Giris

Konjenital lösemi çocukluk çaginin nadir görülen ve prognozu kötü bir hastaligidir. Yenidogan döneminde ilk bulgular yaygin mavi-mor renkli nodüler cilt lezyonlari, hepatosplenomegali, solukluk olabilir. Ayrici tanisinda konjenital viral enfeksiyonlar ve diger malin durumlar yer alir (1-3). Bu sunuda; Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Klinigine 55 günlük iken sepsis, immün yetmezlik ön tanilari ile yönlendirilen, ancak ayrici tanida konjenital lösemi tanisi alan olgu tartisilmistir.

Olgu Sunumu

Ondokuz yasindaki annenin 1. gebeliginden 1. yasayan olarak ilerlemeyen eylem nedenli sezaryen seksiyo ile 3050 gr agirliginda dogurtulan, antenatal döneminde özellik olmayan hasta, dogumunda tüm vücudunda yaygin morluklar olmasi üzerine dis bir merkezde yenidogan ünitesinde 35 gün yatirilmistir. Bu dönemde trombositopenisi ve lökositozu olan bebek neonatal sepsis, lökomoid reaksiyon olarak degerlendirilmis ve genis spektrumlu antibiyotik, trombosit, plazma, intravenöz immün globulin destekleri almistir. Yapilan batin ultrasonografisinde karaciger ve dalakta hipoekoik lezyonlar olmasi nedeniyle ‘‘hepatosplenik kandidiyazis’’ olabilecegi düsünülerek, tedavisine antifungal (flukanazol) eklenmistir. Lökositozu gerileyen trombosit degeri 100 000/mm3 üzerine çikan, bebek taburcu edilerek, hepatosplenik kandidiyazis ve immün yetmezlik tanilari ile ileri inceleme için Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Klinigine yönlendirilmistir. Hasta basvurdugunda 55 günlük idi. Fizik bakisinda agirlik: 3700 gr (3-10p), boy: 53 cm (10-25p), bas çevresi: 40 cm (10p), soluk görünümde, sirt bölgesinde daha yogun olmak üzere tüm vücudunda yaygin, mavi-mor renkli degisik boyutlarda cilt alti nodüler lezyonlari vardi (2). Karaciger kot alti 5-6 cm, dalak 4-5 cm ele geliyordu. Tam kan sayiminda; lökosit 363 000/mm3, hemoglobin: 3,2 gr/dl ve trombositleri: 13 000/mm3 idi. Periferik yaymada %75 monoloblasti vardi (Sekil 3). Akim sitometride CD11c: %85,4, CD13: %37, CD14:%23,3, CD15:%52,6, CD33:%99,6 ve i.c MPO:%83,1 olarak saptandi. Megakaryositer, eritroster ve lenfoid seriye ait markerler %10’nun altinda bulundu. FISH analizinde %87 oraninda 11q23 pozitifligi saptandi. Olgu konjenital akut monositer lösemi (AML M5) tanisi aldi. Batin ultrasonografisinde; karacigerde ve dalakta saptanan multiple hipoekoik lezyonlarin lösemik infiltrasyona bagli oldugu düsünüldü, böbrek üstü bezi loju dogal olarak degerlendirildi. Viral serolojide özelik saptanmadi (toxoplazma IG G ve IgM negatif, sitomegalovirus, rubella, herpes için IgG pozitif, IgM: negatif, HIV taramasi negatif). Olguya 2500 cc/m2’den NaHCO3: 2 mg/kg/gün içeren hidrasyon ayarlandi. PT:22 sn, PTT:31 sn ve INR:1,9 olan hastaya K vitamini yapildi. Hastaya eritrosit ve trombosit süspansiyonu verildi. Cytarabine 75 mg/m2 verildi. Yatisinin 2. günü ates yüksekligi olan hastaya seftazidim ve amikasin baslandi. Izleminde tasikardi ve solunum sikintisi gelisen, asidozu saptanan hastaya solunum destegi saglandi. Ancak kardiak arrest gelisen hasta resusitasyona yanit vermeyerek yatisinin 3. gününde kaybedildi.

