Giris

Programlanmis hücre ölümü (apoptozis) immün sistemin homeostazinin korunmasinda büyük öneme sahiptir. Periferik matür T hücrelerinin antijen cevabinin düzenlenmesi ve homeostazinin saglanmasinda da apoptozisin rolü oldugu yapilan çalismalarda gösterilmistir. Böylece apoptozis, hem lenfosit birikimine engel olmakta hem de otoantijenlere karsi olabilecek ve otoimmüniteye yol açacak reaksiyonlari minimuma indirmektedir (1,2). Lenfosit apopitozisi iki yolla olur. 1) Antijen -reseptör baglantili hücre ölümü 2) Pasif apoptozisAntijen baglantili lenfosit ölümü baslica Fas (CD95/APO-1) ve tümör nekrozis faktör reseptörü (TNFR) ile regüle edilir. Lenfokin geri çekilmesi ile karakterize olan pasif apoptozis ise, mitokondri ve Bcl-2 ailesine ait proteinlerce kontrol edilen ve caspase adi verilen sitoplazmik enzimlerin aktive edilmesi sonucu olusan bir durumdur (3,4).

Lenfosit Apoptozisinin Moleküler Düzenlenmesi

Apoptozisin immün sistemde 2 önemli fonksiyonu vardir:1) Timus ve kemik iliginde otoreaktif olan hücrelerin temizlenmesini saglar2) Periferik immün sistemde lenfositlerin birikimini engeller.Lenfosit apoptozisinden sorumlu olan esas ajan Fas reseptör ve onun ligandi olan FasL (CD95L)dir. Karsilasilan antijen miktari apoptozisin baslatilmasinda etkilidir. Ne kadar çok antijen varsa, TNF gibi ölüm sitokinleri ve bu sitokinlerin reseptörlerinin ekspresyonu da o kadar artar. Ortamda sürekli antijen olmasinin, lenfositlerin asiri çogalmasina yol açmasi apoptozisin baslamasi ile engellenir (4,5). Hücre yüzeyinde bulunan TNF reseptörleri (TNFRs) ve Fas, belli aminoasid dizilimi ve homolojiyi paylasirlar. Bu proteinlerin hücre disi kisimlari ligand baglanma için önemlidir. Sitoplazmik bölümleri, ölüm bölgeleri içerir ve bu bölgeler apoptozisin baslamasi için gerekli olan sitoplazmik sinyal protinlerinin baglandigi yerlerdir. “Caspase”lar sistein içeren proteinazlardir ve kendilerini aspartat rezidülerinden bölerek aktif matür enzimleri olustururlar. Bu aktif enzimlerde proteolitik olarak kaskattaki diger protezlari aktive eder. Bu kaskad mekanizmasinin son üyeleri ise mitokondri ve kromozomal DNAyi parçalar (6).

Lenfoproliferatif Hastaliklar

1)Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom (ALPS)2)Xe bagli Lenfoproliferatif Sendrom (XLP)

Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom (ALPS)

