Giris

Febril konvülziyon (FK), alti ay bes yas arasi çocuklarda merkezi sinir sistemi (MSS) enfeksiyonu, elektrolit dengesizligi, MSS’ni dogrudan etkileyen hastaliklar ve afebril konvülziyon öyküsü olmaksizin nörolojik olarak saglikli çocuklarda görülen ve atesle birlikte ortaya çikan konvülziyonlar olarak tanimlanmistir (1,2). Çocukluk çaginin en çok görülen konvülzif hastaligidir. En sik görülen yas araligi 14-18 aydir. Yedi yasina kadar çocuklarin %3-4’ü en az bir kez FK geçirir. FK’lar tüm çocuklarin %2-5’inde görülmektedir (3-5). FK’un patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Tüm çocuklar ateslendigi halde neden sadece bazilarinda konvülziyon gelistigi konusuna açiklama getirilmeye çalisilmistir. Çalismalarda FK’lu çocuklarda interferon-α, nöron spesifik enolaz yüksekligi; tiroid stimüle edici hormon, prolaktin, büyüme hormonu ve kortizol düzeylerinde düsüklük, santral termoregülasyon bozukluklari, MSS olgunlasmasinda gecikme, eksitatör aminoasitlerde artma, demir eksikligi anemisi ve çinko eksikligi tespit edilmistir ancak bütün bunlarin FK patogenezindeki rolleri halen tartismalidir (6). Son yillarda MSS’de eser elementlerin fonksiyonlari üzerinde yapilan çalismalar bu elementlerin MSS’de nörotransmitter ve aerobik metabolizmasinda önemli rol oynadiklarini göstermistir. Selenyum, esansiyel bir eser element olarak tanimlandiktan sonra Rostruck ve arkadaslari (7) tarafindan glutatyon peroksidaz (GSH-Px) enziminin bir parçasi olarak selenyumun antioksidan özelligi oldugu gösterilmistir. Nörolojik hastaliklarda oksidatif hasar ve antioksidan savunma sistemlerindeki degisiklikler sonucu artan lipid peroksidasyonunun epilepsi ve nöbet patogenezinde rol oynayabilecegi savunulmustur. Oksidatif hasarin ve antioksidan savunma mekanizmalarinin azalmis aktivitesinin nöbet riskini arttirabilecegini düsündüren veriler mevcuttur (8-10). Insan için önemli bir antioksidan olan selenyumun çocukluk çagi epilepsilerinde özellikle de dirençli epilepsilerle ilgili yapilan çalismalarda normal çocuklara göre düzeyleri düsük bulunmus ve ileriki tarihlerde selenyumun epilepsi tedavisine girebilecegi savunulmustur (11,12). Çalismamizda, tekrarlayan FK geçiren hastalarda serum selenyum düzeylerini belirleyerek, selenyum düzeylerindeki degisiklikleri degerlendirmeyi ve selenyum düzeyi ile tekrarlayan FK arasindaki iliskileri tespit etmeyi amaçladik.

Gereç ve Yöntem

Haziran-Aralik 2008 tarihleri arasinda Cumhuriyet Üniversitesi Tip Fakültesi pediatri bölümüne atesli dönemde konvülziyon geçirme sikâyetiyle basvuran ve tekrarlayan febril konvülziyon tanisi konan 61 çocuk olgu çalismaya alindi. Ayni tarihler arasinda genel pediatri poliklinigine rutin takip için basvuran ates ve konvülziyon öyküsü olmayan 54 saglikli çocuk kontrol grubu olarak seçildi. Hastalarin demografik verileri, nöbet baslama yasi, neonatal nöbet öyküsü, ailede nöbet öyküsü, antiepileptik