Derleme

Çocukluk Çaginda Probiyotik Kullanimi

10.4274/jcp.25744

  • Merve Usta
  • Nafiye Urganci

Gönderim Tarihi: 23.05.2013 Kabul Tarihi: 13.02.2014 J Curr Pediatr 2014;12(2):88-94

Probiyotikler, yeterli miktarda alindiginda konakçinin bagirsaklarinda mikrobiyal dengeyi düzenleyerek sagligi üzerinde olumlu etkileri olan canli mikroorganizmalardir. Besinlerle veya destek amaçli alinan probiyotikler; bakteri veya mayalardir. Patojen ve zararli bakterilerin sayilarini azaltarak, mikrobiyal metabolizmayi degistirerek bagisiklik sistemini iyilestirerek etki ederler. Kapsül, tablet, sase veya toz seklinde bulunurlar. Akut enfeksiyöz ishallerin önlenmesinde saglikli bebek ve çocuklarda yapilan randomize kontrollü çalismalarda ishalin önlemesinde probiyotiklerin ilimli faydasi gösterilmistir. Çocuklarda akut viral ishallerde etkisi iyi ortaya konulmustur. Probiyotiklerin antibiyotikle iliskili ishal, irritable bagirsak sendromu, ülseratif kolit, Crohn hastaligi, helicobacter pylori enfeksiyonu kabizlik ekstraintestinal enfeksiyonlar gibi durumlardaki etkinligi konusunda daha ileri çalismalara gereksinim vardir. Atopik hastaliklarda, prematüre bebeklerde nekrotizan enterokolitin önlenmesine dair olumlu sonuçlar vardir. Çocuklarda çesitli klinik durumlarda etkinligine dair çalismalar devam etmektedir.

Anahtar Kelimeler: Çocuk, probiyotik

Giris

Yeterli miktarda alindiginda konakçinin bagirsaklarinda mikrobiyal dengeyi düzenleyerek sagligi üzerinde olumlu etkileri olan canli mikroorganizmalar ‘probiyotik’ olarak adlandirilir (1,2). Prebiyotik, konaga yararli olan bir veya daha fazla türden mikroorganizmanin çogalma ve/veya aktivitesini seçici olarak arttiran ve sindirilemez yiyecek içerigidir. Simbiyotik, probiyotik ve prebiyotigin her ikisini de içeren bir üründür (3). Postbiyotik, konagin biyolojik islevlerini etkileyen probiyotik mikroorganizma tarafindan olusturulan metabolik bir yan üründür. Fonksiyonel besin, besleyici olan, fizyolojik yararlari olan kronik hastalik riskini azaltabilen besindir. Beslenmeye katkisi bulunan sagligi koruyup daha iyiye götüren bilimsel saglam kanitlari olan bu özelliklerini saglayan günlük miktari belli olan tüketimi güvenilir maddedir (2). Mikrobiyota bir organ veya vücudun bir bölümünde bulunan mikroskobik organizmalari, mikrobiyom ise vücutta bulunan tüm mikroorganizma nüfusunu ve bunlarin tüm genetik elementlerini tanimlar.


Tarihçe

“Pro”, “bios” Yunanca olup, yasam için demektir. On dokuzuncu yüzyilin baslarinda Nobel ödülü sahibi Elie Metchnikoff tarafindan gündeme getirilmistir (The prolongation of life). Metchnikoff Bulgar köylülerinin uzun yasami ile yogurt tüketimi ve laktik asit bakterileri arasinda baglanti kurmustur (4). Probiyotik olarak ilk kullanilan fermente süt Yunan ve Roma medeniyetlerinde özellikle çocuklarda ve iyilesme döneminde yaygin olarak kullanilmistir (5). Günümüzde son 10-15 yil içinde sikça kullanilan güncel bir terim olmustur.


