Giris

Giderek yayginlasan bir halk sagligi sorunu olan obezite genetik ve çevresel faktörlerin karmasik etkilesimi sonucu olusur. Klasik olarak ekzojen (primer) ve endojen (sekonder) obezite olarak siniflandirilir. Olgularin çogunda enerji harcamasina oranla artmis enerji alimindan kaynaklanan, ekzojen obezite vardir (1). Endojen obezite ise genetik etiyoloji göz önüne alindiginda poligenik (genetik ve çevresel faktörlerin etkin oldugu), sendromik ve monogenik obezite olarak da tanimlanabilir (2). Endojen obezite için süphe uyandiran bulgular arasinda infantil baslangiç, tokluk hissinin olmamasi, düsük lineer büyüme hizi, dismorfik özellikler ve bilissel islev bozuklugu sayilabilir (3). Sendromik obezite özellikle genetik kusurlarin ikincil sonucu olarak dogrudan veya dolayli olarak gelisir. Bu durum monogenik obeziteden oldukça farkli olup obezite hastanin klinik görüntüsünün sadece bir parçasidir. Bu kusurlar arasinda Prader-Willi sendromu (PWS) (genomik imprinting hatasindan kaynaklanan), Bardet-Biedl sendromu (BBS), Alström sendromu (ALMS), Trizomi 21 sendromu (obezite ile iliskili hormonlarin degismis üretim yoluyla hareketle), Albright’in herediter osteodistrofisi, Cohen sendromu, Borjeson-Forssman-Lehmann sendromu ve Beckwith-Wiedemann sendromu yer alir. Bunlar obezitenin artan prevalansinda ve etiyolojisinde minimal rol oynayan, genel popülasyonda nispeten nadir görülen genetik hastaliklardir (2). Bu yazida diger obezite sendromlarina nazaran sik karsilastigimiz PWS, BBS ve ALMS’den bahsedilmistir.

Prader-Willi Sendromu

PWS (OMIM #176270) hipotoni, hiperfaji, hipogonadizm ve boy kisaligi ile karakterize bir obezite sendromudur. PWS’nin 2 ayri fazi vardir. Ilk faz yenidogan ve erken çocukluk çagi boyunca çesitli derecelerde hipotoni ile karakterizedir. Sekiz-11 ay civarindaki dönemde hipotoni gerilemeye baslarken istah artisi ile birlikte hiperfaji baslar. Artmis hiperfajiye sekonder gelisen obeziteyle beraber ortalama 2 yasta 2. faz baslamis olur (4). Bu fazda fasiyel dismorfik özellikler (badem gözler, strabismus, ince üst dudak gibi) dikkat çekicidir ve çocugun yasitlarina göre nörogelisimsel basamaklari da geridir (5). PWS için tani kriterleri ilk olarak 1993 yilinda Holm ve ark. (6) tarafindan gelistirilmis, Gunay-Aygun ve ark. (7) tarafindan dogrulugu kanitlanmis ve halen kullanilmaya devam edilmektedir (Tablo 1). Bununla beraber tani moleküler genetik testler ile desteklenmelidir (8). PWS 15q11.2-q13 kromozom bölgesinde islevsel açidan aktif paternal kalitim yoklugundan kaynaklanir; ayni kromozomal bölgenin maternal kalitimsal yoklugu ise farkli bir sendrom olan Angelman sendromuna yol açar (9). PWS üç farkli genetik mekanizma yoluyla olusur. Paternal olarak eksprese olan 15q11-q13 kromozomal bölgesinin delesyonu (%65-75) en sik görülen sekli iken, olgularin %20-30’unda neden maternal uniparental dizomi, %1-3’de ise imprinting defektidir (8,9,10). PWS için ilk basamak tani yöntemi deoksiribonükleik asit metilasyon analizidir. Bu yöntem ile 3 genetik mekanizma ile olusmus sendromun tanisi konulmus olur (8). PWS tanisinda metilasyon analizi altin standart olsa da 2. basamak tani yöntemi olarak sitogenetik analiz hem 15q11-q13 bölgeleri arasindaki bir delesyonun hem de diger kromozomal anormalliklerin belirlenmesi açisindan gereklidir; bunun yaninda daha küçük bölgelerdeki delesyonlarin tespiti için ise karsilastirmali genomik hibridizasyon dizileme yöntemi kullanilabilir (5). Kontrol edilemeyen hiperfaji PWS’li çocuklarda obezite ile iliskili kardiyopulmoner hastalik, tip 2 diabetes mellitus ve hatta mortalite ile sonuçlanabilir (10). Bu yüzden komplikasyonlarin önlenmesi için erken tani, düzenli egzersiz ve besin aliminin kontrolü gereklidir (11). PWS hipotalamus-hipofiz islev bozuklugu ile iliskili oldugundan çogu olguda büyüme hormonu (BH) salinimi azalir (12). Insülin-benzeri büyüme faktörü 1 ve insülin benzeri büyüme faktörü baglayici protein 3, PWS’de düsük olarak bulunmus ve olgularin %40-100’ünün BH eksikligi kriterlerini karsiladigi tespit edilmistir (13). PWS’li hastalarda BH ile uzun süreli tedavi eriskin nihayi boyun artmasinda etkili bulunmus, ayni zamanda BH’nin yag kitlesini azaltan anabolik etkisi, bazal enerji tüketimi, kas gücü, egzersiz toleransi, kemik yogunlugu, lipid profili ve fiziksel ve bilissel islevler üzerinde olumlu etkileri oldugu gösterilmistir (12,13,14). Birçok hastalikta PWS fenotipini taklit eden bulgular yer alabilir. Bunlardan biri olan hiperfajik boy kisaligi, BH yetmezligi ve hafif ögrenme güçlügü ile seyreden psikososyal stres ile ilgili bir durumdur (15). Gelisme geriligi/zeka geriligi ve obezite (hipogonadizmin eslik ettigi veya etmedigi) Angelman sendromu, Fragile X sendromu, 14. kromozomun maternal uniparental dizomisi, Albright’in herediter osteodistrofisi, BBS, Cohen sendromu, Borjeson-Forssman-Lehmann sendromu, ALMS gibi diger bazi sendromlarin da komponenti olabilir. Ayrintili anamnez, gerekirse metilasyon analizi PWS’yi bu sendromlardan ayirt ettirir. PWS benzeri fenotipte bir obezite sendromu SIM1 içeren 6q16.2 lokusundaki interstisyel delesyon tespit edilen hastalarda da bildirilmistir (15-17). PWS benzeri fenotip ile iliskili oldugu bildirilen diger sitogenetik anormallikler; del 1p36, dup 3p25.3.3p26.2, dup Xq27.2-ter, del 3q27.3 ve del 10q26’dir (8).