Diger adi Canale-Smith sendromudur. Malign olmayan lenfadenopati, hepatosplenomegali, otoimmün bulgularla giden bir hastaliktir. Lenfositlerin hücre yüzey reseptörü Fas (CD95)in ligandi olan FasL ile etkilesmesiyle indüklenen ve lenfosit apoptozisini saglayan genlerdeki kalitsal mutasyonlar sonucu hücresel ölümdeki (apoptozis) bozukluktan kaynaklanan bir hastaliktir. Bunun sonucu olarak lenfoid kitlede artis ve dolasimda otoreaktif hücreler bulunur.ALPSsi olan çogu hastada tümör nekrozis faktör reseptör ailesinin (TNFRSF6) 6. üyesi olan Fas geninde defekt vardir. Bu güne kadar üç farkli proteini kodlayan 3 farkli mutasyon tanimlanmistir (7,8,8,9).Amerikan Ulusal Saglik Enstitüsünün (NIH) ALPS grubu tarafindan hastalari tanimlamak için kullanilan kriterleri;1) Lenfadenopati veya hepatosplenomegali ile belirlenen malign olmayan lenfoid hücrelerin kronik birikimi 2) In vitro Fas iliskili lenfosit apoptozis defekti3) Periferik kanda hücre yüzeyinde a/b-T hücre reseptörü (a/b-TCr) tasiyan fakat CD4 veya CD8 tasimayan T hücrelerinin oraninin toplam T hücrelerinin % 1inden fazla olmasiBu üç kritere ek olarak lenf dügümleri ve dalakta karakteristik histopatolojik bulgular tanimlanmalidir (10).Destekleyici kriterler;• Otoimmünite/otoantikorlar• Fas, FasL veya Caspase 10 genlerinde mutasyonALPS Tipleri:1) ALPS Tip 0 Otozomal resesif geçisli, Fas mutasyonu2) ALPS Tip Ia Otozomal dominant geçisli, Fas mutasyonu3) ALPS Tip Ib, FasL geninde mutasyon4) ALPS Tip II, CASPASE 10 geninde mutasyon5) ALPS Tip III, henüz mutasyonu gösterilemeyen hastalarVakalarin çok büyük bir kismi Tip Ia olan hastalardir. Bu güne kadar ALPS ye ait bir çok bulgu farkli arastirmacilar tarafindan tanimlanmistir. Bazi arastirmacilar belirgin lenfadenopatisi ve splenomegalisi olan hastalar tanimlarken, digerleri otoantikor varligi ile ilgili hemolitik anemi, trombositopeni ve nötropeni vakalari bildirmislerdir. 1967 yilinda Canale ve Smith lenfadenopati, splenomegali ve otoimmün sitopeni birlikteligi ile giden hastalar tanimladilar. Daha sonra 1980li yillarda benzer özellikler gösteren bazi hastalarda lenfosit fonksiyonlarinda azalma ve subgrup oranlarinda degisiklik bildirilmistir. 1990larin baslarinda bu hastalarin MRL/Lpr fenotipindeki farelerle benzer özellikler tasidiginin anlasilmasindan sonra çalismalar hizlandi (11).Bu hastalarda normal insanlarda çok düsük oranlarda görülen CD3+, CD4-, CD8- “double-negative” T hücreler gösterildi. 1989 yilinda Trauth ve ark. APo-1 adini verdikleri bir proteinin lenfosit apoptozisini baslattigini buldular. 1992 yilinda farelerde bu protein eksikligi gösterildi ve Fas (CD95) olarak adlandirildi. 1994 yilinda Fas proteinini kodlayan gen klonlandi. ALPS farkli etnik gruplarda görülmüstür ve her iki cinsiyeti de tutar. Ulusal Saglik Enstitüsü (NIH) ALPS çalismasi diger birçok otoimmün hastaligin aksine ALPS nin erkekleri daha çok etkiledigini göstermistir. Klinik izlem esnasinda otoimmünite, hemen hemen tüm hastalarda degisik sekillerde ortaya çikar (12,13).

