüldügü yas 8’ dir. Aktinik hasar ise 1-2 yas arasinda olusmaktadir. Yine enfeksiyonlar ve nörolojik tutulumda mortalite ve morbiditeyi etkileyen faktörlerdendir.

Korunma ve Tedavi

Hastaligin bilinen bir tedavisi yoktur. Tedavideki asil prensip UV ye maruziyetten ve onun hasar verici etkilerinden sakinmaktir.Günes isigindan sakinilan çocuklarda cilt bulgularinin olusmadigi gözlenmistir. Bu nedenle hasta, ailesi ve hekim arasinda yakin bir dialog ve bilgilendirmenin önemi büyüktür. Tedavide kapali yerlerde bulunarak UV isinlarindan korunmak, günes isigina çikildiginda koruyucu giysiler giyinmek, günesin içeri girmesini önleyecek perde kullanmak ve günes gözlügü takmak gereklidir. Faktor 30 veya daha yüksek derecelerde koruyucu krem kullanmak ve hastalarin bulundugu ortamlarda pencerenin UV-dirençli filmle kaplanmasi önemli korunma yöntemlerindendir. Disari aktiviteleri gecelere sinirlandirilmalidir. Sik sik cilt ve göz muayeneleri (3-6 ayda bir) yapilmalidir. Bu önlemlere dikkat edildiginde deri ile ilgili problemler bertaraf edilmekte, aileler hastalarin nörolojik problemleriyle daha fazla ilgilenebilmektedir.Solar keratoz, kriyoterapi veya 5-fluorouracil kremle tedavi edilebilir. XP’li hastalarin bazi deri kanserler türlerinin tedavisinde veya profilaksisinde isotretinoin kullanilabilmektedir.Gen terapi hastaligin ideal tedavi yaklasimidir (11). In vitro çalismalar rekombinan retrovirus araciligiyla XP hücrelerine DNA onarim genlerinin transferi sonrasinda, bu hastalarda defektif DNA onariminin düzeldigi gösterilmistir.