Bardet-Biedl Sendromu

BBS (OMIM #209900) retinal distrofi, trunkal obezite, postaksiyel polidaktili, ögrenme güçlügü, renal anomaliler ve erkeklerde hipogonadotropik hipogonadizm ile karakterize otozomal resesif geçisli, genetik olarak heterojen bir siliopati sendromudur. Simdiye kadar BBS için 18 gen [BBS1, BBS2, ARL6 (BBS3), BBS4, BBS5, MKKS (BBS6), BBS7, TTC8 (BBS8), BBS9, BBS10, TRIM32 (BBS11), BBS12, MKS1 (BBS13), CEP290 (BBS14), WDPCP (BBS15), SDCCAG8 (BBS16), LZTFL1 (BBS17) ve BBIP1 (BBS18)] tanimlanmistir ve bilinen bu genler olgularin %70-80’inde pozitif bulunmaktadir, olgularin %5’inde ise triallelik geçis gösterilmistir (18). BBS’de klinik tani için belirlenmis kriterlerden 4 majör ya da 3 majör ve 2 minör özelligin olmasi yeterlidir (Tablo 2) (19,20). Genis klinik ve genetik heterojenite BBS’de moleküler tani ve genetik danismanlik için zorluklar olusturur. Son on yil içinde,mutasyon sikligini tespit etmede birçok moleküler stratejiler denenmistir. Bu stratejiler akraba evliligi olan ailelerde BBS genlerinin homozigosite haritalama yöntemi ile baglanti analizini içermektedir. Birden fazla genin hastaliktan sorumlu oldugu düsünülürse moleküler tani yöntemi olarak yeni nesil dizileme analizi öncelikli seçilmesi gereken genetik tani yöntemi olmalidir (21-24). BBS tanisi olan bir bireyde hastaligin gidisatini belirlemek ve tedaviye yön vermek için, bazi rutin degerlendirmeler tavsiye edilir: 1) Görme keskinligi, görme alani, ya da kirma kusurlarini belirlemek için oftalmolojik muayene, 2) Her iki cinsiyet için de genital muayene ve pelvik ultrasonografi, 3) Vücut-kitle indeksinin (VKI) hesaplanmasi, VKI>30 ise diyet baslanmasi, 4) Olasi yapisal renal anomaliler açisindan renal fonksiyon testleri ve ultrasonografik görüntüleme yapilmasi, 5) Bazal kan basinci ölçülmesi, 6) Nefrojenik diabetes insiputus açisindan sivi alimi ve idrar çikisinin sorgulanmasi, 7) Kardiyak degerlendirme, 8) Diabetes mellitus açisindan oral glukoz tolerans testi, 9) Pituiter fonksiyonlarin, karaciger fonksiyonlarinin ve lipid profilinin degerlendirilmesi, 10) Isitme testi, 11) Nörolojik muayene (21). Ilerleyici görme kaybini önlemede önerilen herhangi bir tedavi olmamasina ragmen, bir göz hekimi tarafindan erken degerlendirme, takip, görmeye yardimci teknik ve hareketlerin ögretilmesi yasam standartlarini artirabilir. Obezite tedavisinde, diyet, egzersiz ve davranis terapileri de dahil olmak üzere çok yönlü yaklasimin yarari vardir. Sendromun sekonder komplikasyonlarina yönelik rutin endokrinoloji ve genetik uzmanlarinca hastalarin yakin takibi önem arz etmektedir.

