Inflamatuar barsak hastaliklari (IBH), gastrointestinal kanalin kronik, idyopatik inflamasyonu ile karakterize hastaliklardir; Crohn hastaligi (CH) ve ülseratif kolit (ÜK) olmak üzere iki major klinik formdan olusur. Ayirici taninin klinik, radyolojik, endoskopik ve histolojik özellikleri bazinda yapilmasi, uygun kritik tedavi yaklasimlarinin farkli oldugu durumlarda özellikle önemlidir. Makroskopik ve mikroskopik olarak her iki hastaliga ait özellikleri de tasidigi için net olarak siniflandirilamayan, olgularin % 10-15’ini olusturan klinik durum “indeterminate kolit” olarak nitelenmektedir.IBH, hastalarin % 20’sinde çocukluk ve adolesan çagda baslamaktadir. Ancak hastaligin dogal öyküsü, ciddiyeti, tedaviye verdigi yanit ve seyri degiskenlik göstermekte ve tutulum yeri, inflamasyonun agirligi ile ancak kismen bir korelasyonu gözlenmektedir. Ülseratif kolit, kolonu rektumdan proksimale dogru saglam kisim birakmadan tutan, remisyon ve eksaserbasyonlarla seyreden; kronik, inflamatuar bir hastaliktir. Crohn hastaligi ise agizdan anüse dek sindirim kanalini segmenter tarzda, arada saglam bölgeler birakarak tutan, transmural tutulum özelligi gösteren, remisyon ve eksaserbasyonlarla seyreden kronik, inflamatuar bir hastaliktir. Her iki hastaligin ortak özelligi sindirim sistemi disinda bir çok organ ve organ sistemlerinde bulgularla seyredebilen sistemik hastalik olmalaridir (1).
Epidemiyoloji
IBH rastlanma sikligi; sahis, yer, zaman, sosyo-ekonomik faktör gibi degiskenlere bagli olarak farklilik gösterir. Crohn hastaligi ve ülseratif kolitin dünya üzerinde cografik dagilimi benzer olup Kuzey Amerika, Kuzeybati Avrupa, özellikle Iskandinavya ve Ingiltere’de daha sik görüldügü; buna karsin Güneydogu Avrupa, Güney Afrika ve Avustralya’da daha az siklikta rastlandigi bilinmektedir. Avrupa’nin kuzeyinde güneyine göre daha fazla rastlanmaktadir. Yine sehirlerde kirsal kesime göre daha fazla saptanmaktadir. Avrupa’da eriskinlerde ÜK/CH=2/1 gibi bir oranda görülmektedir. Çocuklarda ise özellikle Kuzey Amerika ve Ingiltere’de, son yillarda ÜK olgu sayilari ayni kalirken, CH sikliginin 3 kez arttigi saptanmistir. Olasilikla ayirici taninin dogru yapilmasi ve tani olanaklari artisinin bu degisiklige neden oldugu düsünülmektedir (1). Eriskinlerde CH insidensi 1-6/100.000, prevalansi 10-100/100.000; çocuklarda ise CH insidensi 0.2-3.1/100.000, prevalansi 16.6/100.000’dir (15 yas Ø, Ingiltere Wales bölgesi). Eriskinlerde ÜK insidensi 2-10/100.000, prevalansi 35-100/100.000 iken; çocuklarda ÜK insidensi 1.5-10/100.000, prevalansi 3.4/100.000 (15 yas Ø, Wales bölgesi) bulunmaktadir (2,3). Son yillarda bati ülkelerinde IBH’nin kombine prevalansi 2-4/1000, CH prevalansi ise 1/1000 olarak bildirilmektedir.CH ve ÜK geç adolesan ve genç eriskin dönemin hastaligidir, yasamin 2-3. dekatinda sikligi artis gösterir. IBH’nin sikligi bimodal dagilis özelligi gösterip 2.siklik artisi 6. dekat civarinda, özellikle CH’da görülür (4). 10 yas altindaki çocuklarda ÜK, CH’dan daha sik görülmektedir. Buna karsin CH insidensi kadinlarda erkeklerden daha fazla iken, ÜK için belli bir farkliliga rastlanmamistir (1) (Tablo 1). Hastaligin sikligi etnik gruplara göre de farklilik gösterir; beyazlarda, zencilere göre, Yahudilerde özellikle orta Avrupa kökenli Yahudi olmayanlara göre daha sik rastlanir. CH, Turner sendromu, Hermansky-Pudlak sendromu ve glikojen depo tip 1B’de; genel olarak IBH Tip 1 Diabetes Mellitus ve Kistik fibroziste daha sik görülür (4).
