Giris

Retinal arterlerdeki kan akim hizinin Doppler ultrasonografi yöntemiyle ölçülmeye baslanmasi son yillarda kullanilan noninvaziv yöntemlerdendir. Bu yöntemin tip 1 diyabetli hastalarda retinopatinin degerlendirilmesine katki saglayabilecegi düsünüldügünden bu konuyla ilgili çalismalar artmaya baslamistir. Diyabetli hastalarda, diyabetik retinopatinin ilerlemesiyle orbital periferal vasküler direnç arttikça oftalmik arter akim hizlari degisiklikler göstermeye baslar, ortalama sistolik hizin diyastolik hiza orani artmaya baslar (1). Diyabetik retinopatisi olmayan tip 1 diyabetli hastalarin saglikli bireylerle kiyaslandiklarinda, retinal kan akim hizlarinin azaldigi bildirilmistir (2). Bu bilgiler isiginda konuya katki saglamak için tip 1 diyabet tanili olgularimizin santral retinal arter ve oftalmik arterlerinin kan akim hizlari Doppler ultrasonografi yardimiyla ölçülerek, akim hizlarinin diyabet hastaliginin süresiyle iliskili olup olmadigi ve diyabeti olmayan saglikli çocuklardaki akim hizlariyla aralarinda fark bulunup, bulunmadigi anlasilmaya çalisilmistir. Daha önceki çalismalarda artmis plazma homosistein düzeylerinin vasküler hastaliklar için risk faktörü oldugu bildirilmistir. Çalismamizda tip 1 diyabetli çocuklarin plazma homosistein düzeyleri, saglikli çocuklarin plazma homosistein düzeyleriyle karsilastirilmistir.

Gereç ve Yöntem

Çalismamiz için, tip 1 diyabet tanisiyla izlenen, yaslari 8-18 yil (3) arasinda olan, 42 hasta (22 kiz, 20 erkek) seçildi. Çalisma için seçilen tip 1 diyabetli çocuklarin ortalama hastalik süreleri bes yildir (5). Hastalarin hepsi, en az 3 ayda bir olmak üzere, diyabet poliklinigimizde düzenli takip edilen vakalardi. Hastalarin tüm muayenelerinde, sistemik muayenelerinde oturur pozisyonda tansiyon arteryalleri sol koldan ölçüldü. Diyabetli çocuklarin retinopati muayeneleri için göz hastaliklari polikliniginde direk oftalmoskopiyle, ayni oftalmoloji uzmani tarafindan degerlendirilmeleri saglanmistir. Hastalarin son 1 yillik izlemleri sirasinda ölçülmüs olan HbA1c degerlerinin ortalamalari alinarak degerlendirme yapilmistir. Kötü metabolik kontrollü tip 1 diyabetli hastalarimizin seçiminde izlemlerinde son 1 yildir ölçülen HbA1c degerlerinin %8’in üzerinde olmasi, iyi metabolik kontrollü hastalarimizin seçiminde HbA1c’nin %8’in altinda olmasi kriter olarak alindi. Kontrol grubu için yaslari 9-18 yil (ortalama 14,01±3,5 yil) arasinda olan 30 çocuk (15 erkek, 15 kiz) seçilmistir. Kontrol grubuyla diyabetli çocuklar arasinda yas, agirlik, boy, vücut-kitle indeksi açisindan benzerlik bulunmasina dikkat edildi. Vakalarin santral retinal arter ve oftalmik arterlerinden pik sistolik hiz (Vmax), diyastolik hiz (Vmin), rezistivite indeksi (RI) ve pulsatilite indeksi (PI) ölçümleri ikiser defa yapildiktan sonra, istatistiksel degerlendirme için bu iki ölçümün ortalamalari alindi. Çalismaya katilan her çocugun sol gözü seçilerek Doppler ultrasonografi cihazi (Toshiba Nemio 20, 7.5-12 MHz broad band linear transducer prob, Doppler açisi 50 derece) yardimiyla radyoloji anabilim dali polikliniginde, ayni hekim tarafindan retinal kan akim hizlarinin ölçümleri yapildi. Her çocuk için ayri ayri ikiser ölçüm yapildi ve elde edilen ortalama degerler degerlendirmeye alindi. Plazma total homosistein düzeylerinin ölçümü için “high pressure liquid chromatography” yöntemi kullanildi (ChronoSystems Diagnostics, HPLC, normal araligi 7,71-11,6 mmol/l). Elde edilen verilerin istatistiksel degerlendirmesi için SPSS (Statistical Package for Social Sciences)’in 13.0 Windows versiyonu kullanildi. Elde edilen verilerin normal dagilim gösterip göstermediklerini anlamak için Kolmogoroff-Smirnov testi kullanildi. Iyi kontrollü ve kötü kontrollü tip 1 diyabetli çocuklar arasindaki iliskileri ve diyabetli çocuklarla kontrol grubu arasindaki iliskileri degerlendirmek için Mann Whitney U testi uygulandi. Bu üç grup arasindaki iliskileri degerlendirmek için Kruskal Wallis testi kullanildi. Diyabet süreleri, yas, HbA1c düzeyleri, homosistein düzeyleri ve retinal kan akim hizlari arasindaki iliskileri göstermek için Pearson korelasyon analizi kullanildi.

