Proteinüri, glomerül hastaliklarinin en sik görülen klinik belirtisidir. Diger bir deyisle; proteinüri, böbrek hastaliklarinin önemli bir göstergesidir.Normalde, glomerüler filtrasyon bariyerini kisitlayan geçirgenligi ve proksimal tubulusdan proteinlerin reabsiyonu nedeni ile, büyük molekül agirlikli proteinler idrarda görülmez. Glomerüler hastaliklarda, proteinlere karsi glomerüller geçirgenliginin artmasi, proteinüri ile sonuçlanir.Glomerüler filtrasyon bariyeri endotel, bazal membran ve podosit (epitel hücre) ve podosit hücreleri arasindaki Slit diyaframdan (SD) olusur. Plazma proteinleri, endotel açikliklardan kolaylikla geçer ve GBMna herhangi bir direnç ile karsilasmadan ulasir. Özellikle ufak molekül agirlikli proteinler, GBM boyunca ekstrasellüler olarak geçer ve SDa ulasir. Büyük molekül agirlikli proteinlerin geçisi GBMden sinirlanir ve geçisi önlenir. GBM, fibrillerden olusan bir ag seklindedir ve iç içe geçen fibrillerin yapisi, ufak delikli bir filtre islevi görür. GBMnin temel yapisini kollagen tip IV, Laminin, nidogen, heparan sülfat proteoglikanlar olusturur. Heparan sülfat proteoglikanlarin içeriginde, agrin ve perlecan yer alir ve GBMin negatif elektriksel yükünden sorumlu olan yapi tasidir.Proteinüri (bir semptomdur), hem glomerüler hastaliklarinin bir belirtecidir, hem de prognostik bir gösterge olarak kullanilmaktadir.GBM, makromoleküller için molekül büyüklügüne (size) ve elektriksel yüke bagli seçici bir bariyer görevi yapar. Proteinüri, GBMnin yapisal lezyonlarinda; GBMnin elektriksel yük bozuklugunda veya filtrasyon hemodinamik bozukluklar sonucunda ortaya çikar.Günümüzde genis arastirmalara karsin, proteinürinin patogenezi halen tam açiklanamamistir.Filtrasyon islevinde GBM, hem mol büyüklügüne (size), hem de elektriksel yüke dayali bir bariyer olarak islev görmesinin yanisira glomerüler kapiller agin en dis kati olan epitel hücreler mikromoleküllerin filtrasyonlarinda size selektif ve bariyer olarak görev yapar. Visseral epitel hücreleri (podositler), glomerüler filtrasyon bariyerinin en dis parçasinin olusturur. Podositler, glomerüler kapilleri tarak disleri seklinde sarar. Her bir tarak disini, birbirine komsu epitel hücresi ayaksi çiktilari olusturmaktadir. Ayaksi çikintilar, GBM ile iliskilidir. GBM üzerinde birbirine komsu ayaksi çikintilar arasinda slit diyafram (SD) yer alir, SD filtrasyon delikleri içeren bir köprüdür. Slit diyafram, GBM ile yakin iliskili çok ince bir membrandir. Ayaksi çikintilarin apikal ve lateral yüzeyini, agirlikli olarak podokaliksinin yer aldigi glikoproteinler sarmaktadir. Bu yapilar, ayaksi çikintilarin güçlü negatif elektrik yükü tasimasina neden olur. Negatif elektrik yükü; biribirine komsu ayaksi çikintilarin birbirine yapismasina da engel olur.Bu özellikler, glomerül filtrasyon bariyerinde epitel hücrelerin çok önemli fonksiyonu oldugu göstermektedir. SD ise glomerül filtrasyon bariyerinin hem en önemli kompenenti, hem de biyolojik olarak aktif komponentidir. SDnin yapisi ve moleküler kompozisyonu ve fonksiyonu yavas yavas anlasilmaktadir. Ilk defa 1974de, Rodewald ve Karnowsky, elektron mikroskobunda tavsan ve siçan böbreklerinde, SDnin moleküler yapisi ve kompozisyonunu göstermistir. Fermuar modeline benzetilen SD; podosit ayaksi çikintilari arasinda uzanan, 11 nm. kalinlikta fibrillerdir. Bu fibriller orta noktada hiç bosluk birakmadan birlesirken; kenar bölgelerde 4x14 nm filtrasyon porlari olusmaktadir. Bugün SD; böbrekteki en önemli size selektive filtrasyon bariyeri olarak kabul edilmektedir. Günümüzde SDnin moleküler yapisi ve fonksiyonu