Giris

PFAPA sendromu periyodik ates, aftöz stomatit, farenjit ve servikal adenitin eslik ettigi tekrarlayici yüksek ates ataklari ile karakterize, etiyolojisi bilinmeyen bir klinik antitedir. Ilk olarak 1987 yilinda Marshall ve ark. tarafindan tanimlanmistir. Daha sonra bu tablo 1989 yilinda sendroma adini veren Ingilizce “Periodic Fever”, “Aphthous Stomatitis”, “Pharyngitis”, “Adenitis” kelimelerinin bas harflerinden türetilen isimle anilmistir (1). Çocuklarda nedeni bilinmeyen atesin ayirici tanisinda Ailesel Akdeniz Atesinin de içinde bulundugu periyodik ates sendromlari göz önüne alinmalidir. PFAPA sendromu için spesifik laboratuvar testleri olmadigindan, enfeksiyon gibi atesin diger olasi nedenleri ekarte edildikten sonra klinik olarak tani alir. Ortalama 5 gün (3-6 gün) süren ve 3-6 haftada bir tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonu bulgulari, aftöz stomatit ve yüksek ates (38-41oC) ataklariyla kendini gösterir (2-3). Ates ataklarinin genellikle düzenli görülmesi nedeniyle, çogu zaman aile bir sonraki atagin ne zaman ortaya çikacagini tahmin edebilir (5).

Patofizyoloji

Etyolojide viral ve otoimmün mekanizmalar ileri sürülmekle beraber, kesin nedeni tam olarak bilinmemektedir (1,2,3,4,2,3,4,5,6). Hastaligin olus mekanizmasinda sitokin regülasyon bozukluklarindan süphelenilmektedir. Ataklar sirasinda TNF-alfa, IFN-gama ve IL-6 seviyelerinde artis olmasi inflamasyon durumun yansitmaktadir (1,2,3,4,5). Oral lezyonlarin patogenezinde lokal olarak dokuda artmis bulunan IL-2, IL-6 ve IL-10 gibi sitokinlerin rolü olabilir (7). PFAPA sendromunda enfeksiyon ajanlarinin antijenlerine ya da epitoplarina karsi immünolojik cevapta beklenmeyen asiri bir yanit olabilecegi öne sürülmüstür (6). Yapilan çalismalarda IFN-g ve IL-2 üretimi saglikli çocuklara oranla anlamli yüksek bulunmustur. Asemptomatik dönemde, serum IL-1b, IL-6, TNF-alfa ve IL-12p70 kontrollere göre önemli ölçüde artmistir. Anti-inflamatuar IL-4, IL-10 gibi sitokinlerin serum düzeyi ise kontrol grubuyla karsilastirildiginda düsük bulunmustur. Febril ataklar arasinda bile pro-inflamatuar sitokinlerde gözlenen bu artis, sürekli pro-inflamatuar sitokin salinimi ve azalmis bir anti-inflamatuar yanit nedeniyle PFAPA sendromunda immün sistemde bir disregülasyon oldugunu düsündürmektedir (8). Steroidlerin ates ataklarini giderebilmesi nedeniyle hastaligin inflamatuar süreç sonucunda ortaya çiktigi savini destekler. Hastaliga yol açmasi olasi genin saptanmasi amaci ile yapilan tüm genetik çalismalar sonuçsuz kalmistir. Yalnizca Israil’de yapilan bir çalismada PFAPA’li hastalarda MEFV geninde heterozigot mutasyonlarin yüksek oranda görüldügü bildirilmistir (9). PFAPA’li çocuklar ile ilgili önemli bir veri de ailesel geçisin olmamasidir. Tip kaynakçasinda nadiren kardes olgular bildirilse de tam bir ailesel geçis gösterilememistir (10).