Tartisma

Konjenital lösemi nadir görülen ve prognozu kötü olan bir lösemidir. Sikligi 4,7 milyonda bir olarak bildirilmektedir (1). Tüm çocukluk çagi lösemilerinin %1’inden azini olusturur. Etiyolojisi, klinik bulgulari ve biyolojisi diger çocukluk çagi lösemilerinden oldukça farklidir. Diger çocukluk yas gruplarinin tersine myleoid form daha sik görülür. En sik görülen AML alt tipleri ise M4 ve M5’dir (2). Konjenital löseminin klinik bulgulari solukluk, hepatosplenomegali, lösemik cilt tutulumu ve tanida yüksek lökosit sayisidir. Lösemik cilt tutulumu vakalarin %25-30’unda görülebilir (3). Mavi-mor renkli nodüler lezyonlar, siklikla çok sayida ve yaygin olarak görülür. Nadiren tek lezyon da görülebilir. ‘Blueberry muffin’ olarak da tanimlanan bu cilt lezyonlarinin ayrici tanisinda konjenital viral enfeksiyonlar (sitomegalovirus, toxoplazma, rubella ve digerleri), hemolitik hastaliklar, geçici myeloprolifertaif hastaliklar ve cildi infiltre eden diger malin durumlar (metastatik nöroblastom, Langerhans hücreli histiositozlar, malin histiositozlar) yer alir (4). Lösemik cilt tutulumunun oldugu ancak kemik iliginin normal oldugu olgular da bildirilmistir (5). Eriskinde görülen lösemik cilt tutulumun aksine konjenital lösemideki cilt tutulumu kötü prognoz göstergesi degildir. Konjenital löseminin tani kriterleri: a) yasamin ilk 4 haftasi içinde baslamasi b) olgun olmayan lenfoid, myeloid ve/veya eritroid hücrelerde artis olmasi c) hematopoetik olmayan dokularda infiltrasyon d) anormal hücre artisini açiklayacak baska bir hastaligin olmamasi olarak belirtilmistir (2). Bizim olgumuzda da dogdugundan beri tüm vücudunda yaygin mavi-mor renkli nodüler lezyonlar bulunmakta idi. Hastanin bu dönemde olan lökositozu, trombositopenisi ve cilt bulgulari neonatal sepsis ile iliskilendirilmis, karaciger ultrasonografisinde yer alan lösemik infiltrasyonlar, mantar apseleri olarak degerlendirilmistir. Hastanin cilt lezyonlarinin geriledigi ve kan tablosunun toparladigi kisa bir spontan remisyon dönemi mevcuttur. Literatürde de spontan remisyona giren konjenital lösemili olgu sunumlari bulunmaktadir (5,6). Ayrici taniya yönelik yapilan tetkiklerinde lökomoid reaksiyona neden olabilecek viral enfeksiyonlar ve sifiliz taramasi negatif, nöroblastom açindan yapilan batin USG’de sürrenal loj normal idi. Lökosit sayisinin 100.000/mm3 üstünde olmasi, periferik yaymada %75 monoblast görülmesi ve akim sitometrik incelemesi ile hastamizda AML M5 tanisi düsünüldü. Konjenital löseminin etiyolojinde annenin radyasyona ve topoizomeraz II inhibitörlerine maruziyeti (kahve, çay, kakao, sarap ve soya ürünleri), Down sendromu, Fankoni sendromu, Bloom sendromu ve nörofibromatozis yer alir (7). Diger çocukluk çagi lösemilerinin aksine konjenital lösemide siklikla kromozomal anomaliler saptanir. En sik görülen kromozomal anomalisi bizim hastamizda da oldugu gibi 11q23’tür ve kötü prognozla iliskilidir (8). Nadiren spontan remisyon bildirilmistir ve bu olgularin hiç birinde 11q23 kromozomal anomalisi saptanmamistir (5). Bizim hastamizda da yapilan genetik incelemede %83 oraninda 11q23 pozitifligi saptadik. MLL geni olarak adlandirilan 11q23 bölgesi hem normal hem de lösemik hücrelerdeki hematopoez için ve hücre siklusu için önemli bir gendir. Apoptozise gidisi uyarir. 11q23 bölgesindeki kirilmadan degisik genlere translokasyonlar görülmektedir ve olusan yeni transfüzyon genleri lösemi gelisimine neden olmaktadir. Apoptozis engellenmektedir. Erken yasta görülme, yüksek lökosit sayisi ile gelme, kötü prognoz, bifenotipik özellik gösterme, kemoterapi direnci 11q23 translokasyonlarinin ortak özellikleridir. En kötü prognoz t (1;11) ve t (4;11)’dir. MLL gen yeniden yapilanmasi saptanan lösemili hastalarin %90’i 6 ay ve altindaki bebeklerdir (9,10). Konjenital löseminin prognozu oldukça kötüdür. Iki yillik sag kalim %23 olarak bildirilmektedir (11). Farkli tedavi protokolleri uygulanmaktadir. En sik uygulanan ilaçlar cytarabin, etoposid, daunorubicindir. Yenidogan ve prematürelere özel doz azaltilmasi gereklidir (12,13). Bazi merkezler ilaç toksistesi nedeniyle sadece destek tedavisi vermektedir (14,15). Sepsis, ilaç toksisitesi ve hastaligin kendi biyolojisi geregi ölüm orani yüksektir.

