Gastrointestinal sistem (GIS) dogum sirasinda steril iken saatler içerisinde mikroorganizmalar ile kolonize olur. GIS’in kolonizasyonu, çesitli etmenlerin dinamik bir etkilesimiyle olusan karmasik bir olaydir. Intestinal flora yaklasik 1012 hücre/gm kuru agirlik oraninda ve 400-500 türden bakteri içermektedir (1,2). Bunun total vücut hücrelerinin yaklasik %95’ini olusturdugu göz önüne alinirsa kalin bagirsaklarin oldukça özellesmis ve aktif bir organ oldugu anlasilmaktadir. Mukozal yüzeyler sürekli olarak mikroorganizmalar, süperantijenler, toksinler, mitojenler, allerjenler, mikroflora ve bunlarin komponentleri ile temas halindedir. Intestinal mikroflora patojenik mikroorganizmalarin kolonizasyonunu ve çogalmasini önleyerek konagin savunmasindaki olumlu etkilerinin yani sira bir çok intestinal metabolik olaylarda ve immün modülasyonda görev almaktadir. Intestinal mikroflora yapi elemanlari immün sistemde önemli degisikliklerin oldugu dogumdan sonraki dönemde lokal ve sistemik immün yanitin sekillenmesinde önemli roller oynamaktadir (3-9). Görüldügü gibi insanin saglikli bir yasam sürdürebilmesi için saglikli ve fonksiyonel bir gastrointestinal sisteme sahip olmasi gerekmektedir. Bunlarin saglanmasi da intestinal mikroflora ile olmaktadir. Bu nedenlerle mikrofloranin önemli komponentleri olan Bifidobacter ve Lactobacillus’larin çogalmasini saglayacak besin unsurlarinin (prebiyotik), veya bu mikroorganizmalarin verilmesi (probiyotik) veya her ikisinin bir arada verilmesinin (sinbiyotik) son yillarda ilgi çekici bir tedavi sekli olmustur (4).
Prebiyotikler
Prebiyotikler, intestinal florada bulunan bir tür veya sinirli sayidaki birkaç tür mikroorganizmanin çogalmasini ve/veya aktivitesini seçici olarak aktive ederek konagin sagligini olumlu yönde etkileyebilen sindirilemeyen besin bilesenleri olarak tanimlanmaktadir (Tablo 1). Prebiyotikler kolondaki yararli mikroflora (Lactobacillus, Bifidobacterium gibi) tarafindan selektif olarak kullanilir iken toksin üreten Clostridium’lar, proteolitik Bacteriodes’ler ve toksijenik E. coli gibi potansiyel patojen mikroorganizmalarin çogalmasini engellemektedir (4-8). Kolondaki mikroorganizmalar besinler ile alinan ve mide ve ince bagirsakta daha önce sindirilemeyen prebiyotikler kolon mikroflorasinca fermente edilir ve açiga çikan metabolitler mikroflora için enerji kaynagi olusturur. Prebiyotiklerin fermantasyonu ile açiga çikan ürünler ayrica konak için de yararli olabilmektedir. Prebiyotiklerin kullanimi ile intestinal florada konak için saglikli bir durum yaratarak hem bazi hastaliklarin tedavisi hem de bazi hastaliklarin önlenmesi mümkün hale gelmistir (6-8). Bu nedenle insan intestinal mikroflorasinin besinler ile düzenlenmesi besin biliminde popüler bir alan olmustur. Prebiyotiklerin insan sagligi üzerine bazi olumlu etkileri Tablo 2’de verilmektedir.Prebiyotik olarak kabul edilmesi için besin ögelerinin su özellikleri tasimasi gereklidir:a- Mide ve ince bagirsakta hidrolize veya adsorbe olmamalidir.b- Kolon mikroflorasindaki yararli mikroorganizmalar için seçici olmali ve çogalmalarini uyarabilmelidir.c- Florayi saglikli bir kompozisyon olacak sekilde degistirmeli ve konak yararli lokal ve sistemik etkiler yapmalidir (6-8).Prebiyotikler oldukça güvenilir bir tedavi ajani olarak kabul edilmektedir. Islevleri güçlendirilmis ve hedefi belirlenmis prebiyotikler üretilerek ileride daha etkili bir sekilde kullanilma ihtimali vardir.