Bulgular

Çalismaya katilan 42 tip diyabetli hastanin (22 kiz, 20 erkek) yas ortalamalari 13,2±4,3 yil, kontrol grubu olarak seçilen 30 çocugun(15 erkek, 15 kiz) yas ortalamalari 14,01±3,5 olup, aradaki fark anlamli degildi (5). Iyi metabolik kontrollü tip1 diyabetli çocuklarin yas ortalamalari 12,98±5,16 yil, ortalama diyabet hastaligi süreleri 4,08±2,71 yil; kötü metabolik kontrollü tip 1 diyabetli hastalarin yas ortalamalari 14,66±5,5 yil, ortalama diyabet hastaligi süreleri 6,62±2,91 yildir ve aradaki farklar anlamli idi (5). Iyi metabolik kontrollü tip 1 diyabetli hastalarin ortalama HbA1c degerleri %7,3±0,68, kötü metabolik kontrollü tip 1 diyabetli hastalarin ortalama HbA1c degerleri %9,87±1,63’tü (5). Tip 1 diyabetli çocuklarin ortalama sistolik kan basinci degerleri 107±13 mmHg, kontrol grubundakilerin 111±10 mmHg, tip 1 diyabetli çocuklarin ortalama diyastolik kan basinci degerleri 69±11 mmHg, kontrol grubundakilerin 65±9 mmHg’dir (5). Iyi kontrollü tip 1 diyabetli çocuklarin ortalama sistolik ve diyastolik kan basinci degerleri sirasiyla 109±14 mmHg ve 72±10 mmHg, kötü kontrollülerin sirasiyla 104±10 mmHg ve 65±8 mmHg idi. Çalismaya katilan çocuklarin ölçülen tansiyon arteryel degerleri arasinda anlamli fark bulunamadi (5). Tip 1 diyabetli çocuklarda santral retinal arter için ortalama Vmax 11,52±2,2 cm/sn, ortalama Vmin 3,3±1,6 cm/sn, resistivite indeksi (RI) 0,69±0,08, pulsatilite indeksi (PI) 1,16±0,25; kontrol grubunda santral retinal arter Vmax 11,98±2,07 cm/sn, Vmin 4,8±0,77 cm/sn, RI 0,69±0,8, PI 1,15±0,14 olarak ölçüldü (Tablo 1). Tip 1 diyabetli çocuklarin ortalama CRA Vmin degerleri (3), kontrol grubundaki çocuklarin ortalama CRA Vmin degerlerinden (4) düsük bulundu (5); diger ölçümler için arada anlamli bir fark bulunamadi (5). Tip 1 diyabetli çocuklarin oftalmik arter için Vmax 34,4±10,06 cm/sn, Vmin 7,8±2,66 cm/sn, RI 0,80±0,09, PI 1,85±0,37, kontrol grubundaki çocuklar için Vmax 35,59±8,2 cm/sn, Vmin 7,41±1,87 cm/sn, RI 0,79±0,06, PI 1,86±0,19 bulundu. Tip1 diyabetli çocuklarla kontrol grubundaki çocuklar arasinda, ortalama CRA Vmin degerleri disinda diger ölçümler arasinda fark bulunamadi (5); diger ölçümler için arada anlamli fark bulunamamistir (5). Diyabet hastaligin süresiyle retinal arter kan akim hizlari arasinda iliski bulunamadi (5). Iyi kontrollü tip1 diyabetli çocuklarin ortalama CRA Vmax degeri 11,80±1,88 cm/sn, Vmin 3,47±1,06 cm/sn, RI, 0,71±0,06, PI, 1,20±0,26 ve kötü kontrollü tip1 diyabetli çocuklarin ortalama CRA Vmax degerleri 11,18±2,51 cm/sn, Vmin 3,7±1,47 cm/sn, RI, 0,68±0,08, PI, 1,12±0,23 idi (3). Iyi kontrollü tip1 diyabetli çocuklarin ortalama OA Vmax degerleri 37,33±12,79 cm/sn, Vmin 7,57±3,09 cm/sn, RI, 0,76±0,08, PI, 1,96±0,23 idi. Kötü kontrollü tip1 diyabetli çocuklarin ortalama OA Vmax degerleri 31,1±17,17 cm/sn, Vmin was 7,07±2,93 cm/sn, RI, 0,82±0,04, PI 1,75±0,43 idi (3). Iyi kontrollü tip1 diyabetli çocuklarin ortalama OA Vmax degerleri (37), kötü