Alström Sendromu

ALMS (OMIM#203800) çocukluk çagi obezitesi, çocuklukta artmis lineer büyümenin ardindan eriskin kisa nihai boy, ilerleyici kon-rod distrofisi ve sensörinöral isitme kaybinin eslik ettigi çoklu organ tutulumu ile karakterize, otozomal resesif geçisli bir sendromdur (25). Endokrinolojik komplikasyonlar; 2. veya 3. dekatta baslayan diabetes mellitus, akantozis nigrikansin eslik ettigi hiperinsülinemi, hipertrigliseridemi, hipergonadotropik hipogonadizm ve hipotiroidizmdir (26). Çocuklarin genellikle dogum agirliklari normaldir ama ilk yil içinde trunkal obezite gelisir. Ilerleyici isitme kaybi bireylerin %70’inde ilk on yil içinde ortaya çikar (27). ALMS olgularinin %60’indan fazlasinda dilate veya restriktif kardiyomiyopatiye sekonder kalp yetmezligi gelisir. %50 hastada gelisim basamaklarinda gecikme olsa da zekalari normaldir. Karaciger tutulumuna bagli transaminaz yüksekligi, yaglanma, hepatosplenomegali görülür (28). ALMS’nin klinik tanisi bebeklik, çocukluk ve genç eriskinlik dönemi boyunca ortaya çikan kardinal bulgulara göre konulmaktadir (Tablo 3) (26,27,28,29). Yasa bagli tipik klinik özellikler ortaya çiksa da 6-8 yasina kadar klinik belirtiler çok belirgin olmadigindan tani koymak erken infantil dönemde genellikle zordur. ALMS1 mutasyonu ALMS’de bilinen ve sorumlu tutulan tek gendir. ALMS1 proteininin mikrotübül organizasyonu, intraflagellar transport, endozom geri dönüsümü ve hücre döngüsü düzenlenmesinde rol oynadigi düsünülmektedir. ALMS insidansi Türkiye’de nispeten yüksek orandadir ve en son yapilan bir çalismada ALMS1 mutasyonlarinin büyük oranda heterojenite gösterdigi tespit edilmistir (30). ALMS tanili bir bireyde hastaligin derecesini belirlemek için, tam detayli bir anamnez ve fizik muayene ve ek incelemeler önceliklidir. Ilerleyici organ tutulumunu önlemek için hiçbir tedavi yoktur. Buna ragmen hastalar rutin araliklarla olasi gelisebilecek komplikasyonlara yönelik BBS’de oldugu gibi izlenmelidir. Siddetli obezitenin önüne geçilmesi ve bazi yasam tarzi degisiklikleri hipergliseminin siddetini azaltabilir ve diabete ilerlemeyi yavaslatmada fayda saglayabilir. Obezite ile iliskili erken baslangiçli retina dejenerasyonu pediatrik oftalmoloji pratiginde bir tani ikilemi dogurabilir. Genetik olarak farkli sendromlar olmasina ragmen BBS ve ALMS arasindaki klinik örtüsme kimi zaman tanida zorluga neden olmaktadir (28). Taninin kesinlestirilmesi için moleküler genetik analiz yöntemleri yardimci olacaktir ki BBS için birçok gen bölgesi bildirilmisken ALMS için simdiye kadar tanimlanmis bir gen bölgesi (ALMS1) mevcuttur.

Sonuç

Sendromik obezite farkli gen ya da kromozom bozukluklariyla ortaya çikar, obeziteye ek olarak dismorfik bulgular, mental retardasyon, gelisimsel anomaliler de eslik eder. Ekzojenik ve monojenik obezitelerin dislandigi durumlarda sendromik obeziteye yaklasirken hormonal degerlendirmenin yaninda hasta ek dismorfik özellikleri, oftalmolojik, dental, kardiyak, renal, nörolojik sistem yönünden de degerlendirilmelidir. Taninin dogrulanmasi ve aileye genetik danismanlik hizmeti de verilebilmesi için genetik tani yöntemlerinden yararlanilmalidir. Çocukluk döneminde obezite tanisinin erken ve dogru olarak konulmasi, nedenlerinin ve eslik eden hastaliklarin saptanmasi, hastanin iyi izlenip gereken müdahalelerin zamaninda yapilmasi ile obezitenin eriskin döneme yansimasi ve komplikasyonlari önlenebilir. Etik Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu disinda olan kisiler tarafindan degerlendirilmistir. Yazarlik Katkilari Konsept: Hatice Mutlu Albayrak, Dizayn: Hatice Mutlu Albayrak, Veri Toplama veya Isleme: Hatice Mutlu Albayrak, Beray Selver Eklioglu, Analiz veya Yorumlama: Hatice Mutlu Albayrak, Beray Selver Eklioglu, Literatür Arama: Hatice Mutlu Albayrak, Beray Selver Eklioglu, Yazan: Hatice Mutlu Albayrak. Çikar Çatismasi: Yazarlar tarafindan çikar çatismasi bildirilmemistir. Finansal Destek: Yazarlar tarafindan finansal destek almadiklari bildirilmistir.