Probiyotikler
Intestinal florayi dengeleyerek insan sagligini olumlu yönde etkileyen canli mikroorganizmalar ve/veya bilesenlerini içeren preparatlar olarak tanimlanabilir. Yillar önce Elie Matchnikoff insan vucudunda bulunan zararsiz canli bakterilerin konakçi için yararli etkilerinin olabilecegine dikkat çekmistir (9). Aslinda probiyotiklerin yararli etkileri daha önce de biliniyordu. Uzun yillardir yararli etkilerinin bilinmesine ragmen bir süre kullanilmamis ama yararli etkilerinin ve intestinal floranin öneminin anlasilmasi ile günümüzde tekrar kullanilmaya baslanmistir. Probiyotik olarak kullanilan mikroorganizmalarin çogu laktik asit bakterileri grubundan olup (en fazla Laktobacillus’lar, Bifidobacterium’lar) diger türden mikroorganizmalar da (S. boulardii) probiyotik olarak kullanilmaktadir. Çocukluk çaginda degisik hastalik durumlarinda etkinligi gösterilmis probiyotik olarak kullanilan bazi mikroorganizmalar Tablo 3’de verilmistir.Probiyotikler intestinal ve vajen florasinin dengesini saglayip patojen mikroorganizmalarin çogalmasinin engellenmesi, immün sistemin sekillendirmesinin yani sira intestinal epitel homeostazini, bazi mineral ve vitaminlerin biyoyararlanimini artirir, serum lipid düzeyini dengeler, bagirsak motilitesini ve geçirgenligini düzenler. Probiyotikler bugün için bir çok hastalikta veya patolojik durumda kullanilmaktadir (Tablo 4). Probiyotikler gastrointestinal enfeksiyonlarin önlenmesi ve tedavisi amaci ile insan normal ekolojisinin tekrar olusturulmasi için her geçen gün daha fazla kabul görmektedir. Klinik uygulamada en fazla gastoenteritlerin olusumunu engellemekte ve tedavisinde kullanildigi görülmektedir ve her geçen gün kullanim alanlarina bir yenisi eklenmektedir (9-17). Akut gastroenterit tedavisi ve profilaksisinde bir çok farkli ajanlarla çalismalarin yapildigi görülmektedir. Antibiyotik kullanimi ve seyahat ile iliskili ishallerin tedavisinde ve Clostridium difficile iliskili enterit ve kolitlerin tedavisinde bazi probiyotikler basarili bir sekilde kullanilmistir. Bir meta-analiz çalismasinda, klinik ve istatistiksel olarak uygun yayinlar gözden geçirilmis ve probiyotiklerin hastalarda ishal süresini ve siddetini azalttigi bildirilmistir (18,19). Yapilan çalismalara bakildiginda farkli patojenlere karsi türlerin farkli etki gösterdigi görülmektedir. Genel olarak akut Rotavirus enteritlerinde Lactobacillus rhamnous GG’nin ishal süresini azaltmada daha etkili oldugu görülmektedir. Probiyotikler diger gastrointestinal sistem hastaliklarinda örnegin, H. pylori tedavisinde, laktoz intoleransinda, inflamatuvar barsak hastaliklarinda da kullanilmaktadir. Ayrica tekrarlayan üriner sistem enfeksiyonlarinda ve üst solunum yolu enfeksiyonlarinda da yararli olabilecegi bildirilmektedir (13).Probiyotikler patojen mikroorganizmalarin inhibe edilmesini veya ortadan kaldirmasini bir çok mekanizma veya yolla gerçeklestirmektedir. Bunlar;. Laktik asit üreterek lümenin pH’sini düsürmek. Antimikrobiyal mikrosin, hidrojen peroksid ve serbest radikaller üretmek.Reseptörlere tutunarak ve besin kaynaklari için