kontrollü çocuklarin ortalama OA Vmax degerlerinden (31) daha yüksek olarak ölçüldü. OA için RI degerleri (8) ise kötü kontrollü diyabetlilere göre düsük (4) saptandi ve aradaki fark anlamli bulundu (5) (3); bunun disinda farklar anlamli bulunmadi (3,4,5). Çalismamiz için seçilen diyabetli çocuklarin göz dibi muayanelerinde retinopati bulgusu saptanmamistir. Tip 1 diyabetli çocuklarin ortalama HbA1c degerleri %8,4±2,8 idi. Diyabet hastaligin süresiyle HbA1c düzeyleri arasinda dogrusal bir iliski saptandi (5). Plazma homosistein düzeyleri için iyi kontrollü (9) ve kötü kontrollü (11) tip 1 diyabetli çocuklar arasindaki fark anlamli bulundu (5) (Tablo 2). Benzer sekilde tip 1 diyabetli çocuklarla (10) kontrol grubu (9) arasinda anlamli farklilik vardir (5) (Tablo 1).

Tartisma

Diyabetik retinopatisi olan diyabetlilerin retinal arterlerinde erken dönemde olusacak kan akimi degisikliklerinin tespiti için son yirmi yil içinde renkli Doppler ultrasonografi kullanilmaya baslamistir (3,4,4,5). Çalismamizda tip 1 diyabet tanisiyla izlemekte oldugumuz çocuklar arasinda retinopatili olgu bulunmadigindan retinopati saptanmayan çocuklar saglikli kontrol grubuyla kiyaslanarak çalismamiz gerçeklestirilmistir. Iyi metabolik kontrollü ve kötü metabolik kontrollü tip 1 diyabetli çocuklar arasinda retina kan akim hizlari arasindaki farkliliklari tanimlamaya katki sagladigi için de bu çalismanin fayda saglayacagini düsündük. Hernandez ve ark. (6), diyabet hastaligi süresi uzadikça CRA’deki kan akim hizlarinin azaldigini, OA’deki kan akim rezistansinin ise arttigini göstermislerdir. Çalismamiza katilan tip 1 diyabetli çocuklar için hastaligin süresiyle retina kan akim hizlari arasinda bir iliski gösterilememistir (5). Çalismamiza katilan tip 1 diyabetli çocuklarin, retina muayeneleri ve kan akim hizlari su an için normal gibi görünse de, ortalama hastalik süreleri ilerledikçe retina kan akim hizlarindaki degisikliklerin ortaya çikmasi beklenebilir. Diyabetik retinopatinin kesin prevalansi bilinmemekle beraber %0.02-0.03 civarinda oldugu tahmin edilmektedir. Proliferatif olmayan diyabetik retinopatinin insidansinin %8, proliferatif diyabetik retinopatinin insidansinin %1 oldugu ileri sürülmektedir (7). Goldstein ve ark’a (8) göre puberteden önce ve en az 2 yil hastalik süresi olmaksizin retinopati gelismez ve retinopatinin 9 yillik hastalik süresi sonunda prevalansi %50 iken, 20 yillik sürede bu oran %100’dür. Corniescu ve ark.’na (9) göre ise diyabetik retinopatinin maksimum prevalansina 25 yasindan sonra erisilmektedir. Danne ve ark’a (10) göre floresan anjiografi sayesinde, retinadaki ilk degisiklikler ortalama diyabet hastaligi süresi 9 yil oldugunda tespit edilebilir, klinik olarak “background retinopati” nin gelisebilmesi için gerekli olan ortalama süre 14 yildir. Ayni arastiriciya göre retinopatinin takibi için sadece oftalmoskopi yönteminin kullanilmasi tanida 4 veya 6 yillik bir gecikmeye yol açabilir (10). Tip 1 diyabetli