Giris

Propiyonik asidemi, propiyonil CoA karboksilaz enzim eksikligi sonucu propiyonik asit birikimine sebep olan bir metabolik hastaliktir. Hastalar kusma, dehidratasyon, letarji, ensefalopati ile basvurabilirler. Prevalansi 1/35000-75000’dir. PCCA ve PCCB genlerindeki mutasyonlar nedeniyle hafif formlari olabilir ve gerçek insidansin 1/18000 oldugu tahmin edilmektedir (1-3). Genellikle yenidogan döneminde veya erken süt çocuklugu döneminde ortaya çikmaktadir. Hafif formlari daha geç ortaya çikabilir. Hastalar kusma, nöbetler, letarji, hipotoni ve ensefalopati ile basvurabilir. Bu semptomlar enfeksiyon, beslenmeye baslama veya farkli bir beslenme sekline geçme ile ortaya çikabilmektedir. Hastalarda hastalikla ilgili aile hikayesi, özellikle yenidogan döneminde açiklanamayan kardes ölümü seklinde mevcut olabilmektedir (1-3). Burada emme güçlügü, hipotoni ve uyku hali gibi klinik bulgular nedeniyle sepsis ön tanisi konarak tarafimiza sevk edilen ve pansitopenisi olan bir vaka sunularak literatür esliginde tartisilmistir.

Olgu Sunumu

Üç buçuk aylik bir erkek bebek uyku hali, emmeme, kusma ve bitkinlik sikayetleri ile Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Çocuk Yogun Bakim Ünitesine yatirildi. Aralarinda ikinci derece akrabalik olan bir ebeveynin üçüncü çocugu olan hastanin annesinin 2. ve 4. aylarda sonlanan iki düsügü mevcuttu. Ebeveynlerin herhangi bir saglik sorunu yoktu. Fizik muayenede hasta letarjik ve hipotonikti. Takipnesi olan olgunun solunum sesleri bilateral kabalasmisti ve karaciger kosta kavsini 2 cm kadar geçmekteydi. Emme, arama, yakalama ve Moro refleksleri yoktu. Laboratuvar incelemesinde; tam kan sayiminda pansitopeni mevcuttu ve rutin kan biyokimyasi degerleri normaldi. Hastanin kan gazi tetkiki normaldi. Kan ve beyin-omurilik sivisi (BOS) kültürlerinde üreme olmamisti. Izlemde multifokal myoklonik nöbetleri ortaya çikan ve antikonvulsan tedavi baslanan hastanin solunumunun daha da hizlanmasi üzerine bakilan kan gazinda metabolik asidoz saptandi. Ayni anda kanda amonyak 245 µmol/L (9-33 µmol/L), Laktat 35 µmol/L (4-20 µmol/L) olarak bulundu. Ikinci dereceden akraba evliligi olan hastanin mevcut tablosu metabolik hastaligi düsündürdü. Kraniyal ultrasonografi normal olmasina karsin kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile her iki talamus ventrolateral kesimlerinde yogunluk artisi ve her iki lateral ventrikül ve 3. ventrikülde daha belirgin olmak üzere ventriküllerde genisleme saptandi. Dogumsal metabolik hastaliklar açisindan metabolik tarama testleri istendi. Tandem MS ile yapilan kanda aminoasit/açil karnitin çalismasinda C3-propiyonil karnitin düzeyinde artis [17,78 µmol/L (N:0,6-7 µmol)] saptandi. Ayrica idrar organik asit incelemesinde 3-OH propiyonik asit, 3-OH bütirik asit ve propiyonilglisin atilimlarinda artis mevcuttu. Es zamanli olarak HPLC (high performance liquid cromotography) teknigi ile kan ve BOS’ta kantitatif glisin düzeyleri belirlendi. HPLC teknigi ile bakilan plazma ve BOS glisin düzeyleri sirasiyla 1110 µMol/L ve 62 µMol/L bulundu. BOS/Plazma glisin düzeyleri orani 0,056 idi.Bu oranin 0,08’in üzerinde olmasi nonketotik hiperglisinemi (NKH) için tani koydurucu oldugundan bu tani ekarte edilmis oldu. Hastaya propiyonik asidemi tanisi konarak proteinden kisitli (1 gr/kg/gün) diyet, L-karnitin (100 mg/kg/gün) ve biotin (10 mg/gün) tedavileri baslandi. Klinigi düzelen hasta 11 aydir ayaktan izlenmektedir, tedaviye uyumu ve büyümesi oldukça iyidir ve yeni bir atak geçirmemistir.