Mikrobiyota

Probiyotiklerin rolünü anlamak için mikrobiyota ve önemini bilmek gerekir. Saglikli insan bagirsagindaki mikroorganizma türü yaklasik olarak 500’dür. Bu mikrobiota sindirimi kolaylastirir, besin saglar (birçok B vitamini, K vitamini, folat, kisa zincirli yag asidi) ve immün sistemi sekillendirir (6,7). Intestinal bakterilerimiz bir kilogram kadar gelir ve bakteriyel hücreler sayica insan hücrelerinden fazla gelirler (10:1). Bakteriyel genom insan genomundan sayica fazla olabilir (100:1). Kisinin günlük enerji miktarinin %10’a kadar olan ihtiyaci bakteriyel fermantasyon yan ürünlerinden saglanabilir (6,7,8). Metagenomiks insan vücudunda bulunan tüm mikrobiyal genomik içerigin kültürden farkli tekniklerle klonlanmasi ve analizidir. 16S rRNA gibi yöntemlerle bagirsaklarimizda bulunan mikroorganizmalarin çesitliligi açikliga kavusmaya baslamistir (9).


Intestinal Mikrobiyota ve Etkileyen Faktörler

Bazi çalismalarda amniyotik sivida bazi mikroorganizmalarin saptanmasina ragmen bebeklerin dogumda steril olduguna inanilir (10). Dogumdan itibaren bagirsaklardaki bakteri sayisi hizlica artar. Ilk diskida bile bakteri görülmeye baslar, ikinci günden itibaren bifidobakteriler, clostridium ve bacteriodes eklenir birinci haftanin sonunda diskinin her graminda 109 koloni mikroorganizma miktarina ulasilir. Ilk haftada daha çok aerobik bakteriler floraya hakimken daha sonra anaerobik bakteri hakimiyeti ortaya çikar. Dogumdan sonraki ilk iki yilda bagirsak mikrobiyolojik bilesimi degisimler gösterir ve iki yastan sonra eriskin tip floraya dönüsme sürecine girer (2,3,4,5,6,7,8,9). Annenin mikrobiyotasi, gestasyonel yas, dogum sekli, dogumun gerçeklestigi yer, bebegin beslenme sekli, annenin beslenme biçimi, antibiyotik kullanimi gibi faktörler bebegin intestinal mikrobiyotasini etkiler (2,3,3,4,5,6,7,8,9). Vajinal yolla dogan, anne sütü veya mama ile beslenen bebeklerin flora dagilimi 48. saate kadar benzerdir. Yedinci güne dogru mama ile beslenen bebeklerin üçte ikisinde Bacteriodes fragilis egemen olur anne sütü olan bebeklerde bu oran %22’dir. Gelismekte olan ülkelerde ilk ayin sonlarina dogru anne sütü ile beslenen bebeklerde bifidobacteri egemen bir flora vardir ve mama ile beslenen bebeklerde bacteriodes ve bifidobacteri dagilimi esit bulunmustur. Gelismis ülkelerde anne sütü ve mama arasindaki farklilik bu denli belirgin degildir (2).