Klinik Bulgular

ALPS hastalarinin klinik ve laboratuar özellikleri mutasyonun yeri veya tipine göre degisiklik göstermez. Bu güne kadar yayinlan en genis seri 1999 yilinda Marylanddan bildirilmistir. Burada tanimlanan 26 hastadan 23ünde Fas mutasyonlari bulunmustur Fasin lenfosit homeostazini saglamadaki önemi 3 ana bölümde (klinik olarak degerlendirilen ALPSli hastalara göre) incelenmistir.1) Lenfoid sistemin depolama kapasitesini asan anormal lenfosit birikimi2) Otoreaktif lenfositlerin yok edilmesindeki bozukluga bagli otoimmünite3) Lenfositlerin uygunsuz yasam süreleri nedeniyle ortaya çikan lenfoma olusumu Tüm hastalarda lenfoproliferasyon tanimlanmistir. ALPSli hastalarin tümü hastaliklari sirasinda lenfadenopati veya splenomegali gelistirirken hastalarin %50sinde ayrica hepatomegali görülmüstür. Bu belirtilerin süresi ve agirligi hastadan hastaya degisiklik göstermistir. Bir çok hastada bu belirtiler yasamin ilk 2 yilinda; kalaninda ise 5 yasina gelmeden ortaya çikmis olmakla birlikte kesin yas siniri yoktur. Splenomegali genellikle çok büyük boyutlardadir. Hastalar ilerleyen yaslarda siddetli hipersplenizm bulgulari ile splenektomiye gider. Lenfadenopatinin boyutlari da çok büyüktür. Lenfadenopati çogunlukla servikal ve aksiller bölgede ortaya çiksa da herhangi bir anatomik lokalizasyonda da bulunabilir. Yaygin lenfadenopatinin ayirici tanisinda; ALPSde kilo kaybi, ates, ve gece terlemesi gibi sistemik belirtiler genelde görülmez. Boyutlarina bakmaksizin tüm hastalarda lenfadenopati, 2 veya daha fazla yil devam eder. Genellikle adölesan döneme kadar lenfadenopati boyutlarinda atis görülürken , sonrasinda küçülme olmaktadir. Lenf nodlarinin histopatolojik olarak yapisi korunmustur. Lenfomadan farkli olarak dokularda kromozomal anormallikler veya monoklonalite bulunmaz. Artmis sayidaki “double negative” T hücreleri parakortikal bölgelerde görülebilir. Bu özellikleriyle ALPS diger malign ve benign lenfoproliferatif lezyonlardan ayrilir. Otoantikorlar hastalarin büyük bir kisminda bulunmasina ragmen her zaman hastalik olusturmaz. Otoimmün hastalik gelisme orani zamanla artar.ALPS iliskili otoimmünite 2 gruba ayrilir;1) Kan hücrelerine karsi otoimmünite2) Daha nadir görülen otoimmün olaylarALPS deki otoimmünite tipik olarak agirlasma ve iyilesme periyotlariyla seyreder. En sik görülen otoimmün hastalik hemolitik anemi ve ITP dir. Hastalarda siddetli hemoliz ataklari veya çok düsük trombosit degerleri bulunabilir. Kemik iliginde myeloid seri normal olan ve splenektomi yapilan hastalarda da nötropeni görülmesi bu durumun otoimmün mekanizmalara bagli oldugunu düsündürmektedir. ALPSli hastalarda hematolojik olmayan otoimmün hastaliklar da rastlanmaktadir. Bunlar arasinda glomerülonefrit, Guillain- Barre sendromu ve otoimmün hepatit sayilabilir. Pulmoner infiltrasyon, artrit, hidrops fetalis ve aplastik anemi ALPS ye eslik edebilir. Ayni hastada zaman içinde birden fazla otoimmün hastalik gelisebilecegi de bildirilmistir. Defektli apoptozisin proapoptotik ve antiapoptotik faktörler arasindaki dengeyi bozarak kanserlesmeye neden oldugu ALPSli ailelerde lenfoma gelisimini arastiran bir çalismayla tekrar gündeme gelmistir. Bu çalismaya göre ALPS li hastalarda genel popülasyonla karsilastirildiginda Hodgkin ve Non-Hodgkin Lenfomaya yakalanma riski 14-55 kat artmistir. Tiroid, meme, akciger, kolon karsinomlari ve hepatoselüler karsinoma görülebilir. Somatik fas mutasyonlarinin ardindan ortaya çikan artmis lenfoid ve non lenfoid malignite oranlari Fas in bir tümör süpresör faktörü olarak rol aldigini düsündürmektedir (14,15,15,16,15,16,17).

Genetik Temel

Bu güne kadar Fas, FasL ve Casp10 genlerinde mutasyon bildirilmistir. En sik tanimlanan Fas gen mutasyonlaridir. Insanlarda kromozom 10q24.1 de lokalizedir. Fas molekülü , kalp, karaciger, B ve T hücrelerinde bulunur. Aktive T hücrelerinde özellikle yüksek miktarlardadir .ALPS nin en sik rastlanan sekli heterozigot fas mutasyonlari olandir. Fas geninin en çok mutasyona ugrayan bölümü ölüm bölgelerinin kodlayan kisimdir. ALPS hastalarinin yakinlari üzerinde yapilan çalismalarda tamamen normal olan kisilerde de Fas mutasyonlari saptanmistir. Bazi aile üyelerinde de ALPSnin birkaç belirtisi varken diger belirtiler ortaya çikmamistir. Bu veriler lenfoproliferasyon ve otoimmünitenin ortaya çikmasi için ilave genetik veya çevresel faktörlerinde rol oynadigini düsündürmektedir (20,21,21,22).