rekabet etmek. Koruyucu musin olusumunu uyarmak.Sekretuvar IgA yapimini uyarmaktir.Mukozal immün sistemin de bir bileseni olan intesinal immün sistem (GALT, MALT) vücutta en çok yer kaplayan immün sistem komponentlerinden biridir. Intestinal mikroçevrenin hem lokal hem de sistemik immün sistemin sekillendirilmesinde fonksiyon gösterdigi bilinmektedir. Intestinal immün sistem yogun bir sekilde patojen mikroorganizmalar, toksinler, süperantijenler ve allerjenler ile temas halinde olup, bunlari florasinda bulunan yararli mikroorganizmalardan ayirt ederek organizmayi zararli etkilerinden koruyabilme ve tolerans gösterebilme yetenegine sahiptir (9). Bakteriyel flora, Th2 aktivitenin azaltilmasi ve oral toleransin olusmasinda rol oynamaktadir. Bakteriler DNA’sinda bulunan CpG motifleri ile Th1 farklilasmasini, poliklonal B hücre aktivasyonunu, antijen spesifik IgA yapimini, interlökin (IL)-12 ve interferon (IFN)-gamma sekresyonunu artirdigi gösterilmistir. Immünomodülatör sitokin olan IL-10 ve TGF-beta yapimini uyarir. Ayrica monosit ve makrofajlari da aktive eder (20-24). Intestinal ve sistemik toleransin olusmasi ve devami, intestinal sistemin karakteristik Th hücrelerince ve regülatuar T hücrelerince yapilan immünomodülatör etkili sitokinlere (IL-10, TGF-beta) baglidir. Intestinal mikroflorada bulunan mikroorganizmalar bu hücrelerin etkisine olumlu yönde katkida bulunmaktadir (25). Bjorksten B. ve ark.’nin (26) alerjik hastaliklarin yüksek oldugu Isveç’li çocuklar ile alerjinin düsük görüldügü Estonya’li çocuklarin intestinal florasinin farkli oldugunu bildirmesinden sonra intestinal floranin düzenlenmesi ile alerjik hastaliklarin sikliginin ve siddetinin azaltilmasi olasiligi dogmus ve buna paralel olarak probiyotiklerin en yaygin kullanim alanlarindan biri de atopik hastaliklar olmustur. Bu amaçla Lactobacillus’lar ve Bifidobacterium’lar kullanilmistir. Majamaa H. ve ark.’lari tarafindan ilk bir yasta inek sütü alerjisi ve atopik dermatitli çocuklara hidrolize mamalar ile birlikte Laktobacillus GG verilmesi ile belirgin yarar saglandigi bildirildi (27). Finlandiya’dan yapilan bir çalismada ise allerjik öyküsü olanlara gebelikte ve dogumdan sonra Lactobacillus GG verilmesi ile çocuklarinda 2 yasinda atopik dermatitin daha az görüldügü tespit edilmistir (28). Ayni arastirmada çocuklar 4. yaslarinda tekrar degerlendirildiginde atopik dermatitin probiyotik alan grupta %50 oraninda daha az görüldügü, allerjik rinit ve astim gelisimi üzerine etkisinin olmadigi, ancak bu probiyotik almayan çocuklarin solunum havasinda ölçülen nitrik oksitin yüksek oldugu belirtilmistir. Arastirmacilar, solunumsal NO bronsial inflamasyonun bir belirteci oldugundan bu çocuklarin ileride astim gelisimi yönünden risk tasiyabildiklerini söylemislerdir (29).Probiyotiklerin sistemik etkilerinin gözlendigi bir diger alanda, asilara karsi antikor yanitidir. Lactobacillus GG alan çocuklarda rotavirus asisina antikor yanitinin daha iyi oldugu gösterilmistir (30).Probiyotiklerin etkinligi için bazi özelliklerin olmasi gerekir. Bunlar;.Konak için patojen ve karsinojenik