Invazif Aspergillus Infeksiyonlarinin Tedavisi

Tedavi edilmeyen vakalarda mortalite %100 iken amfoterisin B tedavisi alan vakalarda bu oran %34e inmistir. Major organ tutulumunda veya dissemine vakalarda mortalite %20-100 arasindadir. MSS tutulumu olan, disseminasyon gösteren veya valvüler infeksiyonlarda tedavi yanitlari çok azdir.Invazif aspergilloz vakalarinda laboratuvar sonuçlarinin taniyi kesinlestirmesi beklenmeden tedavi baslatilmalidir. Bu vakalarda tedavi basarisi erken tani, erken agresif sistemik antifungal tedavi ve immun fonksiyonlarin düzeltilmesine baglidir. Invazif aspergilloz tedavisinde altin standart ilaç 1958 yilinda onaylanan amfoterisin Bdir. Ancak son yillarda gelistirilen eski antifungal ajanlarin yeni formülasyonlari (siklodekstrin-itrakonazol, lipozomal nistatin ve PEG amfoterisin B) ve tamamen yeni grup ilaçlar ile tedavi yaklasimlari da degismistir. Ayrica kombinasyon antifungal tedavileri ve konagin immun yanitini düzeltmeye yönelik tedaviler (sitotoksin tedavileri vb) de gündeme gelmistir (Tablo 3). Antifungal ajanlarin etkinligini belirleyen bir çok etmen vardir: fungal virulans, ilaçlarin farmakokinetigi, infeksiyon alanina ulasabilme yetenekleri, intrensek veya edinsel fungal direnç ve konagin immun durumu arasindaki interaksiyonlar gibi. Aspergillus türleri arasinda antifungal ajanlara direnç giderek yayginlasmaktadir. Antifungal ilaç seçiminde en önemli asama ise fungisidal veya fungostatik ajanlarin belirlenmesidir. Örnegin nötropenik vakalarda seçilecek antifungal ajanin fungisidal olmasi hastanin yasamasi açisindan çok önemlidir.Poliyen grubu ilaçlardan en eskisi olan amfoterisin B deoksikolat invazif aspergilloz tedavisinde onaylanmis standart ilaçtir ve gelistirilen yeni antifungal ajanlarin etkinlikleri ve güvenilirlikleri bu ilaçla karsilastirilarak belirlenmektedir. Lipofilik olan bu ajan fungal membranda yer alan ergosterole baglanir ve bu baglanma sonrasi membran permeabilitesi artar. Önemli katyonlarin kaybi sonucu hücre ölümüne neden olur. Invazif aspergillozda önerilen tedavi dozu 1-1.5 mg/kg/gündür ve tedavinin optimal süresi kesin degildir. Genellikle tedavinin sonlandirilmasi belli bir kümülatif doza ulasmaktan çok altta yatan hastaligin durumu, aspergillozun yayginligi, nötropeninin düzelmesi, immünosüpresyonun derecesi ve organ veya kemik iligi nakli sonrasi greft fonksiyonlarinin normale dönmesi gibi bir çok faktöre baglidir. Ideal olarak aspergilloza bagli gelisen klinik ve radyolojik bulgular tamamen düzelmelidir ve kültürler tamamen negatiflestikten sonra tedavi kesilmelidir. Basarili tedavi için ilk 2 hafta yüksek doz verilmesi, bu asamada basari saglanamazsa baska bir antifungale geçilmesi önerilmektedir. Amfoterisin B fungal ergosterolün yani sira normal hücre membranlarinda bulunan kolesterol ile de etkilesime girdiginden akut ve kronik toksisite siktir. Vakalarin %80inde infüzyona bagli toksisite veya nefrotoksisite gelismektedir. Ilaç kesildikten sonra böbrek fonksiyonlari normale dönmektedir.Konvansiyonel amfoterisin Bye bagli toksisiteyi azaltmak amaci ile yeni antifungal ajanlar gelistirilmistir. Amfoterisin Bnin lipid ve lipozomlu formulasyonlari konvansiyonel amfoterisin B tedavisine refrakter veya tolere edemeyen vakalarda kullanilmaktadir. Çocuklarda bu ilaçlarla deneyim giderek artmaktadir. Lipid formülasyonlu bu ajanlar konvansiyonel amfoterisin Bye oranla daha az nefrotoksiktir, infüzyona bagli reaksiyonlar daha nadirdir ve daha yüksek dozlara ulasabilmektedir. Bu ilaçlarin dozlari da farklilik göstermektedir. Amfoterisin B lipid kompleks; 5 mg/kg/gün, amfoterisin B kolloidal form; 3-5 mg/kg/gün, liposomal amfoterisin B; 1-5 mg/kg/gün dozlarinda kullanilmaktadir. Her 3 preparat da konvansiyonel amfoterisin B ile esdeger etkinlige sahip olup invazif aspergilloz tedavisinde kullanilabilir.Ilk kusak triazol preparatlarindan flukonazol Aspergillus türlerine