Mukozal Immünite

Intestinal mukoza bariyeri zararli olabilecek yabanci antijenlere karsi konagin koruma fonksiyonuna yardimci olmak içindir. Mukoza ile iliskili lenfoid doku sindirim sistemi ile iliskili dokunun (GALT) parçasi olarak bagirsak boyunca dagilir. Özellikle mikroorganizma ve yabanci maddelerin bulundugu durum ve ortamlarda yogunluklari arttirarak konak savunmasina yardimci olur. Bagirsak mukozasinda bulunan ve M hücrelerini de içeren follikül iliskili epitel bagirsak mukoza immünitesinde önemli yer tutar. Bagirsak florasi karmasik bir yapidadir ve bagirsak mukoza kolonizasyonu konagin bagisiklik sisteminin normal gelisimi için gereklidir. Bagirsaklarin spesifik mikroflora ile kolonizasyonu bagirsak mukozal bagisiklik sisteminde dengeleyici rol oynar. Bagirsak lümeninde bulunan tüm antijenlere karsi immünolojik toleransin indüksiyonu ve idamesi saglanir (11). Probiyotik Mikroorganizmalar Besinlerle veya destek amaçli alinan probiyotikler; bakteri veya mayalardir. Laktik asit bakterileri (L. Acidophilus, L.casei, L. Fermentum, L. Gasseri, L. Johnsonii, L. Lactis, L. Paracasei, L. Plantarum, L. Reuteri, L. Rhamnosus L. Salivarius L. Bulgaricus) Bifidobakteriler (B. Breve, B. Bifidum, B. Infantis, B. Lactis, B. Longum, B. Adolescentis, B. Animalis) Mayalar (Saccaromyces Boulardii) Diger (E. coli E. faecalis S. thermophilus B. Cereus, C. Butyricum, Lactococcus lactis) Probiyotik mikroorganizmada olmasi gereken özellikler: (12) 1. Alinincaya kadar yeterli sayida canli mikroorganizma içerigini saglayacak raf ömrü olmali, 2. Kolonizasyonun saglanmasi için sindirim islevlerinden (mide asiditesi, duodenal safra vb.) etkilenmeden yeterli sayida canli mikroorganizmayi istenen bölgede saglamali, 3. Konakçida patojenik ya da toksik etkiler göstermeden yararli olmali, 4. Bagirsak hücrelerine tutunabilmeli, üreyebilmeli ve antibakteriyel ürünler üretebilmeli, 5. Mukozal ve sistemik bir immün yanit yaratabilmeli, 6. Insan orijinli olmali, 7. Bagirsakta geçici olarak kolonize olmali, 8. Dogal bagirsak florasina adapte olmak, fakat onun yerine geçmemelidir. Probiyotiklerin etki mekanizmalari sunlardir: (13) 1. Patojen ve zararli bakterilerin sayilarini azaltmak; a) Antimikrobiyal bilesikler üretmeleri b) Besin elementleri için rekabet etmeleri c) Kolonizasyon bölgeleri için rekabet etmeleri 2. Mikrobiyal metabolizmayi degistirmek; a) Sindirimi saglayan enzimlerin aktivasyonunu saglamak b) Amonyak, amin veya toksik enzimlerin üretiminin azalmasi c) Bagirsak duvarinin fonksiyonlarinin iyilestirilmesi 3. Bagisiklik sistemini iyilestirmek; a) Antikor düzeyinin artmasi b) Makrofaj aktivitesinin artmasi Sonuç olarak, patojen bakterilerin çogalmalari ve translokasyonunu engellemek yaninda sentezledikleri enzimlerle konakçinin sindirimine de olumlu etki yaparlar (6,7,8,9,10,11,12,13).


Doz

Kapsül, tablet, sase veya toz seklinde bulunurlar. Çesitli fermente besinlerde yogurt ve sütlü içeceklerde olabilirler. Tek bir sus, karisim seklinde olabilir. Enterik kapli veya mikrokapsüller içine yerlestirilmistir. Içerik cfu (colony forming unit) olarak kullanilan ürüne baglidir. Laktobasiller için 1-20 milyar cfu/gün’dür. Saccoromyces boulardii için günlük doz 250-500 mg/gün’dür. Çocuklar için doz eriskin dozunun yarisi (ortalama 5-10 milyar cfu/gün) süt çocuklarinda doz dörtte birdir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14).


Çocuklarda Klinik Hastaliklarin Önlenmesi ve Tedavisinde Probiyotiklerin Kullanim Alanlari

Akut Enfeksiyöz Ishallerin Önlenmesi Saglikli bebek ve çocuklarda yapilan randomize kontrollü çalismalarda (RKÇ) ishalin önlemesinde probiyotiklerin ilimli faydasi gösterilmistir (2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15). Çocuklarda akut rotavirüs gastroenteritini önlemek için çocuk bakim merkezlerinde yapilan bir meta-analizde ortalama 7 çocuga Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) verildiginde birinin nazokomiyal rotavirüs gastroenteriti gelisiminden korudugu gösterilmistir (16). Rotavirüs asisinin olmasi nedeniyle American Academy of Pediatrics (AAP) probiyotikleri rotavirüs ishalinin önlenmesinde yaygin olarak desteklememekte ancak belli durumlarda rolü olabilecegini onaylamaktadir (2). Bakteriyel orijinli seyehat edenlerin ishalinin önlenmesinde probiyotiklerin kullaniminin destegi ile ilgili yeterli veri olmadigi bildirilmistir. En sik kullanilan probiyotik Lactobacillus GG, Bifidobacterium lactis, Streptococcus termophilus; Lactobacilli Reuteri, Lactobacilli rhamnosus, Lactobacilli acidophilustur. Çalismalarda en sik saptanan ishal rotavirüstür (15). Günümüzdeki veriler nazokomiyal ishallerin önlenmesinde rutin probiyotik kullanimin yeterli olmadigini ancak özel veya seçilmis durumlarda probiyotik kullanimini desteklemektedir.