Etyopatogenez
ÜK ve CH etyopatogenezi, yapilan yogun çalismalara ragmen tam olarak anlasilamamistir. Hastaliga duyarlilikta ve gelisiminde neden-sonuç iliskisi seklinde tek bir faktörden çok daha kompleks nedenler rol oynar. Olasilikla predispozan genetik faktörler, ekzojen ve endojen tetikleyiciler ve degistirici faktörlerin etkilesmesi sonucu hastalik ortaya çikar (1).Genetik yatkinlik sonucu gelisen immün düzensizlik ve enterik floranin katiliminin major olarak patogenezi baslattigi düsünülmektedir (Tablo 2).
Genetik Faktörler (5, 6)
Genetik faktörler hastaligin olusumunda önemli bir risk faktörü olusturmaktadir. Crohn hastaliginda ülseratif kolite göre bu risk daha fazladir.IBH olan bir hastanin 1.ve 2.derece akrabalarinda hastaligin görülme riski % 6 - 32’dir. Ebeveynlerin her ikisinde IBH varsa çocukta görülme sansi % 35’in üzerine çikar. Crohn hastasinin kardeslerinde hastalik görülme riski erkek çocuklara göre kiz çocuklar lehine artis gösterir (6,7,8,9). Crohn hastaliginda monozigotik ikizlerde konkordans dizigotik ikizlerden anlamli olarak yüksektir (% 37 > % 7). ÜK’te ise bu oran % 10>% 3 olarak saptanmistir.Hastaligin siklik gösterdigi irklarda yapilan çalismalarda ise; Yahudi monozigotik ikizlerde, Yahudi olmayanlara göre konkordans daha yüksek bulunmustur (Yahudi: CH % 16.8, ÜK % 4.6; Yahudi olmayan beyazlarda: CH % 7, ÜK % 0.9). IBH’dan etkilenen birey sayisinin fazla oldugu ailelerde yapilan çalismalarda hastaligin sadece yüksek oranda görülmeyip progresyonu, agirligi ve barsak disi tutulum bulgularinin da benzerlik gösterdigi saptanmistir. Böylece genetik belirliligin sadece yatkinliktan degil hastaligin fenotipinden de sorumlu oldugu kanaatine varilmistir.CH’nin mendelian bir kalitim (otozomal resesif veya dominant) sonucu olusmayip multipl genetik bir hastalik oldugu, bu genetik etkilenmenin Tip 1 DM, astim veya sizofrenide oldugundan daha fazla; CH’in ÜK’den daha fazla oldugu bilinmektedir.6. kromozomda bulunan Human lökosit antijen (HLA) çalismalari ile IBH’da genetik heterojeniteye ait kanitlar saptanmistir. HLA Class II genlerinden DRB1*01 ve DRB1*07 Crohn hastaligina yatkinlik ile; DRB1* 0103 hem Crohn, hem de ülseratif kolitin agirligi ile ilgili bulunmustur. Ayni sekilde, 6. kromozom kisa kolunda TNFa geni promotor bölgesindeki intersellüler adezyon molekülü (ICAM-1) ve interlökin-1 (IL-1) reseptör antagonist bölgesindeki gen çiftlerindeki degisiklikler Crohn hastaliginin hem olusumu, hem de progresyonu ile ilgili bulunmustur.Son yillarda 16. kromozomda NOD2 genlerinde olusan 3 önemli mutasyonun CH ile iliskisi saptanmis bulunmaktadir. NOD2 genleri apoptozis’te ve immün yanitta önemli olan nükleer faktör aktivasyonundan sorumlu proteinleri sentezlemektedir, bu proteinler yogun olarak monositlerde eksprese olur ve interlökin-4 reseptörleri ile ilgilidir. Crohn hastalarinin % 29’unda en az bir adet NOD2 degisime ugramis gen çifti bulundugu saptanmis ancak ülseratif kolit ile NOD2 arasinda iliski bulunmamistir. Bu bölgede olusan mutasyonlarin sadece hastaliga yatkinligi degil, hastaligin tipini (darlikla birlikte görülen ileal hastalik) ve görülme yasini da belirledigi saptanmistir.6. ve 16. kromozom disinda 5, 12 ve 14. kromozomun da IBH ile iliskisi belirlenmis; 12. kromozomdaki IBH2 loküsünün daha çok ÜK’e yatkinliktan sorumlu oldugu bulunmustur.Genetik faktörler, IBH gelisimi için birinci derecede önemli olsa da hastaligin olusumu için gen’ler tek basina yeterli degildir, kompleks çevresel faktörler hastalik olusumunda önem tasir (Tablo 3).