üzerinde ki çalismalar sürmektedir.Podosit ayaksi çikintilar statik olmayip, kontraktif bir sistem içerir. Bu kontraktil sistem, actin, myosin II, _ actinin4, talin ve vinculinden olusur; Actin flamentleri, GBM ile _3≤1 integen kompleksleri araciligi ile iliskilidir. Ayrica actinin flamentler; epitel hücresinin ana kollarinin (major parçasi) mikro tubuller araciligi ile direkt iliskilidir. Ayaksi çikintilar, GBMa _3≤1 integrin ve distroglikonlar araciligi ile (çakilmis sekilde) iliskilidir. Ayaksi çikintilarin bir biri ile iliskisi SD araciligi ile saglanir. SDde sayilari her gün artan proteinler yer almaktadir (nefrin, CD2AP; podosin,20-1 ve Neph-1). Bu proteinlerin herhangi birindeki degisiklik yada bozukluk proteinüri ile sonuçlanabilir.Günümüzde proteinüri patogenezi konusunda çesitli arastirmalar yapilmasina karsin henüz tam olarak açiklik kazanmamistir. Bir çok glomerüler hastalik, glomerüler permeabilitede artisa neden olabilir, proteinüriye yol açabilir. Eger bu proteinüri 40mg./m2/s asar ise hipoabuminemi ve ödem ile birliktelik gösterirse, nefrotik sendrom olarak tanimlanir. Tüm nefrotik sendrom tipleride, albumine karsi glomerül geçirgenligin artmasi söz konusudur. Diger deyisle; NSda proteinüri (albüminüri) ortak semptomdur. Farkli etiyoloji, farkli patofizyolojik mekanizmalar çesitli glomerüler lezyonlar, klinikte birbirine benzer(proteinüri derecesinin yarattigi) homojen bir tablo ortaya çikar. Bu klinik tablodan tek bir hastaligin sorumlu tutulamayacagi açiktir. Benzer sekilde NS moleküler olarak da heterogen bir özellik göstermektedir.Bugün, Nefrotik proteinüri patogenezinde iki önemli soru akla gelmektedir. 1.Glomerüler filtrasyon bariyerinde hangi moleküllerdeki degisiklikler proteinüriye yol açmaktadir?2.Bu degisikliklere neden olan etkenler nelerdir? Klinik olarak homogen (benzer) olan nefrotik sendrom moleküler olarak heterojendir ve henüz tek bir spesifik etken ortaya konamamistir. Etkin faktörler 2 ana grupta incelenmektedir.1.Immun faktörler;• 1974 yilindan beri dolasimdaki bazi faktörlerin glomerüler geçirgenligi arttirdigi düsünülmektedir.• Immureabsorbsiyon /Protein A “dolasan permabilite faktörleri”;a.Interlokinler (IL2, IL2R, IL4, IL12, IL13, IL15, IL18)b. Interferon g (IFN g)c. Hemopexsind. Transforming growth factor (IGF≤)e. Tumor nekrozis factor b (TNFa)f. Vasküler endotelial growth faktörg. Nükleer factor kapa B (NFkb)h. Angiotensinojen2.Yapisal / genetik faktörlerPodosit SDde yer alan bazi proteinlerin protein geçirgenliginde önemli rolü oldugu bilinmektedir.Bu proteinlerdeki yapisal bozukluk, nefrotik protein üriye yol açmaktadir. Podositlerdeki moleküler 4 temel bozukluk, proteinüriye yol açabilir;1.SDdeki proteinlerin yapisal bozuklugu (nefrin, podosin, CD2AP)2.Podosit ve GBM iliskisinin bozuklugu (podosin-GBM odezyonu)3.Podosit-actin (hücre iskeleti) ve etkili proteini b actinin 4 bozuklugu4.Podositin apikal yüzündeki negatif elektriksel yükün degismesidir.Glomerül filtrasyon bariyerinin normal fonksiyon gösterilmesinde podositin yapisal ve fonksiyonel bütünlügü büyük önem tasir. Ayrica podositlerdeki nükleer disregülasyon veya hücre siklus bozukluklari podositlerde belirgin sekil degisikliklerine yol açarak agir proteinüri ile sonuçlanabilir. Bu neden ile matür podositlerde fenotipik degisikliklere yol açan faktörler yeni patojenik mekanizmalari gündeme getirmektedir.Sonuç olarak; eskiden proteinüri patogenezinde zarar gören alanlar konusurken suanda hasar gören alanlarda ki moleküllerin anatomik ve fonksiyonel özellikleri arastirilip, tani ve tedaviye yön vermeye çalisilmaktadir.