Akut Ishallerin Tedavisi

Günümüzde bu konuda probiyotiklerin yararini gösteren birçok RKÇ yapilmistir. 2010 yilinda Allen ve ark. tarafindan yapilan bir meta-analizde 8014 hastayi içeren 56 çalisma degerlendirilmistir. Probiyotik kullanimina ait bir yan tesir bildirilmemistir ve sonuçta akut rehidratasyon tedavisi ile birlikte kullanildiginda ishal süresini ve diskilama sayisini azalttigi saptanmistir (17). Probiyotikler özellikle viral gastroenteritlerde; rotavirüs ishallerinde etkindir. En sik çalisilan probiyotikler Laktobasillus, Bifidobacteriler, Saccoromyces boulardii, Enterokokkus suslari olmustur (18). Daha önceden yapilan çift kör randomize plasebo kontrollü çalismalar ve meta-analizler de probiyotiklerin gastroenterit tedavisinde faydali etkisini göstermislerdir. Ishal sayisini ve süresini (yaklasik 1 gün) düsürdügü gösterilmistir (19,20). Bakteriyel gastroenteritlerde probiyotiklerin etkinligi tartismalidir. Lactobacillus GG (LGG) ve farkli suslarla yapilan çalismalarda probiyotik kullanimi ile ishal süresi açisindan anlamli fark bulunmamistir. Baska bir çalismada entropatojenik E. Coli üreyen hastalarda probiyotik verilenlerde diski kivaminda artis saptanmistir (21,22).


Antibiyotikle iliskili Ishal

Çocuklarda antibiyotikle iliskili ishallerin önlenmesinde probiyotik kullanimi ile ilgili RKÇ’nin meta-analizlerinin sonuçlari yararli etki göstermislerdir (23,24). LGG, B. Lactis, S. Termophilus, RKÇ’lerde en sik kullanilan probiyotiklerdir. 2011’de yapilan Cochrane derlemesinde antibiyotikle iliskili ishallerin önlenmesinde koruyucu etkilerinin oldugunu bildirilmistir (25). Clostridium difficile’nin neden oldugu ishal tedavisinde probiyotiklerin etkinligi konusunda çocuklarda RKÇ bulunmamaktadir ve tedavide probiyotik kullanimi önerilmemektedir (2).


Atopik Hastaliklarin Önlenmesi ve Tedavisi

Probiyotiklerin alerjik hastaliklarin önlenmesi ve tedavisinde etkili oldugu tartismali bir konudur. Lactobacillus ve Bifidobacterium türleri arastirilmistir. Birçok çalisma probiyotiklerin atopik dermatit tedavisinde ve korunmasinda yararli olabilecegini desteklemektedir. Prenatal dönemden itibaren verilmesi postnatal dönemden verilmesinden daha etkili oldugu görülmektedir (26,27). Bugünkü verilere göre çocuklarda alerjik hastaliklarin gelismesinin önlenmesinde veya alerjik hastaliklarin tedavisinde standart olarak probiyotik kullanimi ile ilgili yeterli düzeyde kanit yoktur (28,29).