olmamali, normal florayi bozmadan patojen bakterilere etki etmelidir..Insan kaynakli olmali, barsak epiteline tutunabilmelidir..Canli olmali, besinlere ilave edildiginde canliligini kaybetmemelidir..Agiz yoluyla alindiginda etkili olabilmeli ve bunun için asit pH ve safra tuzlarina dirençli olmalidir..Etkinliginin gösterilmis ve güvenilir olmasi gerekmektedir.Probiyotiklerin allerjik hastaliklarin disinda ayrica bazi immün aracilikli hastaliklarda örnegin, Ülseratif kolitte, Crohn hastaliginda, Juvenil idiopatik artritte kullanilabilecegini gösteren yayinlar vardir (30-32). Klasik tanim olarak probiyotikler canli bakteriler olarak tanimlansalar da son zamanlarda canli olmayan bakteriler ve bunlarin bazi komponentlerinin verilmesinin saglik üzerine olumlu etkilerinin olabilecegi bildirilmektedir (15). Ancak probiyotiklerin immünomodülatör ve antiinflamatuvar bir etkiye sahip olup olmadigi ve bu amaçla rutin tedavide kullanilabilirligi konusunda genis kapsamli çalismalara ihtiyaç vardir.Prebiyotik ve probiyotikleri birlikte bulunduran ürünlere sinbiyotik denilmektedir. Bu sekilde uygulama ile probiyotik bakterilerin yasam süreleri uzar ve kolonda daha iyi kolonize olurlar.
Doç. Dr. Mustafa Yilmaz, Çukurova Üniversitesi Tip Fakültesi , Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali, Çocuk Allerji-Immunoloji Bilim Dali, Adana, Türkiye
1. Mountzouris KC, Gibson GR. Colonization of gastrointestinal tract. Annales Nestle . 2003;61:43-54.
2. Simon GL, Gorbach SL. Intestinal flora in health and disease. Gastroenterology . 1984;86:74-93.
3. Chapman MH, Sanderson IR. Intestinal flora and mucosal immune system. Annales Nestle . 2003;61:55-65.
4. Bengmark S. Pre-, pro and synbiotics. Curr Opin Clin Nutr Metab Care . 2001;4:79-571.
5. Guarner F, Malagelda JR. Gut flora in health and disease. Lancet . 2003;22:6-360.
6. Gibson GR. Prebiotics. Best Pract Res Clin Gastroenterol . 2004;18:98-287.
7. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulasyon of human colonic microbiota: Introducing the concept of prebiotics. J Nutr . 1995;125:12-1401.
8. Schrezenmeir J, de Vrese M. Probiotics, prebiotics and synbiotics-approaching a definition. Am J Clin Nutr . 2001;73:0-0.
9. Dugas B, Mercenier A, Lenoir-Winjkoop I, et al. Immunity and probiotics. Immunol Today . 1999;20:90-387.
10. Gill HS. Probiotics to enhance anti-infective defence in the gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol . 2003;17:73-755.
11. Schiffrin EJ, Rochat F, Link-Amster HA et al. Immune system stimulation by probiotics. J Dairy Science . 1995;78:0-0.
12. Young RJ, Huffman S. Probiotic use in children. J Pediatr Health Care . 2003;17:83-277.
13. Isolauri E. The role of probiotics in paediatrics. Current Paediatrics . 2004;14:0-0.
14. Sanders ME. Probiotics:consideration for human health. Nutr Rev . 2003;61:9-91.
15. Isolauri E. Probiotics in human disease. Am J Clin Nutr . 2001;73:0-0.
16. 16. Szajewska H, Kotowska M, Mrukowich JZ, et al. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of rotavirus nosocomial infection J Pediatr 2001:138:. 0;0:5-361.