ilaç kullanma öyküsü, nörolojik ve fizik muayene bulgulari, EEG ve radyolojik inceleme bulgularini içeren bir anket formu tüm febril konvülziyonlu hastalara uygulandi.FK tanisi; FK geçirme yas araliginda (6 ay-5 yas) olmasi, konvülziyonun atesli dönemde görülmesi, MSS enfeksiyonu klinik bulgularin olmamasi, konvülziyona neden olabilecek elektrolit veya diger metabolik bozukluklarin saptanmamasi daha önce afebril konvülziyon geçirmemis olmasi ve epilepsi öyküsü olmamasi ile konuldu (13).Tekrarlayan FK tanisi; 24 saat içerisinde geçirilen tüm konvülziyonlar tek konvülziyon kabul edilerek en az iki konvülziyon geçirmis olmasi ile konuldu. Tekrarlayan FK’da, konvülziyon yapabilecek diger metabolik bozukluklari ayirt edebilmek için tam kan sayimi, kan sekeri, kan üre azotu, kalsiyum, sodyum, potasyum ve fosfor düzeyleri çalisildi, anormallik saptanan çocuklar çalismaya alinmadi (13). Ayrica selenyum tükenmesinin bazi klinik isaretleri olabilen; miyopati, kardiyovasküler hastalik, karaciger fonksiyon bozuklugu, saç depigmentasyonu, tirnak yataginda beyazlasma ve anemi gözlenen olgular çalisma disi birakildi.Nöbet; fokal, 15 dakikadan daha uzun süren veya multiple (24 saatte birden fazla nöbet olmasi) özellikteyse komplike febril konvülziyon (KFK), eger nöbet jeneralize, 15 dakikadan kisa ve 24 saat içinde tekrarlamazsa basit febril konvülziyon (BFK) olarak tanimlandi (13).Epileptik tek bir nöbet aktivitesinin 30 dakikadan uzun sürmesi veya nöbetler arasinda bilincin açilmadan tekrarlamasi febril status olarak degerlendirildi (13).Kontrol grubu ailesinde veya özgeçmisinde konvülziyon öyküsü olmayan, büyüme ve nöromotor gelisimi normal olan, fizik muayenesinde patolojik bulgu saptanmayan; tam kan sayimi, kan sekeri, kan üre azotu, kalsiyum, sodyum, potasyum, fosfor ve C-reaktif protein düzeylerinde anormallik olmayanlardan seçildi.Çalisma ve kontrol grubundaki hastalardan 12 saatlik açlik sonrasi sabah 9-11 arasi, düz tüpe 2 cc kadar kan alinip santrifüj edildi, serum tüm örnekler toplanana kadar etiketlenerek -70 oC’de muhafaza edildi. Atomik absorbsiyon spektrometri cihazinda hidrür olusturma yöntemi ile serum selenyum düzeyleri ölçüldü.Serum selenyum düzeyi cinsiyet, yas, sigara ve çevresel faktörlerden etkilense de diyetle alinan selenyumun en temel göstergesidir. Plazma selenyum düzeyi saglikli süt çocuklari ve daha büyük çocuklarin çogunda 50-150 µg/L araliginda degismektedir (7,8,9,10,11,12,13,14).Çalismadan elde edilen veriler Statistical Package for Social Sciences (SPSS) for Windows 14,0 adli standart programa kaydedilerek degerlendirmeleri yapildi. Degerlendirmede, Mann-Whitney U testi, Kruskal Wallis testi ve Ki-Kare testi kullanildi. Elde edilen verilerin p<0,05 degerleri anlamli olarak kabul edildi.Cumhuriyet Üniversitesi Tip Fakültesi Klinik Arastirmalar Etik Kurulu tarafindan onaylanan çalismamiz Helsinki Deklarasyonuna uygun olarak yapildi.