Düsük Dogum Tartili Yenidoganlarda Nekrotizan Enterokolitin Önlenmesi

Preterm bebeklerde intestinal kolonizasyon enteral beslenmenin kisitli olmasi, antibiyotik kullanimi gibi faktörlerle gecikir. Mikrobiyotanin ekolojik dengesini yeniden kurmak, nekrotizan enterokolit (NEK), nazokomiyal sepsis gelisiminden korumak, probiyotiklerle olasi görülmektedir (30). 2008’de yapilan Cochrane derlemesinde (9 RKÇ) enteral probiyotik uygulamasi hem NEK hem de mortaliteyi azalttigi gösterilmistir. Nazokomiyal sepsiste belirgin düsüs saptanmamistir. Ancak çalismalarda farkli probiyotikler kullanilmistir (LGG, Bifidobacterium Breve, Saccaromyces türleri, Bacteroides bifidus, S. thermophilus, Lactobacillus acidophilus ve Bifidobacterium infantis). Dozlar farkliydi ve anne sütü, formüla veya her ikisi ile kullanilmistir (31). Mevcut kanitlar probiyotik desteginin preterm yenidoganlarda belirgin yan etki olmaksizin tüm nedenlere bagli mortalite ve kesin nekrotizan enterokoliti anlamli olarak azalttigini göstermektedir. Sadece çok düsük dogum tartili bebeklerde etkinlik ve güvenilirlik için daha fazla kanit ve etkili preparat ve doz için kilavuz olmasi gerekliligi bildirilmektedir (30).


Helicobacter Pylori Enfeksiyon Tedavisi

Eriskinlerde Helicobacter pylori (H. pylori) gastriti tedavisinde probiyotik kullanimi ile ilgili RKÇ’lerde orta derecede cesaret verici yararlar bildirilmistir (32). Çocuklarda bildirilen bir RKÇ’de probiyotik destekli tedavide eradikasyon daha iyi, yan tesirler arasinda fark saptanmamistir (33). Probiyotikler çocuklarda H. pylori eradikasyonunda fayda saglayabilir ancak daha fazla RKÇ gereklidir (2).


Kronik Enflamatuvar Bagirsak Hastaligi

Enflamatuvar bagirsak hastaliklarinin (EBH) patogenezinde genetik olarak yatkin bireylerde bozulmus immün cevap ve enterik mikrobiyota arasindaki etkilesimler söz konusudur. Bu da probiyotikleri tedavi seçenekleri arasinda gündeme getirmistir (34). Ülseratif kolitte (ÜK) probiyotik kullanimi ile ilgili RKÇ genellikle eriskinlerde yapilmistir. ÜK’de hem remisyon indüksiyonunda hem de remisyonun idamesinde probiyotiklerle çalisilmistir (2). Hafif orta siddette ÜK’de mesalazinle kiyaslanabilir etki bildirilmistir. Ayni sey kolektomi cerrahisi sonrasi ileo-anal positli hastalar için geçerlidir (35). Remisyonun indüksiyonunda standart tedaviye ek olarak verilen VSL#3 (S. thermophilus, Bifidobacterium türleri ve Lactobacillus türleri) ve fermente süt ürünleri placeboyla karsilastirildiginda etkili görülmüstür (36). Probiyotikler ÜK tedavisi için daha fazla dogrulayici sonuçlar olmadan genel olarak önerilmemektedir (2). Crohn hastaliginda (CH), probiyotiklerin relapslari önleyici etkisi azdir (34). LGG ile yapilan bir RKÇ’de fayda gözlenmemistir (37). Son bir Cochrane derlemesinde remisyon idamesinde eriskinlerde probiyotik verilmesinin faydasini göstermemistir (38).


Irritable Bagirsak Sendromu

Çocuklarda irritable bagirsak sendromunun (IBS) tedavisinde tek bir RKÇ yayinlanmistir. LGG karin sisligi ve rahatsizligini 6 haftalik çalisma süresinde 50 hastada azaltmistir (39). Eriskinlerde bu konuda yardimci oldugu gösterilen birçok RKÇ yapilmistir. Ancak çocuklarda IBS tedavisinde genel kullanim önerilecek kadar güçlü kanitlar yoktur konvansiyonel tedavilerin yani sira destek tedavi olarak önerilebilir (40).


Konstipasyon

Fonksiyonel kabizligi olan çocuklarda 2005 yilinda yapilan bir RKÇ’de laktuloza ek olarak LGG verilmis, plaseboyla karsilastirildiginda etkili bulunmamistir (41). 2010 yilinda yapilan bir derlemede 5 RKÇ (3 eriskin 2 çocukluk döneminde yapilan) gözden geçirilmistir. Çocuklarda lactobacillus casei rhamnosus (Lcr35) yarali etki gösterirken Lactobasillus rhamnosus GG yararli bulunmamistir (42). Probiyotiklerin kabizlik tedavisindeki etkinligine yönelik çeliskili veriler vardir ve tedavide rutin kullanimi önermek için yeterli kanit yoktur (43).