Çevresel Faktörler (Tablo 3)
IBH’de çevresel faktörler genetik duyarli bireylerde hastaligin ortaya çikisini saglayan veya hizlandiran etkenler olarak önem tasimaktadir. Son dekatlarda Crohn hastaligi insidensi artisi veya tersine monozigotik ikizlerde hastaligin mutlak görülme olasiligi azligi çevresel etkenlerin önemini kanitlamaktadir. Epidemiyolojik çalismalarla yüksek sosyo-ekonomik düzeye sahip kisilerde; endüstrilesmis ülkelerde veya ayni ülkenin büyük kentlerinde, stres faktörü yogun kisilerde daha çok görüldügü gösterilmistir (4).
Enfeksiyöz Etyoloji
Mycobacterium paratuberculosis Crohn hastalarinin dokularindan kontrole göre daha sik izole edilmekle birlikte, aksini iddia eden çalismalar da vardir. Immünohistokimyasal çalismalarda Crohn hastalari dokularinda listeria, Escherichia coli ve Streptekok izole edilmistir, ancak bu etkenlerin primer etyolojik faktör veya sekonder enfeksiyon etkeni oldugu gösterilememistir. Diger yandan hijyenik kosullarda abartili önlemler gerek mikroorganizmalar gerekse bunlarin ürünlerine karsi yetersiz immün tolerans mekanizmalarinin olusumu ile asiri immün yanita yol açip CH ortaya çikisini kolaylastirmaktadir.Kizamik virus enfeksiyonunu perinatal veya çocukluk döneminde geçirenlerde Crohn hastaliginin daha sik görülebilecegini ve kizamik virusunun CH patogenezinde rol alabilecegini gösteren çalismalar vardir. Kizamigin mezanterik damarlarda granülomatöz vaskülit, mikrovasküler tromboz, multifokal barsak infarkti ve inflamasyon, fistül, fibrozis ve darliklara giden degisikliklere yol açtigi bildirilmistir. Kizamik asisi olanlarda dahi Crohn hastaligi riski arttigi iddia edilse de bu iliskinin mevcut olmadigini belirten epidemiyolojik çalismalar da vardir. Yine maternal veya neonatal enfeksiyonlarin riski artirdigi bildirilmektedir (1,2,3,4,5,6,7).Diyetin rolü: Her ne kadar spesifik bir diyeter toksin veya antijen belirlenememisse de diyetteki rafine seker*, süt*, hayvansal protein, Omega 6/Omega 3 orani artisinin *Crohn hastaligi, ve/veya Ülseratif kolit riskinin artisi ile ilgili olabileceginden bahsedilmektedir. ÜK’te fekal bütirik asidin artisinin, ÜK’te kolonik malnütrisyon göstergesi olabileceginden söz edilmektedir (1,2,3,4,5,6,7).Diger risk faktörleri: Çocuklari anne sütü ile besleyerek Crohn hastaligi riskini azaltirken, apendektominin de Ülseratif kolitten koruyabilecegi bildirilmektedir.Sigara içmeyi kesme veya azaltmanin Ülseratif kolit gelisim riskini artirdigi, buna karsin sigaranin Crohn hastaligi riskini artirdigi bilinmektedir (pasif içim dahil). Nedeninin, içerdigi nikotin oldugu tahmin edilmektedir.Oral kontraseptiflerin Crohn hastaligi riskini sigara kadar olmasa da artirdigi, sigara içenlerde bu riskin daha yüksek oldugu bildirilmektedir (7).