Tedavi ve Prognoz

Lenfadenopati ve splenomegaliyle belirti veren lenfoproliferasyonda belirgin obstrüktif komplikasyonlar veya hipersplenizm ile iliskisi yoksa immünsüpresif ajanlarin kullanimina gerek yoktur. ALPS tedavisindeki deneyimler, immünsüpresif tedavinin kesilmesinin ardindan lenfoproliferasyon belirtilerinin tekrar ortaya çikma egiliminde oldugunu göstermistir (23). ALPSli hastalarda hipersplenizm sik görülen bir komplikasyondur ve eslik eden otoimmün sitopenilerden ayirmak oldukça güçtür. Tedavi gerektiren en yaygin otoimmün belirtiler anemi ve trombositopenidir. Otoimmün hemolitik anemi ve ITP ataklari genellikle yüksek doz glukokortikosteroidler kullanilarak (prednisolon 1 mg/kg/gün) tedavi edilir. ITP hastalarinda yüksek doz intravenöz immünglobulin (IVIG) kullanimi yararsizdir veya ancak geçici fayda saglar. Tekrarlayan ITP vakalarinda aylik yüksek doz deksametazon (4-6 mg/kg/g, 5 gün süreyle) kullanimi ataklari önler. Rekombinan G-CSF kullanimi ile nötrofil sayilarinin yükselmesi saglanmis ve tekrarlayan enfeksiyon gelisimi önlenmistir. Fare çalismalarinda interlökin-2 ve siklosporin kullaniminin etkili olabilecegi gösterilmistir. Bu tedaviler ile lenfadenopati derecesinde geçici bir azalma saglanabilmistir. Dirençli otoimmünite ile gelen hastalar vinkristin, metotreksat, siklosporin A ve siklofosfamid kullanilarak basariyla tedavi edilmistir. Bu hastalarin adölesan döneme geldiklerinde hem atak sayisinda hem de atak sikliginda azalma olmaktadir. Artmis malignensi riski nedeniyle kemoterapotik ajanlar dikkatli kullanilmalidir. Primethamin, sulfadoksin, mikofenolat motil veya rituksimab (B hücre üzerindeki CD 20 ye karsi gelistirilmis terapotik monoklonal antikor) ALPSli hastalarin tedavisinde kullanilmak üzere önerilmektedir. ALPS hastalarinda siddetli ve hayati tehdit eden komplikasyonlar varliginda düsünebilecek bir diger tedavi seçenegi de kemik iligi naklidir (KIN). Bu konuda yapilan çalismalar yeni olmasina ragmen ALPSli bir hastada yapilan KIN sonrasinda CD4-, CD8- “double-negative” T hücreleri dolasimda görülmesine ragmen 3 yillik izlem süresince lenfoproliferasyon ve otoimmünite gözlenmemistir (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25). ALPS yeni tanimlanan bir hastalik oldugundan ve uzun süreli izlemler bulunmadigindan henüz bu hastalarin prognozlari tam olarak bilinmiyor. Bununla birlikte yasam süresini otoimmün hastaligin siddetinin ve splenektomi yapilan hastalarda sepsise yakalanma riskinin belirleyecegi düsünülmektedir. Otoimmün hastaliklara yakalanma riski bu hastalar için yasam boyu yüksek görünmektedir. Yapilan sinirli sayidaki çalismada lenfosit apoptozisinin engellenmesinin hastalarda lenfoma gelisme riskini de arttirdigi saptanmistir. Lenfomalarin basariyla tedavi edilmesi defektif Fas iliskili apoptozisin standart kemoterapik ajanlara yaniti etkilemedigini düsündürmektedir. Lenfoproliferasyonun prognozu genellikle olumludur ve çogu hasta da lenfadenopati ve splenomegali genellikle 2. dekatta parsiyel veya tam geriler (26).

X’e Bagli Lenfoproliferatif Sendrom (XLP)

Xe bagli lenfoproliferatif sendrom, infeksiyöz mononükleosize neden olan agir EBV enfeksiyonlarindan sonra ortaya çikan bir immün bozukluktur (27). XLPnin klinik özelliklerinin daha önce tek basina EBV enfeksiyonunu gösterdigine inanildigi halde arastirmalar sonucunda bir grup hastada önceden bir EBV öyküsü olmaksizin bu hastalik belirtileri gösterilmistir. XLPnin altinda yatan immun bozukluk muhtemelen lenfosit fonksiyonu ve homestazda bozulmaya neden olur (28,29). 1998de SH2D1A, Duncan sendromu insan proteini (DSHP), SAP (lenfosit aktivatör protein ile iliskili protein genleri) çogu XLPli hastada saptanmistir. SH2D1A proteini ise lenfosit aktivasyonunda rol alan biyolojik yollari ve antiviral cevabi düzenler (30).