Klinik

PFAPA sendromunda, ates her epizotta bulunmakla birlikte diger üç bulgu olan farenjit, aftöz stomatit ve servikal lenfadenopati ayni epizotta görülmeyebilir. Literatürde ates disinda en sik görülen bulgunun servikal lenfadenopati (%88) oldugu, bunu farenjit (%72) ve aftöz stomatitin (%70) izledigi bildirilmistir. Ates ataklari aniden ortaya çikar. Siklikla da ates düsürücü ve antibiyotik tedavilerine yanitsizdir. Ates çogunlukla 39oC derecenin üzerindedir. Kisa süreli düsüsler olsa da genellikle hep yüksek kalir. PFAPA hastaligina ait en önemli bulgulardan birisi de atesin yüksek olmasina karsin çocugun genel durumunun çogunlukla bozulmamasidir. Bu bulgu hastaligin enfeksiyonlarla ayirici tanisinin yapilmasinda oldukça yararlidir. Ates ortalama 3-5 günlük süreden sonra kendiliginden düser. Hastaligin tek geçici tedavi yöntemi olan kortikosteroidlerin uygulamasini izleyen 3-4 saat içinde ates hizla düser ve kaybolur. Bir sonraki ataga dek ates normal düzeylerde kalir (5). Atak sirasinda hastalarin tümünde boynun her iki tarafinda zincir seklinde yer alan agrili ve iri lenfadenopatiler görülür. Lenfadenopatiler çenenin hemen altindan baslar ve ön servikal zincir boyunca yayilir. Servikal bölge disinda vücudun baska yerlerinde lenfadenopati görülmesi bu sendromun bir özelligi degildir (11,12). Hastalarin çogunda tipik bir kriptik tonsillit tablosu vardir. Tonsiller genellikle hipertrofiktir. Farenks üzerinde ise belirgin bir farenjit tablosu yer alir. Hastalardan alinan bogaz kültürü ve hizli streptokok testleri negatiftir. Hastalardaki tonsillit tablosu kullanilan antibiyotik tedavilerine yanitsizdir, kullanilan kortikosteroid tedavisinin ardindan kriptler hizla kaybolur (11-12). Aftöz ülser ise en sik gözden kaçan bulgudur. Minör aft karekterinde olup genellikle hafif agrilidir ve iz birakmadan iyilesir (4). Aftöz lezyon, non-keratinize mukozada inflamasyonlu kirmizi siniri olan oval, beyaz veya sari renkte oral ülser olarak görülür (13). Diger belirtiler arasinda bas agrisi, karin agrisi, bulanti, kusma, terleme, titreme, kranial nörit ve nadiren artralji görülebilir. PFAPA’li çocuklarda artralji ya da miyalji benzeri kas-iskelet sistemine ait yakinmalar görülürken artrit bulgusuna hiç rastlanmaz (14). Bazi hastalarda hepatosplenomegali de görülebilir. Diger temel özellik ise ataklar arasinda hastanin tamamen saglikli olmasidir (9). PFAPA sedromunun sikligi bilinmemekle birlikte sanildigindan daha yaygin oldugu düsünülmektedir. Mevcut kanitlara göre bu sendromla iliskili cografik veya etnik faktörler saptanmamistir. Tekrarlayan ates ataklari yillarca sürebilir, ancak çocuk büyüdükçe bu ataklarin arasi açilmaktadir (5-10). Vakalarin çogu bes yasin altinda olup, erkeklerde daha sik görülmektedir (15). Sendromun bazi çocuklarda kronik olmasina ragmen genellikle 4 ile 8 yil içinde kendiliginden iyilesir. Bugüne kadar PFAPA sendromuna bagli uzun dönem sekel bildirilmemistir ve bu hastalar yaslari ile uyumlu normal büyüme ve gelisme egrilerine sahiptir (4-6). Hastalik bazen eriskin dönemine tasinabilir ve eriskinlerde de benzer klinik bulgular ortaya çikabilir (16). Simdiye kadar yayimlanmis en genis serilerde (Thomas ve Padeh ve ark.’nin çalismasi) saptanan klinik bulgular Tablo 1’de özetlenmistir.

Laboratuvar

Hastaliga özgü belirli laboratuvar parametreleri bulunmamaktadir. Atak sirasinda hafif artmis lökosit sayisi (tipik olarak <13000 mm3) ve eritrosit sedimentasyon hizi (genellikle <60 mm/saat) mevcut iken, ataklar arasinda bu tetkikler normale dönmektedir (5). PFAPA sendromu olan çocuklarda febril epizotlar sirasinda CRP düzeylerinde artis olmasi inflamatuar mekanizmalarin sürece dahil oldugunu göstermektedir (17). Hastalarin çogunun tonsillit nedeniyle çalisilan streptokok için yapilan bogaz kültürleri negatiftir (18). Serum IgD ve IgE seviyelerinde hafif artis görülebilir. Ayrica ayirici tani açisindan Ig’ler, IgG alt gruplari, antinükleer antikor, C3, lenfosit CD4/CD8 orani, Epstein-Barr virüs ve adenovirüs serolojisi çalisilmalidir.