17. Isolauri E. Probiotics for infectious diarrhoea. Gut . 2003;52:0-0.
18. Isolauri E, Kirjavainen PV, Salminen S. Probiotics role in the treatment of intestinal infection and inflammation? Gut . 2002;50:0-0.
19. Szajewska H, Mrukowich JZ. Probiotics in the teatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2001;33:17-25.
20. Fukushima Y, Kawata Y, Hara H, et al. Effect of a probiotic formula on intestinal immunoglobulin A production in healthy children. Int J Food Microbiol . 1998;42:39-44.
21. Cross ML. Immunoregulation by probitic lactobacilli: pro-Th1 signals and their relevance to human health. Clin Appl Immunol Reviews . 2002;34:0-43.
22. Varla O. Immunological effects of probiotics with special referrence to lactobacilli. Clin Exp Allergy . 2003;33:40-1634.
23. Salminen S, Matilla-Sandholm T. Screening effective probiotic strains. Biosci Microflora . 1996;15:7-61.
24. Cross ML, Ganner A, Teilab D, Fray LM. Patterns of cytokine induction by gram-positive and gram-negative probiotic bacteria. FEMS Immunology and Medical Microbiology . 2004;42:0-0.
25. von derWeid T, Bulliard C & Schiffrin EJ. Induction by a lactic acid bacterium of a population of CD4 T cells with low proliferative capacity that produce transforming growth factor beta and interleukin-10. Clin Diag Lab Immunol . 2001;8:0-0.
26. Bjorksten B, Naaber P, Sepp E, et al. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year old children. Clin Exp Allergy . 1999;29:6-342.
27. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allrgy. J Allergy Clin Immunol . 1997;99:85-179.
28. Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet . 2001;357:9-1076.
29. Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T, et al. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow of a randomised placebo-controlled trial. Lancet . 2003;361:71-1869.
30. Isolauri, E. , Joensuu, J., Suomalainen, H., Luomala, M., & Vesikari, T. Improved immunogenicity of oral D x RRV reassortant rotavirus vaccine by Lactobacillus casei GG. Vaccine . 1995;0:0-0.
31. Tromboli CP, Caucheteus C, Cortot A, et al. Probiotics in inflammatory bowel disease: a critical review. Best Pract Res Clin Gastroenterol . 2003;17:20-805.
32. Gionchetti P, Rizzello F, Campieri M. Probiotics and antibiotics in inflammatory bowel disease. Curr Opinion Gastroenterol . 2001;17:5-331.
33. Malin M, Verronen P, Korhonen A, et al. Dietary therapy with Lactobacillus GG, bovine colostrum in patients with juvenile chronic arthritis: evaluation of effect on gut defence mechanisms. Inflammapharmacology . 1997;0:0-0.
34. Mountzouris KC, Gibson GR. Colonization of gastrointestinal tract. Annales Nestle . 2003;61:43-54.
35. Simon GL, Gorbach SL. Intestinal flora in health and disease. Gastroenterology . 1984;86:74-93.
36. Chapman MH, Sanderson IR. Intestinal flora and mucosal immune system. Annales Nestle . 2003;61:55-65.
37. Bengmark S. Pre-, pro and synbiotics. Curr Opin Clin Nutr Metab Care . 2001;4:79-571.
38. Guarner F, Malagelda JR. Gut flora in health and disease. Lancet . 2003;22:6-360.
39. Gibson GR. Prebiotics. Best Pract Res Clin Gastroenterol . 2004;18:98-287.
40. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulasyon of human colonic microbiota: Introducing the concept of prebiotics. J Nutr . 1995;125:12-1401.