Klinik

1975 de Purtilo ve arastirmacilar; primer EBV enfeksiyonuna verilen kontrolsüz cevaba bagli olarak ölen bazi erkeklerin akrabalarin da XLP yi yayinlamistir. Ilk olarak etkilenmis akrabalarda Duncan Sendromu olarak adlandirilmistir. Bu hastalik Xe bagli kalitim gösterir. Hipogamaglobulinemi ve malign lenfomaya yavas gidis gösteren özelliktedir.XLP nadir görülen bir hastaliktir, her milyonda bir erkegi etkiler. Dünya çapinda kaydedilen hastalarda, etnik yada irksal nedenler XLP gelisiminde neden olusturmamaktadir (29).Çogu XLP de 3 klinik semptom;1) Malign lenfoma,2) Fulminant Enfeksiyöz Mononükleoz (EMN)3) Disgamaglobulinemi ile karakterizedir.Daha az olarak vaskülit, sitopeni (aplastik anemi gibi), pulmoner lenfomatöz granülomatözis rapor edilmistir (31,32).XLP de hastaligin semptomlari izole ya da 2 veya daha fazla tutulum olarak görülebilir. Bazi akrabalar arasinda ve ayni ailenin üyeleri arasinda XLPnin klinik özelliklerinde, çevresel ve genetik faktörlerin etkisi öne sürülmüstür. Fulminan EMN, EBV enfeksiyonu ile tanimlanmasina ragmen; diger XLP bulgulari olan semptomlari lenfoma ve hipogamaglobulinemi zaman zaman EBV seronegatif hastalarda görülür. Bu hastalik genelde fataldir ve çogunlukla 10 yila kadar kaybedilirler. Ölümler çogunlukla organ disfonksiyonuna baglidir. Diger ölüm nedenleri; EBVnin indükledigi hemofagositik sendromu takiben ortaya çikan ya da hipogamaglobulinemiden kaynaklanan infeksiyöz komplikasyonlara baglidir.XLPli kiz çocuklari klinik semptom göstermezler, çünkü onlarin lenfositlerinin %50si rastgele inaktif X kromozomundan kaynaklanan SH2D1A proteinini olusturabilirler. Birkaç bayanda serum immunglobulin seviyeleri sinirda bulunmustur. Buna karsin lenfomaya artmis hassasiyet ve klinik olarak belirgin hipogamaglobulinemi hiçbir tasiyicida bulunmamistir. EBV enfeksiyonu, XLPli hastalarin %60inda fulminan infeksiyöz mononükleosiz olarak görülür. Fulminan EMNnin seyri ayni zamanda çok agresiftir. Sadece hastalarin %7 sinin sag kaldigi bildirilmistir. Fulminan EMN baslangiç yasi 3 yastir. Patolojik olarak kemik iligi, dalak, karaciger, timus, lenf nodlari, barsak ve diger etkilenen organlar, EBV ile infekte poliklonal B hücreleri ve reaktif CD4 ve CD8 T lenfositleri ile genis infiltrasyon gösterir. Aktive olmus T lenfositlerden IL-2 ve IFN-gamanin asiri sekresyonu kontrolsüz makrofaj aktivasyonuna katkida bulunur. Bu olay eritrofagositoz ile T, B lenfositlerin tükenmesiyle ve doku yikimi ile sonuçlanir. EBV ye karsi artmis hassasiyet olmasina ragmen, XLP li erkekler diger herpes virüslere, çogu viral ve bakteriyal patojenlere normal immun cevap verirler. T ve B lenfositlerin proliferasyonundaki regulasyon bozukluguna dayanan mekanizma, Th1 sitokinlerinin artmis sekresyonu ve EBVye karsi ineffektif immun cevap ile karakterizedir (31,32,33,32,33,34).

Disgamaglobulinemi

Hastalarin %20-30unda disgamaglobulinemi XLPnin 2. sik semptomudur. Çogu hastanin Ig seviyeleri azalir.Her ne kadar bazi hastalarda IgM ve IgA yüksekligi mevcutsa da IgG1, IgG3 subgruplarinda eksiklikler daha sik görülür. Ortalama tani tasi 7-9 dur. Özellikle enfeksiyonlara karsi koruyucu aylik immunglobulin infüzyonu ile tedavi edilen hipogamaglobulinemili hastalar genellikle fulminan EMN ve lenfomali hastalara göre daha iyi prognoza sahiptir. Hipogamaglobulinemi çogunlukla EBV enfeksiyonundan sonra olusmasina ragmen bazi hastalarda EBV iliskisiz hipogamaglobulinemi gelisir (31,32,33,34,35,32,33,34,35,36).