çocuklarimizin en büyügünün 18 yasinda iken ve ortalama hastalik süreleri henüz 5 yila ulasmis oldugundan retinopatinin saptanamamasi ve retina kan akim hizi degisikliklerinin henüz baslamamis olmasi sasirtici olmamalidir. Bunun için ayni hasta grubuyla yapilacak ölçümlerin izlem süreci içinde sürdürülerek, olusabilecek farkliliklarin tespiti uygun olacaktir. Renkli Doppler ultrasonografi noninvaziv ve elde edilen sonuçlarin tekrarlanabilme avantajlarini içeren, son 20 yildir bilinen ve kullanimi yayginlasmakta olan bir yöntemdir (11,12). Retinal arter kan akim hizlarinin Doppler ultrasonografi yöntemiyle ölçülmesiyle ilgili en kritik nokta elde edilen verilerin dogru yorumlanmasidir. Bu konuda yapilmis, çocukluk yas gruplariyla ilgili çalismalar fazla degildir. Saglikli 40 eriskin vakada ölçülmüs olan ortalama CRA Vmax degeri 10,3±2,1 cm/sn, ortalama OA Vmax degeri ise 31,4±4,2 cm/sn bulunmustur (13). Çalismamizdaki ortalama CRA Vmax ve ortalama OA Vmax degerleri bu degerlerin biraz üzerinde, normal sinirlar içindedir. Ülkemizde yapilmis bir baska çalismada elde edilen CRA Vmax.14,94±8,38 cm/sn ve CRA Vmin 6,41±3,97 cm/sn degerleri ise çalismamizda ölçtügümüz CRA Vmax 11,98±2,07 cm/sn ve CRA Vmin 4,8±0,77 cm/sn degerlerinin altinda bulunmaktadir (14). Kaiser ve ark. (15), konuyla ilgili en genis katilimli çalismayi yapmis, yaslari 7-78 arasinda olan 189 saglikli çocuk ve eriskinin retina kan akim hizlari ölçülmüstür. Ayni arastiricilar ortalama CRA Vmax degerinin 11 cm/sn, Vmin’in 3,3 cm/sn, RI’nin 0,71 ve ortalama OA Vmax’in 39,2 cm/sn, Vmin’in 9,1cm/sn, RI’nin 0,77 oldugunu tespit etmis olup, bu degerler çalismamizda elde ettigimiz degerlere oldukça yakindir (Tablo 1) (15). Ayni çalismada yas, cinsiyet, kalp atim hizlari ve sistemik kan basinçlarinin renkli Dopplerle ölçülen degerleri etkilemedigi saptanmistir (15). Kaiser ve ark’nin (15) çalismalarinda hem CRA RI, hem OA RI yasla birlikte artis gösterdigi tespit edilmisken, çalismamiza katilan çocuklar için OA RI’nin yasla birlikte arttigini (5), CRA RI’nin artan yasla korelasyon göstermedigini tespit ettik (5). Kötü kontrollü tip 1 diyabetlilerde OA’deki RI’nin iyi kontrollü tip 1 diyabetli çocuklara ve saglikli çocuklara göre artmis olmasi önemli bir sonuç olarak degerlendirilmistir (5) (Tablo 3). Rezistivite indeksi (RI) sistemik kan basinci degisikliklerine göre damarlarin kompliyansini yansitmaktadir. Kötü kontrollü tip 1 diyabetli hastalarimizda artmis olan OA RI, bu hastalardaki azalmis olan damar kompliyansini yansitir. Benzer bir çalismada diyabetik retinopatisi olan hastalarin hem OA, hem de CRA için RI’lerin retinopatisi olmayan tip 1 diyabetlilere ve saglikli kontrol grubundakilere göre artmis oldugu gösterilmistir (16). Goebel ve ark’nin (17) çalismalarinda proliferatif retinopatisi olan 61 hasta, non-proliferatif retinopatisi olan 59 hasta ve preproliferatif retinopatisi olan 26 hasta, toplam 128 diyabet hastasinin renkli Doppler ultrasonografi