Bulgular

Tekrarlayan FK tanisi ile 61 olgu çalismaya alindi. Kontrol grubu 54 olgudan olusmaktaydi. Tekrarlayan FK’lu olgularin ortalama yasi 28,52±14,82 (6-60) ay iken kontrol grubunun 29,90±15,88 (6-60) aydi. Her iki grubun yaslari arasinda istatistiksel olarak anlamli fark yoktu (5). Tekrarlayan FK grubunda 35 (4) erkek, 26 (6) kiz olgu, kontrol grubunda 29 (7) erkek ve 25 (3) kiz olgu mevcuttu ve her iki grup arasinda cinsiyet açisindan istatistiksel anlamli fark yoktu (5), (Tablo 1). Tekrarlayan FK’lu 61 olgunun ortalama serum selenyum düzeyi 67,10±8,87 µg/L, kontrol grubundaki 54 olgunun 81,99±13,13 µg/L olarak saptandi. Serum selenyum düzeyinin tekrarlayan FK olgularinda kontrol olgularina göre daha düsük olmasi istatistiksel olarak anlamli bulundu (1), (Tablo 1). Hasta ve kontrol gurubu kendi içlerinde kiz ve erkek cinsiyete göre ortalama serum selenyum düzeyleri açisindan karsilastirildi ve istatistiksel olarak anlamli fark saptandi (66,67,68,69,70,71,72,67,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80), (Tablo 1). Tekrarlayan FK’lu 61 olgu basit ve komplike FK olarak iki guruba ayrildi ve basit FK’lu 32 olgunun ortalama serum selenyum düzeyleri (67) ile komplike FK’lu 29 olgunun ortalama serum selenyum düzeyleri (66) arasinda istatistiksel olarak anlamli fark yoktu (607), (Tablo 2). Tekrarlayan FK’lu olgularin 20 tanesi antiepileptik ilaç kullaniyordu ve bunlarin ortalama serum selenyum düzeyleri (64) ile antiepileptik kullanmiyan 41 olgunun ortalama serum selenyum düzeyleri (68) arasinda istatistiksel olarak anlamli fark saptanmadi (203) (Tablo 2). Ayrica antiepileptik tedavi baslanan febril konvülziyonlu 20 hastamizin; 2 yasindan küçük 8 tanesine antiepileptik tedavi olarak fenobarbital (5 mg/kg/gün), kalan 2 yasindan büyük 12 hastaya da valproik asit (20 mg/kg/gün) verildi. Tekrarlayan FK’lu olgulardan, EEG patolojisi saptanan 10 olgunun ortalama serum selenyum düzeyleri (65) ile EEG patolojisi saptanmayan 51 olgunun selenyum degerleri (67) arasinda istatistiksel olarak anlamli fark saptanmadi (579) (Tablo 2). EEG patolojileri; 10 hastanin 2’sinde yaygin aktif epileptik desarjlar, 6’sinda bilateral fronto-temporo-pariyetal bölgelerde keskin-yavas dalga aktivitesi, 2’sinde bilateral temporo-pariyeto-oksipital bölgelerde trifazik keskin, keskin-yavas dalga aktivitesi seklindeydi. Febril statusa giren 11 olgunun ortalama serum selenyum düzeyleri (68) ile statusa girmeyen 50 olgunun ortalama selenyum düzeyleri (66) arasinda anlamli fark yoktu (459), (Tablo 2). Nöbet sayilarina göre olgularimiz degerlendirildiginde; 2 kez konvülziyon geçiren 30 olgunun ortalama serum selenyum düzeyileri (67) ile 3-5 kez konvülziyon geçiren 24 olgunun selenyum düzeyileri (67) ve 5’den fazla konvülziyon geçiren 7 olgunun selenyum düzeyileri (64) arasinda istatistiksel olarak anlamli fark yoktu (633), (Tablo 2). Ailedeki konvülziyon öyküsüne bakilarak ortalama serum selenyum düzeyleri degerlendirildiginde; ailesinde epilepsi öyküsü olan 4 olgunun ortalama selenyum düzeyleri (64) ile ailesinde FK öyküsü olan 24 olgunun selenyum düzeyleri (67) ve ailesinde konvülzyon öyküsü olmayan 33 olgunun selenyum düzeyleri (67) arasinda, istatistiksel olarak anlamli fark saptanmadi (794), (Tablo 2).Tekrarlayan FK’lu hasta alt gruplari (FK tipi, antiepileptik kullanimi, EEG de patoloji, Febril status, geçirilen konvulziyon sayisi ve aile öyküsü) ile kontrol grubu ortalama serum selenyum düzeyleri (81) kiyaslandiginda istatistiksel olarak anlamli fark bulundu (5), (Tablo 3).