Ayirici Tani

PFAPA’ya özgü spesifik semptomlar olmadigindan ve siklikla diger sendromlara benzer klink bulgular gösterdiginden PFAPA’nin gerçekten ayri bir klinik durum olup olmadigi konusunda tartisma söz konusudur. PFAPA tanisi dikkatli bir öyküye ve detayli muayeneye dayanmalidir. Yakin takip ciddi bir hastaligin diger var olan semptomlarinin erken süreçte belirlenmesine yardim edecektir. Ates çocukluk çaginin önemli bir bulgusu olup en sik olarak viral üst solunum yolu enfeksiyonlari sirasinda görülebilir (2). Atesin tekrarladigi ve ayirici tanida enfeksiyonlarin dislandigi durumlarda neoplastik ve romatolojik hastaliklar (Behçet Hastaligi, Juvenil Romatoid Artrit); konjenital veya kazanilmis immün yetmezlik hastaliklari (hipogamaglobulinemi, IgG alt grup eksikligi, hiper IgM sendromu, hiper IgE sendromu, siklik nötropeni ve AIDS), çesitli endokrin ya da metabolik bozukluklarinin da bu duruma sebep olabilecegi hatirlanmalidir. Atesin belirli zaman araliklariyla tekrarladigi ve sebebinin anlasilamadigi durumlarda periyodik ates sendromlari düsünülmelidir. Genel olarak periyodik ates sendromlarinda tekrarlayan atesli dönemler arasinda en az yedi gün bulunmasi ve alti aylik bir zaman dilimi içinde en az üç sefer atesli dönemin görülmesi ortak bulgudur. Atessiz ara dönemlerde hasta tamamen asemptomatiktir. Klinik tablo sistemik enflamasyon ataklariyla karakterizedir (3). Periodik atese neden olan tablolar arasinda PFAPA sendomu, HiperIg D senromu (HIDS), Tümör nekroz faktörü ile iliskili periyodik sendrom (TRAPS), Ailevi Akdeniz Atesi (FMF), Ailesel soguk ürtikeri (FCU) ve Muckle-Wells sendromu (MWS) ile siklik nötropeni sayilabilir (19).

Tedavi

PFAPA’li çocuklarda 3-4 günlük atak döneminde yüksek ates ve diger klinik bulgular kullanilan antibiyotik tedavisine yanitsizdir. Hastalardaki yüksek ates seviyesi ates düsürücü (parasetamol, ibuprofen, asetil salisilik asit) tedavilerden de etkilenmez. Kendiliginden düzelme genellikle bes gün içinde görülmektedir (3-5). Bununla beraber glukokortikoidler semptomlari kontrol etmede oldukça etkilidir. Atagin herhangi bir zamaninda verilecek tek doz prednizolon tedavisi (1-2 mg/kg/gün) ya da yari ömrü daha uzun olan betametazon 0,3 mg/kg/gün kullanimi sonrasi 2 ile 4 saatte dramatik olarak klinik düzelme olmasi tanisal bir kriter olarak kullanilabilir (5). Bazi merkezlerde ise profilaktik olarak simetidin tedavisiyle atak arasi süresinin uzatilmasinda orta derece basari saglanmistir. Immunomodulatör özelligi de bulunan simetidinin supresör T hücrelerini baskiladigi, nötrofil ve eozinofillerin kemotaksisini bozarak etki ettigi düsünülmektedir (20). Ayrica kolsisinin de ataklarin arasinin açilmasinda etkili oldugu bildirilmektedir (21). Tonsillektomiyle de çocuklarin bazilarinda ataklarin önüne geçilmis, ancak bütün vakalarda basari saglanamamistir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17). Basari saglanan vakalarda da PFAPA sendromu kendi kendine gerileme egilimi tasidigindan, semptomlardaki düzelme cerrahi isleme baglanmayabilir. Thomas ve ark.’nin yaptigi çalismadaki toplumda tedavi etkinliginin degerlendirilmesinde; steroid tedavisi %90, tonsillektomi %75, tonsillektomi ve adenoidektomi %86 oraninda basarili bulunmustur.

Sonuç

Sonuç olarak tekrarlayan yüksek ates, aftöz stomatiti lenfadenopatisi olan ve antibiyotik kullanimina ragmen klinik olarak yanit alinamayan olgularda PFAPA sendromu akla getirilmelidir.