Patogenez
IBH, T lenfositlerinin araci oldugu proinflamatuar sitokinlerin anormal üretimi ile birlikte görülen hastaliklardir. Hayvan arastirmalarinda Interlökin-10 veya Interlökin-2 genlerinin devre disi birakildigi ancak intestinal bakterilerin korundugu farelerde agir IBH gelismektedir. IL-10’un az salgilanmasinin enterik bakterilere karsi bozulmus makrofaj yaniti ile lezyonlara neden oldugu düsünülmektedir. IL-2 genleri tahrip oldugunda ise otoimmünite gelismektedir. IBH’da, duyarli kiside tetikleyicilerin etkisi ile barsak duvarinda inflamasyon baslar. Normal kisilerde diyeter veya mikrobial antijenler barsak duvarinda yer alan bagisiklik sistemi elemanlarini uyararak fizyolojik sinirlar içinde inflamasyon olusturmaktadir. Bu inflamasyon yine bagisiklik sistemi tarafindan baskilanarak barsaklarin harabiyeti önlenmektedir. IBH olan kisilerde baslayan bu immün yanitin baskilanmasi degil, tam tersine artarak devami söz konusudur.Inflamasyonun baslamasi için tetikleyici ajanin, artmis intestinal geçirgenlik varliginda lümenden barsak duvarina geçerek antijen sunan hücreler araciligi ile lenfoid folliküllerden (MALT ve GALT) T lenfositlerine sunulmasi gerekir. T helper-1 tipi hücrelerin uyarilmasi ile interlökin-1, interlökin-2, tümör nekrozis faktör alfa, interferon gama gibi T-helper 1 tipi sitokinler daha çok salgilanarak Crohn hastaligi gelisir. Burada hücresel immün aktivitenin daha fazla artisi, azalmis apoptozisle asiri artan hücrelerin ortadan kaldirilmayisi ve lenfosit birikimi söz konusudur.Ülseratif kolitte ise interlökin-4, interlökin-5,6,10 gibi T helper 2 tipi sitokinler, T helper-1 tipi sitokinlerden daha fazla salgilanarak B lenfositlerinden asiri miktarda IgG salinimina neden olurlar. Burada daha çok otoantikorlar yoluyla bir otoimmün yanit söz konusudur.IgG komplemani ve fagositleri aktive ederek inflamasyonu artirir. Immün aktivasyon sirasinda nötrofillerden reaktif oksijen metabolitleri açiga çikar, bunlara inflamatuar sitokinlerin ve nitrik oksidin eklenmesi ile doku hasari olusur. Doku koruyucu mekanizmalarin (Prostoglandin E2) blokaji ile inflamasyon ve hasar giderek artar (8,9).IBH’nin 2 fenotipinin immün farkliliginin kanitlarindan biri de perinükleer antinötrofil sitoplazmik antikorlarin (P-ANCA) ÜK’li hastalarin % 70’inde (+) iken, CH’de sadece % 6 oraninda (+) bulunmasidir. Anti-saccharomyces cerevisiae antikorlari özellikle ANCA ile kombine edilirse CH için duyarli ve özgün bir belirteçtir. (3) Tüm bu immün mekanizmalarin isleyisi hipotalamik pituiter aksta baslayan ve enterik nervöz sistemle intestinal immün hücrelerde son bulan nöroendokrin sistemin kontrolü altindadir. Substans P, vazoaktif intestinal peptid ve somatostatini kapsayan nöropeptidler ile sitokinlerin üretimi pozitif ve negatif geri beslenim mekanizmalari ile karsilikli olarak etkilesir.Sonuçta intestinal motilite artisi, aktif su ve elektrolit salgilanmasi, mast hücreleri aktivasyonu olusarak diyare ortaya çikar. Stres ve emosyonel durum degisiklikleri kortikal merkezler tarafindan hipotalamopituiter aksin aktivasyonuna yol açarak hastaligin aktivasyonunda degisikliklere yol açar (2).