Lenfoma

Lenfoma XLPli hastalari %20-30unda gelisir. Çogunlukla EBV enfeksiyonunu takiben ortaya çikar. Çogu lenfoma B hücre fenotipindedir ve küçük hücreli, Burkitt, diffüz, büyük hücreli histolojisinde olabilir. Çogu lenfoma ekstranodal orjinlidir ve terminal ileum, karaciger, böbrek, SSS, timus veya tonsillere yayilir. Lenfoma gelisimi hipogamaglobulinemi gibi EBV enfeksiyonu bulunmadan gelisebilir.Lenfoma gelisiminde median yas 5 ila 8 yas arasidir (2-19 yas). Ortalama yasam EBV enfeksiyonunun durumuna baglidir. EBVli hastalarda gelisen lenfoma kötü prognozludur. Lenfomalar tedaviye cevap vermekle birlikte çogu zaman nüks eder (37,38).

Tani

XLP tanisi SH2D1A geni tanimlanmadan önce klinik yada laboratuvar olarak konmaktaydi. Tanida laboratuvar olarak lenfosit sayisi, immünfenotipi, ve fonksiyonlari genellikle yardimci degildi, çünkü genellikle sonuçlari normaldi.Humoral cevap degerlendirilmesinde çesitli varyasyonlar gözlenmistir. Bazi hastalarda degerler normal saptanmis, bazi hastalarda IgM ve IgA seviyelerinde artma; total IgG, IgG1 ve IgG3 seviyelerinde düsme görülmüstür. EBV spesifik immünite arastirmalari kesin tani koymada yardimci degildir. Çalismalar göstermistir ki XLP li hastalar EBV ye karsi etkili bir immün cevap olusturamamaktadir. EBVye karsi spesifik antikor olusumunda yetersizlik görülmüstür. Otolog T ve NK lar tarafindan EBV ile enfekte B hücrelerinin öldürülmesinde bozukluk gösterilmistir.Anormal SH2D1A gen sekansinin tanimlanmasi ile bu proteininin üretiminin olmamasi ile simdi daha kolay tani konur. Tüm XLPli hastalarda SH2D1A gen mutasyonu saptanmaz. XLP nin ayirici tanilari içinde sporadik fatal EMN, hiper IgM sendromu, X linked agamaglobulinemi, yaygin degisken immün yetmezlik (CVID), kronik aktif EBV enfeksiyonu ve familyal hemofagositik lenfohistiyositoz sayilabilir.Bu tanilardan birinden süphenildiginde erkek hastalarda SH2D1A deki mutasyon arastirilmalidir (39,40).Genetik

1998 de arastirmaci bir grup Xq25 kromozomunda XLP genini klonlamistir. Hastaligin tanimlanmasini takiben Xq25de yapisal delesyondan etkilenmis SH2D1A geni bu bölgenin büyük bir kismindan izole edilmistir XLPli hastalarin genetik analizi ile SH2D1A geni üzerinde 50 den fazla tek mutasyonu tanimlanmistir. XLP hikayesi olan 35 ailenin genis bir genetik analizi, SH2D1Anin gen yapisi ile XLP nin klinik tutulumu veya siddeti arasinda korelasyon olmadigini ortaya koymustur (30).

Tedavi ve Prognoz

XLP tedavisiz fatal bir hastaliktir. Kesin tedavi kök hücre nakli ile olur. Antiviral tedavi; primer EBV enfeksiyonun tedavisinde kullanilmistir ve ancak etkisi kanitlanamamistir. EBV ile ilgili hemofagositik sendrom tedavisinde önerilen ajanlar; aktive makrofajlar yok etmede kullanilan karsi sitotoksik etoposid, topoizomeraz I dir. Siklosporin ve glukokortikoidler reaktive T lenfositleri süprese etmek için kullanilir.Hipogamaglobulinemi gelisen hastalarda bakteriyal ve viral enfeksiyonlari önlemek için düzenli immünglobulin infüzyonu gerekir. Immunglobulin infüzyonu EBV seronegatif hastalarda primer EBV enfeksiyonundan korunmada garanti degildir. Lenfoma ve sitopenisi olan hastalar için standart medikal yaklasim kullanilabilir. Medikal tedavi hastayi remisyona soksa da relaps ve XLPnin diger fenotipleri siklikla gelisir (34,35,36).