41. Schrezenmeir J, de Vrese M. Probiotics, prebiotics and synbiotics-approaching a definition. Am J Clin Nutr . 2001;73:0-0.
42. Dugas B, Mercenier A, Lenoir-Winjkoop I, et al. Immunity and probiotics. Immunol Today . 1999;20:90-387.
43. Gill HS. Probiotics to enhance anti-infective defence in the gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol . 2003;17:73-755.
44. Schiffrin EJ, Rochat F, Link-Amster HA et al. Immune system stimulation by probiotics. J Dairy Science . 1995;78:0-0.
45. Young RJ, Huffman S. Probiotic use in children. J Pediatr Health Care . 2003;17:83-277.
46. Isolauri E. The role of probiotics in paediatrics. Current Paediatrics . 2004;14:0-0.
47. Sanders ME. Probiotics:consideration for human health. Nutr Rev . 2003;61:9-91.
48. Isolauri E. Probiotics in human disease. Am J Clin Nutr . 2001;73:0-0.
49. 16. Szajewska H, Kotowska M, Mrukowich JZ, et al. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of rotavirus nosocomial infection J Pediatr 2001:138:. 0;0:5-361.
50. Isolauri E. Probiotics for infectious diarrhoea. Gut . 2003;52:0-0.
51. Isolauri E, Kirjavainen PV, Salminen S. Probiotics role in the treatment of intestinal infection and inflammation? Gut . 2002;50:0-0.
52. Szajewska H, Mrukowich JZ. Probiotics in the teatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr . 2001;33:17-25.
53. Fukushima Y, Kawata Y, Hara H, et al. Effect of a probiotic formula on intestinal immunoglobulin A production in healthy children. Int J Food Microbiol . 1998;42:39-44.
54. Cross ML. Immunoregulation by probitic lactobacilli: pro-Th1 signals and their relevance to human health. Clin Appl Immunol Reviews . 2002;34:0-43.
55. Varla O. Immunological effects of probiotics with special referrence to lactobacilli. Clin Exp Allergy . 2003;33:40-1634.
56. Salminen S, Matilla-Sandholm T. Screening effective probiotic strains. Biosci Microflora . 1996;15:7-61.
57. Cross ML, Ganner A, Teilab D, Fray LM. Patterns of cytokine induction by gram-positive and gram-negative probiotic bacteria. FEMS Immunology and Medical Microbiology . 2004;42:0-0.
58. von derWeid T, Bulliard C & Schiffrin EJ. Induction by a lactic acid bacterium of a population of CD4 T cells with low proliferative capacity that produce transforming growth factor beta and interleukin-10. Clin Diag Lab Immunol . 2001;8:0-0.
59. Bjorksten B, Naaber P, Sepp E, et al. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year old children. Clin Exp Allergy . 1999;29:6-342.
60. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allrgy. J Allergy Clin Immunol . 1997;99:85-179.
61. Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet . 2001;357:9-1076.
62. Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T, et al. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow of a randomised placebo-controlled trial. Lancet . 2003;361:71-1869.
63. Isolauri, E. , Joensuu, J., Suomalainen, H., Luomala, M., & Vesikari, T. Improved immunogenicity of oral D x RRV reassortant rotavirus vaccine by Lactobacillus casei GG. Vaccine . 1995;0:0-0.
64. Tromboli CP, Caucheteus C, Cortot A, et al. Probiotics in inflammatory bowel disease: a critical review. Best Pract Res Clin Gastroenterol . 2003;17:20-805.
65. Gionchetti P, Rizzello F, Campieri M. Probiotics and antibiotics in inflammatory bowel disease. Curr Opinion Gastroenterol . 2001;17:5-331.
66. Malin M, Verronen P, Korhonen A, et al. Dietary therapy with Lactobacillus GG, bovine colostrum in patients with juvenile chronic arthritis: evaluation of effect on gut defence mechanisms. Inflammapharmacology . 1997;0:0-0.