Tartisma

Febril konvülziyon çocukluk çaginda en sik görülen konvülziyon sekli olmasina ragmen patogenezi tam olarak bilinmemektedir. En çok üzerinde durulan ve arastirilan konular kalitimsal özellikler, profilaktik antiepileptik ilaç kullaniminin gerekip gerekmedigi ve epilepsi gelisme riskidir (6). Son yillarda epilepsi ve konvülziyonun eslik ettigi nörolojik hastaliklarda oksidatif hasar, antioksidan enzimlerindeki degismeler ve lipid peroksidasyonu ile ilgili çalismalar yapilmistir. Aktif oksijen metabolitlerinin ortaya çikisi ve antioksidatif defans mekanizmalarinin azalmis aktivitesinin nöbet riskini arttirabildigini düsündüren veriler mevcuttur. Oksidatif stres, kovülziyon ile tetiklenen nöronal ölümün etyolojisinde rol oynayabilecek bir mekanizma olarak düsünülmüstür (9,10,11,12,13,14,15,10,11,12,13,14,15,16). Yapilan çalismalarda oksidatif stres ve reaktif oksijen türlerinin üretimi ile epileptik nöbetler arasinda bir sebep sonuç iliskisi oldugu anlasilmistir. Selenyum ve selenoproteinlerin oksidatif hasara karsi koruyucu ve nöronal hücrelerin ömürlerini uzatici etkileri nedeniyle epileptik ve saglikli çocuklarda serum selenyum seviyeleri karsilastirildiginda nöbet geçirenlerde daha düsük bulunmustur (11,12).Muntau ve ark. (17), 1-18 yas arasindaki 1010 çocugun serum selenyum düzeylerini çalismis ve yas gruplarina göre selenyum düzeylerinde farkliliklar oldugunu göstermislerdir. Buna göre selenyum düzeyi 1 aylik bebekte 50,53 µg/L, 4 aylik çocuklarda 35 µg/L, 1-5 yas arasindaki çocuklarda ise 71,06 µg/L olarak tespit edilmistir. Bes yasindan sonra ise serum selenyum düzeyi biraz daha artarak plato düzeyine ulasir (78). Baska bir çalismada plazma selenyum düzeyi saglikli süt çocuklari ve daha büyük çocuklarin çogunda 50-150 µg/L araliginda degismektedir (7). Bizim çalismamizda da vaka gurubunun serum selenyum düzeyi istatiksel olarak anlamli sekilde kontrol gurubuna göre düsük bulunmakla beraber, kontrol ve vaka gurubunda serum selenyum düzeyleri öngörülen normal sinirlar içerisindeydi.Son yillarda, tartismali olmakla beraber, demir eksikligi anemisi, çinko eksikligi gibi birçok elementin febril konvülziyon ile iliskisinden siklikla bahsedilmektedir. Fakat selenyumun febril konvülziyon ve epilepsiyle olan iliskisini ortaya koymak için yapilmis sinirli sayida çalisma literatürde mevcuttur. Ashrafi ve ark. (12) dirençli konvülziyonu olan hastalarda yaptiklari çalismada serum selenyum düzeylerini ayni yas gurubunda bulunan saglikli bireylere göre düsük saptamistir. Bizim çalismamizda da tekrarlayan febril konvülziyonlu hastalarda serum selenyum düzeyleri ayni yas gurubundaki saglikli olgulara göre istatistiksel olarak anlamli sekilde düsük bulundu. Ashrafi ve ark. (11) yaptiklari diger bir çalismada serum selenyum düzeylerini ve GSH-Px düzeylerini epileptik hastalarda ayni yas gurubundaki normal populasyona göre istatiksel olarak anlamli düsük saptamistir. Serbest radikallerin epileptik nöbetlerin hem sebebi hem de sonucu oldugu, mitokondirilerde meydana gelen oksidatif fosforilasyonun tüm vücutta oldugu gibi sinir sisiteminde de rutin olarak oksijen radikalleri ürettigi ve sonuç olarak selenyum ve GSH-Px oksidatif hasarin düzeltilmesi için kullanildigindan düzeyleri nöbet geçirenlerde normal populasyondan düsük bulunabilir. Bizim çalismamizda da tekrarlayan FK’lu hastalarda serum selenyum düzeyleri ayni yas gurubundaki saglikli bireylere göre istatistiksel olarak anlamli sekilde düsük saptanmistir. Bunun nedeni, FK’un tekrarlamasi ile olusan oksidan hasar sonucu kullanima bagli selenyum düzeyi düsmüs olabilir.