Tartisma

Propiyonik asidemi, propiyonil CoA karboksilaz enzim eksikligi sonucu propiyonik asit birikimine sebep olan bir metabolik hastaliktir. Hastalar kusma, dehidratasyon, letarji, ensefalopati ile basvurabilirler. Bu bozukluk hastalarda kaudat, putamen ve globus pallidusu içeren bazal gangliada bilateral infarkta sebep olabilir (1). Izolösin, valin, threonin ve metionin metabolizmasi propionil CoA olusumunu saglar. Az miktarda olmak üzere, yag asitleri de propionil CoA olusumuna destek olur. Eksik enzim olan propionil CoA karboksilaz propionil CoA’yi metil malonil CoA‘ ya çevirirken biotine ihtiyaç duyar. Karboksilaz geninin iki alt ünitesinde birçok genetik mutasyon gerçeklesebilir ve bu da propionil CoA karboksilazin fonksiyonlarini degisik derecelerde etkileyebilir. Metabolik yollardaki kusurlar potansiyel toksik metabolitlerin olusmasina neden olur. Bazal ganglion üzerindeki toksisiteye dair birçok teoriler mevcuttur. Hamilton’a göre metabolitler bazal gangliadaki endotel hücrelerine toksiktir (2). Alternatif bir hipoteze göre sitokrom-c oksidaz disfonksiyonu direk bazal ganglia hasarina neden olmaktadir. Birikimler sitokrom-c oksidazin anormal çalismasina neden olmaktadir. Baska bir hipoteze göre de hiperamonemi asidozla birlikte glutamin ve/veya glutamatin astrositlerde birikmesine sebep olmaktadir. Biriken glutamat bazal gangliada eksitatör etki yapmaktadir (3). PCCA geninin eksik oldugu bir fare modeli gelistirilmistir ve bu patofizyolojiyi anlamamiza yardimci olacaktir. Amerika’da prevalans 38000-75000 vakada birdir. Gerçekte ise belgelenememis asidopatiler nedeniyle siklik daha da yüksek olabilir. Surtees ve arkadaslari propiyonik asidemileri iki alt gruba ayirmistir: Erken ve geç baslangiçli (6 haftadan önce ve sonra). Erken baslangiçli grup mental retardasyon ve erken ölüme neden olmaktadir. Geç baslangiçli grupta ise agir hareket bozukluklari ve distoniler gelismektedir (4). Propiyonik asidemili hastalarda hareket bozukluklari baslangiç bulgulari olabilir. Distoni, rijidite, koreatetoz, kanama gibi bulgular bazal ganglialarda infarkta isaret edebilir (5). Çalisilan 65 hastali grupta kiz erkek orani 1.4/1 saptanmistir. Hastalar yenidogan döneminde veya erken süt çocuklugu döneminde ortaya çikmaktadir. Hafif formlari daha geç ortaya çikabilmektedir. Kusma, konvülsiyon, letarji, hipotoni ve ensefalopati en sik basvuru semptomlaridir. Bu semptomlar bir enfeksiyonun araya girmesi, beslenmenin baslatilmasi veya farkli bir besin ögesinin diyete eklenmesiyle ortaya çikabilmektedir. Hastalarda özellikle yenidogan döneminde açiklanamayan kardes ölümü öyküsü olabilir (5). Propiyonik asidemi otozomal resesif geçisli bir hastaliktir. Metabolik krizler beslenmeyle ve bir enfeksiyon durumuyla ortaya çikabilmektedir. Hastada asidoz varliginda diger sik görülen sebepler (ketoasidoz, karaciger hastaliklari, sok, anoksi ve/veya iskemik hasar) ekarte edilmelidir (6). Eger klinik bulgular metabolik hastaligi düsündürüyorsa serum amonyak, glisin, betahidroksibütirat ve asetoasetat seviyeleri yüksek bulunacaktir. Idrarda aminoasit ve organik asitler artmistir.(metil sitrat, 3-OH propionat, propionil glisin).Fibroblastlarda enzim analizi sonucu kesin tani konmaktadir. Genetik mutasyon analizi yapilabilmektedir.Tam kan sayiminda nötropeni ve trombositopeni mevcuttur (7). Nörolojik durumdaki ani degisiklerde (nöbet, inme, ensefalopati) görüntülüme gereklidir. Hem BT hem de MR lezyonlarin ayiriminda kullanilabilir. Yakin zamanda bazal gangliyonlarda glukoz alimini ölçen PET de kullanilmaya baslanmistir (8). Düsük proteinli diyet (1 -2 mg/kg/gün), L-karnitin destegi (100 mg/kg/gün) ve biotin destegi (10 mg/gün) hemen baslatilmalidir. Karnitin uzun zincirli yag asidi metabolizmasinda bulunan bir enzimdir. Açil CoA metabolitlerini tamponize eder ve tamponize edilen metabolitler idrarla atilir. Biotin propionil CoA karboksilazin kofaktörüdür. Karboksilaz eksikliginde propiyonik asidemi ortaya çikar. Biotine cevabin olup olmamasi genetik heterojenite ile iliskilidir. Biotine cevapsiz hastalarda; izolösin, valin, threonin ve metionin alimi kisitlanmalidir. Diyetin hemen düzenlenmesi klinik semptomlari ve laboratuvari düzeltebilir. Tedavinin basarisi kandaki propiyonik asit seviyesiyle degerlendirilebilir (9,10,10,11). Evde idrarda keton ölçümü özellikle enfeksiyon dönemlerinde uygulanabilir. Akut fazda asidoz atagina sebep olan enfeksiyon hemen tedavi edilmelidir. Diyette düzenlemeler yapilmalidir, hayati tehdit edici durumlarda diyaliz düsünülebilir. GIS bakterileri propiyonik asit ürettiginden neomisin ve metronidazol verilebilir.Karaciger ve böbrek organ transplantasyonu girisimleri degerlendirilebilir. Protein içerigi kisitlanan (0,5-1,5 g/kg/gün), L-karnitin ve biotinle desteklenen bir diyet uygulanmalidir. Akraba evliligi orani ülkemizde oldukça siktir. Hastaligin otozomal resesif geçisi göz önüne alindiginda, saglikli dogan ancak dogum sonrasi birkaç gün içinde uyku hali, beslenme güçlügü, hipotoni ve konvülsiyon sikayetleri ile basvuran hastalarda dogumsal metabolizma hastaliklari daima akilda tutulmalidir (12-15).