ölçümleri yapilmis, 70 kisiden olusan kontrol grubuyla kiyaslanmistir. Bu çalismada OA için yapilan ölçümler için gruplar arasinda fark bulunamazken, CRA için proliferatif retinopatisi olan hastalarin ortalama Vmax degerlerinin (5), hem kontrol grubunun (9), hem de nonproliferatif retinopatisi olan hastalarin degerlerine göre (8) azaldigi tespit edilmistir (17). Bizim çalismamizda tip 1 diyabetlilerle kontrol gubundaki çocuklar arasinda CRA Vmin disinda anlamli bir fark bulunamamistir. Goebel ve ark. (17) CRA Vmax degerlerindeki bu azalmanin retinopatinin siddetiyle iliskili oldugunu belirtmislerdir. Baydar ve ark.’nin (18), eriskin diyabetlilerde yaptiklari çalismalarinda, diyabet hastaliginin süresiyle renkli Doppler ile ölçülen CRA Vmin, OA Vmax, OA Vmin ve OA Vmean degerleri arasinda negatif korelasyon bulundugu bildirilmektedir. Ayni çalismada hafif retinopati saptanan olgularla, ileri derecede retinopatisi olan olgular arasinda retinal kan akim hizlari için oldukça büyük farklar olustugundan bahsedilmistir (18). Kötü kontrollü tip 1 diyabetli çocuklar, iyi kontrollü çocuklarla kiyaslandiginda artmis OA RI, azalmis OA Vmax degerlerinin olmasinin diyabet hastaliginin ilerlemesiyle baglantili oldugunu düsündürmüstür. Çalismamiza katilan bütün diyabetliler için hastalik süreleriyle ölçülen retina kan akim hizlari arasinda iliski saptayamamis olmamiza ragmen, iyi ve kötü kontrollü tip 1 diyabetli çocuklar arasinda hastalik süreleri için anlamli fark bulunmustur (Tablo 2) (5). Diyabet hastaligi ilerledikçe retina kan akim hizlarinin azaldigini bildiren çalismalar bulunsa da, tersine diyabetli hastalarda retina kan akim hizlarinin arttigini bildiren çalismalara da rastlanilabilmektedir. Bu çalismalarin birinde 76 diyabetli hasta (63 tip 1 diyabet, 13 tip 2 diyabetli hasta), 24 kisilik kontrol grubuyla karsilastirilmistir (19). Retinopati saptanan olgularda retina kan akimi ("background retinopatili” olgularda 12.13 mL /dk, pre-proliferatif olgularda 15,27 mL/dk, proliferatif olgularda 13,88 mL /dk) retinopati saptanmayanlara (9) ve kontrol grubuna göre (9) belirgin olarak yüksek bulunmustur (19). Retinal hiperperfüzyonun retinal iskemiye yanit oldugu, artmis sistemik hipertansiyonun ve hipergliseminin buna katki sagladigi görüsüne yer verilmektedir (19). Kan akim hizlarindaki artisin damar lümenindeki daralma nedeniyle oldugu ve damar çaplarinin ölçülmesinin diyabetik retinopatinin gelisimi açisindan prognostik deger tasiyabileceginden uygulanmasi önerilmistir (19). Benzer sekilde diyabetik nefropatinin gelismesinde ve ilerlemesinde glomerüler hiperperfüzyonun baslica rolü oynadigi bilinmektedir (20). Akut hipergliseminin hiperperfüzyona katkisinin gösterildigi bir çalismada glükoz klemp metoduyla intravenöz glükoz infüzyonu yapilan saglikli eriskinlerde kan sekeri 300mg/dl’ye ulastiginda öglisemik degerlerle (100mg/dl) kiyaslaninca, floresan anjiografi yöntemiyle retina kan akim hizinin birbuçuk katindan daha fazla