etkisizdir, itrakonazolün ise biyoyararlanimi düzensizdir. Oral veya IV itrakonazol amfoterisin B tedavisine yanitsiz veya bu tedaviyi alamayan pulmoner veya ekstrapulmoner aspergilloz vakalarinda kullanimi FDA tarafindan onaylanmistir. Bu tedavinin etkinligi kontrolsüz klinik çalismalarda gösterilmis olsa da immun kompromize vakalarda uzun tedavi sürelerine ragmen relapslar bildirilmektedir. Yeni azol preparatlarindan vorikonazolün Aspergillusa hem fungisidal etkinlik gösterir. Antifungal sitokrom P-450 sistemini inhibe ederek ergosterol biyosentezini durdurur. En önemli yan etkisi vakalarin %33ünde gelisen görme bozuklugudur. Çocuklarda önerilen doz 4-6 mg/kg/doz günde 2 kezdir. Invazif aspergillozlu 42 çocukta yapilan bir çalismada vorikonazolün iyi tolere edildigi ve %43 oraninda tedavi basarisi sagladigi gösterilmistir. Amfoterisin B ile yapilan karsilastirmali bir çalismada ise 392 vakada vorikonazol ile basari %53 iken amfoterisin B ile bu oran %32 idi. Bu sonuçlar ile vorikonazol Mayis 2002de FDA tarafindan invazif aspergillozda inisyal tedavi olarak onaylanmistir.Ekinokandin grubundan kaspofungin asetat IV günde tek doz kullanilan ve sadece mantar hücre duvarinda yer alan 1,3-?-glukan sentaz enzimini inhibe ederek fungisidal etki gösteren bir ilaçtir. Subat 2001de FDA tarafindan diger tedavilere yanitsiz veya tolere edemeyen invazif aspergilloz vakalarinda kullanimi onaylanmistir. ABDnde yapilan bir çalismada primer ilaçla tedaviye yanit alinmayan 45 invazif aspergilloz vakasinda kaspofungin tedavisine klinik yanit %41 olarak saptanmistir. Kombinasyon tedavisi konusunda kesin bir görüs birligi yoktur. Azol ve ekinokandinler hücrenin farkli bölgelerini (hücre membrani ve hücre duvari) hedeflediklerinden vorikonazol ve kaspofungin kombinasyonu bazi vakalarda uygulanmaktadir.Cerrahi tedavi: Aspergillus sinüziti, serebral miçetoma, infekte prostetik valv ve lokalize pulmoner infeksiyon varliginda cerrahi olarak infekte dokularin eksizyonu basari saglamaktadir. Bazi klinisyenler kemik iligi transplant vakalarinda gelisen invazif pulmoner aspergilloz vakalarinda antifungal tedavi ile birlikte pulmoner lezyonlarin erken ve tam rezeksiyonunun basari sansini arttirdigini ileri sürmektedirler.Destek tedavi: Nötropenik vakalarin tedavisinde hematopoetik büyüme faktörlerinin kullanimi aspergilloz vakalarinin destek tedavisi açisindan önemlidir. Lipozomal amfoterisin B ve granülosit koloni stimülan faktörün beraber kullanimi cerrahi yapilan ve yapilmayan invazif pulmoner aspergillozu olan malignite vakalarinda basari saglamistir. Kronik granülomatöz hastalik vakalarinda IFN-? kullaniminin invazif aspergilloz gelisimini azalttigi ve invazif vakalarda da antifungal tedavi ile birlikte kullanildiginda klinik basarinin arttigi bildirilmektedir.Kronik granülomatöz hastalik vakalarinda granülosit transfüzyonlarinin basarili oldugu konusunda birkaç vaka sunumu olmakla birlikte bu konuda kesin bir görüs birligi yoktur. Korunma: Invazif aspergillus infeksiyonlarinda mortalite ve morbidite çok yüksek oldugundan immunsüprese veya nötropenik bireylerin Aspergillus sporlari ile temas etmesinin önlenmesi hastaliktan korunmada önemlidir. Bu nedenle yüksek riskli hastalarin yapim ve yikim yapilan bölgelerden uzak tutulmasi, HEPA filtresi içeren izole odalarda tutulmalari, bu odalardan bitki ve çiçek bulundurulmamasi önerilir. Aerosolize bakir-8-kinolinolat, nontoksik antifungal toz, salgin kontrolünde kullanilabilir. Amfoterisin B toksisitesi nedeniyle antifungal profilaksi tartismalidir. Nötropenik hastalarda amfoterisin B nazal spreyi sinüs ve solunum yolu kolonizasyonunu önlemede yararlidir. Aerosol araciligi ile ortama verilen amfoterisin B partikülleri profilaktik olarak kullanilabilir. Profilaktik itrakonazol nazal amfoterisin B ile birlikte veya tek basina kullanilmis ve kronik granülomatöz hastalik vakalarinda fatal aspergilloz gelisimini önlemistir.