Çalismamizdaki vaka ve kontrol gruplari kendi içerisinde cinsiyet yönünden karsilastirildiginda serum selenyum düzeyleri açisindan istatiksel olarak anlamli fark tespit edilmedi. Bu durum cinsiyetin serum selenyum düzeyleri üzerine etkisi olmadigini gösterebilir. Arastirabildigimiz kadariyla literatürde tekrarlayan febril konvülziyon geçirenlerin cinsiyet yönünden serum selenyum düzeylerinin karsilastirildigi çalisma bulunamamistir.Çalismamizda, BFK ve KFK tanisi almis hastalar, serum selenyum düzeyleri açisindan karsilastirildiginda iki grup arasinda istatistiksel olarak anlamli fark saptanmadi. Arastirabildigimiz kadari ile literatürde bu iki grubu serum selenyum düzeyleri açisindan karsilastiran çalisma bulunamamistir. Ayrica çalismamizda 2 kez tekrarlayan FK ile 3-5 ve 5’den fazla tekrarlayan FK geçiren hastalar serum selenyum düzeyleri açisindan karsilastirildiginda üç grup arasinda istatistiksel anlamli fark saptanmamistir. Bunun nedeni her üç gruptaki hasta sayisinin azligi olabilir. Arastirabildigimiz kadari ile litaratürde bu üç grubu karsilastiran çalisma bulunamamistir.Verrotti ve ark. (18), epileptik hastalarda bir yillik antiepileptik kullaniminin eser elementler üzerine etkisini arastirmis ve serum selenyum seviyelerinde anlamli bir degisiklik tespit edememistir. Yine Kürekçi ve ark. (19), antiepileptik tedavinin plazma eser elementi üzerine herhangi bir etkisinin olmadigini yalnizca valporik asitin plazma GSH-Px aktivitesini artirdigini göstermistir. Bizim çalismamizda da tekrarlayan febril konvülziyonlu hastalarda serum selenyum düzeyleri antiepileptik kullanim durumuna göre karsilastirildiginda istatiksel anlamli bir fark tespit edilemedi.Ashrafi ve ark. (11), serum selenyum düzeylerini epileptik hastalarda EEG patolojisi varligina göre karsilastirmis ve istatistiksel olarak anlamli fark saptamamistir. Bizim çalismamizda da tekrarlayan febril konvülziyonlu hastalarda serum selenyum düzeyleri EEG patolojisine göre karsilastirildiginda istatistiksel olarak anlamli fark tespit edilemedi. Bu durum santral sinir sisteminde selenyumun EEG anormalligi üzerine herhangi bir etkisi olmadigini düsündürmektedir. Febril status varligina göre serum selenyum düzeyleri açisindan istatiksel olarak anlamli fark yoktu. Bunun nedeni her iki gruptaki hasta sayisinin azligi olabilir. Arastirabildigimiz kadariyla literatürde febril status varligina göre selenyum düzeylerinin karsilastirilmasina dair bir çalismaya rastlamadik.Hipokampal skleroz, tedaviye dirençli temporal lob epilepsisinin en sik nedenidir. Dirençli temporal lob epilepsisi olgularini içeren cerrahi serilerde histopatolojik olarak kanitlanmis hipokampal sklerozlu hastalarin 1/3’ünün özgeçmisinde KFK saptanmistir (20,21). Çalismamizda tekrarlayan febril konvülziyonlu hastalarda sapatanan düsük serum selenyum düzeyleri; lipid peroksidasyonundaki artis ve antioksidan enzimlerdeki degisikliklerin FK’li hastalarda ileride gelisebilecek epilepsi ve hipokampal sklerozun bir göstergesi olabilecegini düsündürebilir.Sonuç olarak; serum selenyum düzeylerinin, tekrarlayan FK’lu olgularda ve kontrol grubunda öngörülen normal sinirlar içerisinde olmakla birlikte, istatiksel olarak anlamli sekilde kontrol gurubuna göre düsük bulunmasi, nöbet sonucu gelisebilecek oksidatif hasar ve oksidatif hasara karsi antioksidan defans mekanizmalarinin aktivasyonundan kaynaklanabilir. FK’lu olgularda selenyum düzeylerindeki bu göreceli eksikligin nöbetleri baslatabilecegi veya nöbetlerin tekrarlamasina neden olabilecegi düsünülebilir. Bu bulgular nedeni ile tekrarlayan FK’a bagli ileride gelisebilecek epilepsi ve etyolojisinde FK rolü oldugu düsünülen hipokampal sklerozun gelismesinde serum selenyum düzeylerindeki düsüklügün rolü olabilir. Ancak bu konuda daha büyük örneklerle yapilacak ileri arastirmalara ihtiyaç vardir.