arttigi gösterilmistir (2). Kan glükozunun akut yükselmesinin, kronik hiperglisemiyle birlikte uzun dönemde retina kan akimi üzerine etkileri ve eslik eden hücresel metabolik anormallikler henüz kesin olarak anlasilabilmis degildir. Yapilan hayvan çalismalarinda protein kinaz C aktivasyonunun, endotelin-1 ve endotelin-3’ün, nitrik oksidin ve anjiotensin-II’nin retinadaki kan akim hizlarinda olusan degisikliklerden sorumlu olduklari bildirilmistir (21). Hiperhomosisteineminin vasküler hastaliklar için risk faktörü oldugu daha önceden bilinmektedir. Diyabetlilerde homosistein düzeylerinin normal, yüksek ve düsük oldugunu bildiren degisik çalismalar mevcuttur. Çalismamiza katilan çocuklarda tespit edilenin tersine, homosistein yüksekligine komplikasyonlarin gelismis oldugu tip 1 diyabetli çocuklarda rastlanilmaktadir; komplikasyonlarin henüz gelismedigi tip 1 diyabetli hastalarin homosistein düzeyleri saglikli çocuklardan farkli bulunmamistir. Çalismamizda diyabetli çocuklarin kontrol grubuna göre, kötü kontrollü diyabetlilerin iyi kontrollülere göre homosistein düzeyleri yüksek bulunmustur. Ülkemizde yapilmis olan benzer bir çalismada mikrovasküler ya da makrovasküler komplikasyonlari olmayan tip 1 diyabetlilerde homosistein düzeyleri normal bulunmustur (22). Pavia ve ark’nin (23) çalismalarinda henüz komplikasyon gelismemis olan diyabetlilerin saglikli kontrol grubuna göre homosistein düzeylerinin farkli olmadigi saptanmistir. Santral retinal ven tikanikligi gelismis olan saglikli eriskinlerde hiperhomosisteinemi saptandigini bildiren çalismalar mevcuttur (24-25). Sonuç olarak diyabetik retinopatiyle iliskili oldugu bilinen plazma homosistein düzeyleri ve oftalmik arter rezistivite indekslerinin kötü kontrollü tip 1 diyabetes mellituslu çocuklarda iyi kontrollü tip 1 diyabetli çocuklara ve saglikli çocuklara kiyasla artmis olmasinin önemli bir sonuç oldugunu düsündük. Bu artislarin hastalarimizin uzun dönemdeki takipleri sirasinda diyabetik retinopati gelismesi açisindan risk olusturabilecegini göz önüne almamiz gerekmektedir. Kötü kontrollü tip 1 diyabetli hastalarimizda ileride retinopati gelismesini önlemek için daha iyi kan sekeri kontrolü saglamak, diyabet hastaligi için yanlis davranislarini düzeltmek için program dahilinde hastaneye yatirarak egitimlerini gözden geçirmeyi planladik. HbA1c düzeylerini asagi indirmeyi hedefledik. Weber ve ark’nin (27) çalismalarinda izledikleri hastalarin %50’sinde ortalama yaslari 22±5 yil, izlem süreleri ise 15±6 yil iken retinopati gelistigi, proliferatif retinopatili hastalarin ortalama HbA1c’lerinin %9,7±1,6, non-proliferatif retinopatili hastalarin HbA1c’lerinin %9,0±1,5 ve retinopati gelismeyen diyabetlilerin ortalama HbA1c’lerininse daha düsük %8,1±1,3 oldugu bildirilmistir. Diyabet hastaliginin retina üzerindeki olumsuz etkilerinin gelisimini ve ilerlemesini önlemek için yas ve hastalik süresi ne olursa olsun, iyi metabolik kontrol saglamak temel hedef olmalidir.