Infantil Kolik

Infantil kolikte probiyotik kullanimi ile ilgili Italya’da yapilan bir çalismada anne sütü ile beslenen 90 infantil kolikli bebegin bir grubu probiyotikle (L.Reuteri, 108CFU/gün) kalan grup simetikon (60 mg/gün) ile tedavi edilmistir. Ortalama aglama sürelerine göre tedaviye yanit probiyotikli grupta %95 simetikonlu grupta %7 bulunmustur (44). Ayni yazarlarin 2010 yilinda L. reuteri DSM 17938 ile yapilan çalismada plaseboya göre probiyotikli grupta ortalama aglama süresi, aglama siddeti ve atak sikliginda belirgin azalma saptanmistir (45). Ancak infantil koligin tedavisinde elimizde rutin probiyotik kullanimin destekleyen kanitlar yoktur.


Ekstraintestinal Enfeksiyonlar

Ekstraintestinal enfeksiyonlarin önlenmesi ile ilgili 2001 yilinda Finlandiya’da RKÇ yapilmis. LGG’li sütle LGG’siz sütle (3 kez/gün) 7 ay 1-6 yas arasi 571 çocuk izlenmis. Respiratuvar belirtiler okula gitmeme antibiyotik verilme arasinda fark saptanmamistir (46). Tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonlari ve vajinal enfeksiyonlarda probiyotik kullaniminin olumlu sonuçlari olmasina ragmen kesinlik kazanmasi için çalismalar devam etmektedir. Ektraintestinal enfeksiyonlarin tedavisinde probiyotiklerin yararli etkilerini gösteren çocuklarda RKÇ yoktur. Ektraintestinal enfeksiyonlarin önlenmesi ve tedavisinde rutin probiyotik kullanimi önerilmez (2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47).


Obesite

Bagirsak mikrobiyotasi beslenme ile yakindan iliskilidir. Obesite ve komplikasyonlarinin tedavisinde özellikle probiyotik kullanilmasi ile ilgili yapilan çok fazla çalisma olmamakla beraber; probiyotik kullaniminin florayi degistirdigi enerji ile ilgili protein ekspresyonlarini olumlu yönde etkiledigi ve agirlik artmasini önledigi gözlenmektedir. Daha fazla çalismalara ihtiyaç vardir (48).


Kanser: Önlenmesi ve tedavisi

Hayvan modellerinde yayinlanan çalismalarin sonuçlari karsinojenik sürecin önlenmesinde fonksiyonel besinlerin probiyotiklerin pozitif yararlari gösterilmistir. Insanlarda kanserin önlenmesi ve tedavisinde eriskinde ve çocukta hiçbir RKÇ yoktur ve önerilmez (2).


Yan Tesirler ve Güvenilirlik

Genel olarak agiz yoluyla güvenilir ve iyi tolere edilirler (49). Mukozal epitel bütünlügü bozulmus bireylerde invazif enfeksiyona neden olma riski vardir (2). Ender de olsa probiyotik ile iliskili bakteriyemi ve fungemi bildirilmistir. Saglikli çocuklarda probiyotik kullanimina bagli sepsis bildirilmemis, kronik hasta veya immünitesi baskilanmis çocuklarda bakteriyemi ve fungemi bildirilmistir (50). Bagisikligi baskilanmis hastalar, hasta preterm bebekler veya intravenöz kateteri olanlar probiyotik suslarini alirken dikkatli olmalidir. Land ve ark. bagisikligi baskilanmis bebek ve çocuklarda LGG probiyotik sepsisi bildirmislerdir (51). Yenidogan sepsisi ve menenjiti de probiyotik destegi ile iliskili bildirilmistir (52). Saglikli term bebeklerde probiyotik tolerans ve güvenilirligine odaklanan son bir çalismada 18 ay boyunca randomize olarak bebeklere yüksek probiyotik içeren, düsük probiyotik içeren ve kontrol formüla verilmis. Yan tesir gözlenmemis ve kolik probiyotik alanlarda anlamli düsük antibiyotik kullanimi da az saptanmistir (53). European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) beslenme komitesi probiyotik ve prebiyotik preparatlarinin güvenligi ve etkinliginin belirlenmesinde daha çok çalismalara ihtiyaç oldugu sonucuna varmistir (12).