Tesekkür

Hastanin tani ve takibinde yardimlarindan dolayi Prof. Dr. Adalet Meral Günes ve Doç. Dr. Birol Baytan’a tesekkür ederim.

Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce/Ya­zisma Ad­re­si:

Dr. Melike Sezgin Evim Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali, Çocuk Hematoloji Bilim Dali, Bursa, Türkiye

Tel.:

+90 224 295 05 64

GSM:

+90 532 516 34 73

E-mail:

[email protected]

Received/Geli? Ta­rihi:

26.11.2010

Accepted/Ka­bul Ta­ri­hi:

13.02.2011

Kay­nak­lar

1. Weitzman S, Grant R. Neonatal oncology: diagnostic and therapeutic dilemmas. Semin Perinatol 1997;21:102-11. 2. Resnik KS, Brod BB. Leukemia cutis in congenital leukema. Analysis and review of the world literature with report of an additional case. Arc Dermatol 1993;129:1301-6. 3. Torrelo A, Madero L, Mediero IG, Bano A, Zambrano A. Aleukemic congenital leukemia cutis. Pediatr Dermatol 2004;21:458-61. 4. Loh ML, Matthay KK. Congenital malignant disorder. In: Taeusch HW, Ballard RA, Gleason CA, editors. Avery’s diseases of the newborn. 8th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005.p.1450. 5. D'Orazio JA, Pulliam JF, Moscow JA. Spontaneous resolution of a single lesion of myeloid leukemia cutis in an infant: case report and discussion. Pediatr Hematol Oncol 2008;25:457-68. 6. Landers MC, Malempati S, Tilford D, Gatter K, White C, Schroeder TL. Spontaneous regression of aleukemia congenital leukemia cutis. Pediatr Dermatol 2005;22:26-30. 7. Bayoumy M, Wynn T, Jamil A, Kahwash S, Klopfenstein K, Ruymann F. Prenatal presentation supports the in utero development of congenital leukemia: a case report. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25:148-52. 8. Kaneko Y, Shikano T, Maseki N, Sakurai M, Sakurai M, Takeda T, et al. Clinical characteristics of infant acute leukemia with or without 11q23 translocations. Leukemia 1988;2:672-6. 9. Liu H, Cheng EH, Hsieh JJ. MLL fusions: pathways to leukemia. Cancer Biol Ther 2009;8:1204-11. 10. Silverman LB. Acute lymphoblastic leukemia in infancy. Pediatr Blood Cancer. 2007; 49(Suppl 7):1070-3. 11. Bresters D, Reus AC, Veerman AJ, van Wering ER, van der Does-van den Berg A, Kaspers GJ. Congenital leukaemia: the Dutch experience and review of the literature. Br J Haematol 2002;117:513-24. 12. Zhang IH, Zane LT, Braun BS, Maize J Jr, Zoger S, Loh ML.Congenital leukemia cutis with subsequent development of leukemia. J Am Acad Dermatol 2006;54(Suppl 2):22-7. 13. van Dongen JC, Dalinghaus M, Kroon AA, de Vries AC, van den Heuvel-Eibrink MM. Successful treatment of congenital acute myeloid leukemia (AML-M6) in a premature infant. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31:853-4. 14. Choi JH, Lee HB, Park CW, Lee CH. A case of congenital leukemia cutis. Ann Dermatol 2009;21:66-70. 15. Akcakus M, Patiroglu T, Deniz K, Cetin N, Ozdemir MA, Kala M. Congenital acute lymphoblastic leukemia: report of a case with leukemia cutis. Clin Pediatr 2004;43:487-90.