1. Figueroe-gonzales I, Qijano G,Ramirez G, Cruz-Guerrero A. Probiotics and prebiotics perspectives and challenges. J Sci Food Agric . 2011;91:0-1341.

2. Thomas DW, Greer FR. American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition American Academy of Pediatrics Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Probiotics and Prebiotics in Pediatrics. Pediatrics . 2010;126:0-1217.

3. Coskun T. Pro-pre- ve simbiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2007;3:0-82.

4. Coskun T. Probiyotikler, Genel özellikleri ve Etki mekanizmalari. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2012;8:0-1.

5. Soccol CR, de Souza Vandenberhe LP, Spier MR, Medeiros ABP, Yamaguishi CT, De Dea Lindner J, et al. The potential of probiotics: a review. Food Technol Biotechnol . 2010;48:0-413.

6. Ciorba MA. A gastroenterologist guide to probiotics. Clin Gastroenterol Hepatol . 2012;10:0-960.

7. Kau AL, Ahern PP, Grifin NW, Goodman AL, Gordon JI. Human Nutrition, the gut microbiome and immune system. Nature . 2011;474:0-327.

8. Macpherson AJ, Harris NL. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nat Rev Immunol . 2004;4:0-478.

9. Arslan N. Normal bagirsak florasi beslenme ile iliskisi. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2012;8:0-12.

10. Indrio F, Neu J. The intestinal microbiome of infants and the use of probiotics. Curr opin Pediatr . 2011;23:0-145.

11. Çokugras FÇ, Beser F. Mukozal immünite. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2012;8:0-19.

12. ESPGHAN Clinical Practice Guideline. Clinical Efficacy of Probiotics: Review of the Evidence With Focus on Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2006;43:0-550.

13. Yagci RV. Probiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2012;8:0-127.

14. Williams NT. Probiotics. Am J Health Syst Pharm . 2010;67:0-449.

15. Guandalini S. Probiotics for prevention and treatment of diarrhea. J Clin Gastroenterol . 2011;45:0-149.

16. Szajewska H, Kotowska M, Mrukowicz JZ, Armanska M, Mikolajczyk W. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants. J Pediatr . 2001;138:0-361.

17. Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Probiotics for treating acute infectious diarrhea. Cochrane Satabase Syst Rev . 2010;10:0-0.

18. Duman M. Akut ishallerin önlenmesinde ve tedavisinde probiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2012;8:0-27.

19. Szajewska H, Mrukowicz JZ. Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2001;33:0-17.

20. Huang JS, Bousvaros A, Lee JW, Diaz A, Davidson EJ. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a meta-analysis. Dig Dis Sci . 2002;47:0-2625.

21. Chen CC, Khon MS, Lai MW, Chao HC, Chang KW, Chen SY, et al. Probiotics have clinical, microbiologic and immunologic efficacy in acute infectious diarrhea. Pediatr Infec Dis J . 2010;29:0-135.

22. Htwe K, yee Ks, Tin M, Vandenplas Y. Effect of saccaromyces boulardii in the treatment of acute watery diarrhea in Myanmar children: a randomisd control study. Am j Trop Med Hyg . 2008;78:0-214.

23. Corrêa NB, Péret Filho LA, Penna FJ, Lima FM, Nicoli JR. A randomized Formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Streptococcus thermophilus for prevention of antibiotic-associated diarrhea in infants. J Clin Gastroenterol . 2005;39:0-385.

24. D’Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ . 2002;324:0-0.

25. Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, Sun X, Guyatt GH. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev . 2011;0:0-0.

26. Uysal P, Uzuner N. Allerjik hastaliklar ve Probiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2012;8:0-57.

27. Weston S, Halbert A, Richmond P, Prescott SL. Effects of probiotics on atopic dermatitis: a randomised controlled trial. Arch Dis Child . 2005;90:0-892.

28. Osborn DA, Sinn JK. Probiotics in infants for prevention of allergic disease and food hypersensitivity. Cochrane Database Syst Rev . 2007;0:0-0.

29. Boyle RJ, Bath-Hextall FJ, Leonardi-Bee J, Murrell DF, Tang ML. Probiotics for treating eczema. Cochrane Database Syst Rev . 2008;0:0-0.

30. Sever AH, Duman N. Yenidoganlarda probiyotik kullanimi. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2012;8:0-74.

31. Alfaleh K, Bassler D. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev . 2008;0:0-0.

32. Lesbros-Pantoflickova D, Corthesy-Theulaz I, Blum AL. Helicobacter pylori and probiotics. J Nutr . 2007;137:0-812.

33. Sikora J, Valeckova K, Amlerova J, Siala K, Dedek P, Watkins S, et al. Effects of a specially designed fermented milk product containing probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 and the eradication of H. pylori in children: a prospective randomized double-blind study. J Clin Gastroenterol . 2005;39:0-692.

34. Demirören K, zen H. Inflamatuar Bagirsak Hastaliklarinin Tedavisinde Probiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2012;8:0-34.

35. Mallon P, McKay D, Kirk S, Gardiner K. Probiotics for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev . 2007;0:0-0.

36. Miele E, Pascarella F, Giannetti E, Quaglietta L, Baldassano RN, Staiano A. Effect of a probiotic preparation (VSL#3) on induction and maintenance of remission in children with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol . 2009;104:0-437.

37. Bousvaros A, Guandalini S, Baldassano RN, Botelho C, Evans J, Ferry GD, et al. A randomized, double-blind trial of Lactobacillus GG versus placebo in addition to standard maintenance therapy for children with Crohn&rsquos disease. Inflamm Bowel Dis . 2005;11:0-833.

38. Rolfe VE, Fortun PJ, Hawkey CJ, Bath-Hextall F. Probiotics for maintenance of remission in Crohn&rsquos disease. Cochrane Database Syst Rev . 2006;0:0-0.

39. Bausserman M, Michail S. The use of Lactobacillus GG in irritable bowel syndrome in children: a double-blind randomized control trial. J Pediatr . 2005;147:0-197.

40. Aksu AU, Dalgic B. Irritabl Bagirsak hastaligi ve probiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2012;8:0-43.

41. Banaszkiewicz A, Szajewska H. Ineffectiveness of Lactobacillus GG as an adjunct to lactulose for the treatment of constipation in children: a double-blind, placebo controlled randomized trial. J Pediatr . 2005;146:0-364.

42. Chmielewska A, Szajewska H. Systematic review of randomised controlled trials: probiotics for functional constipation. World J Gastroenterol . 2010;16:0-69.

43. Kasirga E. Konstipasyonun önlenmesi ve tedavisinde probiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2012;8:0-53.

44. Savino F, Pelle E, Palumeri E, Oggero R, Miniero R. Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospecive randomised study. Pediatrics . 2007;119:0-124.

45. Savino F, Cordisco L, Tarasco V, Palumeri E, Calabrese R, Oggrero R, et al. Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infantile colic: a randomised, double-blind,plasebo-controlled trial. Pediatrics . 2010;126:0-526.

46. Hatakka K, Savilahti E, Ponka A, Meurman JH, Poussa T, Näse L, et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ . 2001;322:0-0.

47. Kara A. Probiyotiklerin enfeksiyon hastaliklarinda kullanimi. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2012;8:0-67.

48. Arslan N. Obezite ve probiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2012;8:0-102.

49. Dinleyici EÇ. Probiyotik kullaniminin güvenilirligi. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci . 2012;8:0-110.

50. Land MH, Rouster-Stevens K, Woods CR, Cannon ML, Cnota J, Shetty AK. Lactobacillus sepsis associated with probiotic therapy. Pediatrics . 2005;115:0-178.

51. Kunz AN, Noel JM, Fairchok MP. Two cases of Lactobacillus bacteremia during probiotic treatment of short gut syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2004;38:0-457.

52. Saavedra JM, Abi-Hanna A, Moore N, Yolken RH. Long-term consumption of infant formulas containing live probiotic bacteria: tolerance and safety. Am J Clin Nutr . 2004;79:0-261.