Tip 1 diabetes mellitus (DM) çocukluk yas grubunda sik görülen T-hücrelerinin aracilik ettigi insülin üretiminde görev alan pankreasin beta hücrelerinin süregelen otoimmün veya otoimmun disi nedenlerle haraplanmasi sonucu gelisen insülopeni ve hiperglisemi ile karakterize kronik metabolik bir hastaliktir (1-5). Duyarli bireylerde T ve B hücrelerinin aracilik ettigi immun sistemin anormal aktivasyonu sonucu gelisen bir insulitis tablosudur (6,7). Klinik bulgular, immünolojik bozukluklarin ortaya çikisindan aylar-yillar süren bir prodromal dönemi takiben ortaya çikmaktadir (5,6,7). Herhangi bir yas grubunda görülmekle beraber en sik görüldügü yas grubu 7–15 yaslaridir (1). Otoimmunitenin varligina göre tip 1a ve tip 1b olarak ikiye ayrilmaktadir. Immün kökenli Tip 1a, diyabetli olgularin %90’nini olusturur iken yine çocukluk yas grubunda görülen otoimmun belirleyicileri negatif olan Tip 1b ise %10’luk kismini olusturmaktadir (5,6,7,8).

Epidemiyoloji

Son 20 yildaki epidemiyolojik çalismalar, tip 1 DM görülme insidensinde ve prevalansinda belirgin dramatik degisikliklerin ve dünya ülkeleri arasinda belirgin farkliliklarin oldugunu göstermistir (1,2,3,4,2,3,4,5,2,3,4,5,6,7,2,3,4,5,6,7,8,9). Görülme sikligindaki artisin yani sira görülme yasinin da giderek 5 yas altina indigi bildirilmektedir (7,8,9,10). Bes yas civarindaki genel prevalansin 1/1430 oldugu saptanirken 16 yasindaki prevalansin 1/360 oldugu saptanmistir (1,2,3,4,5,6,7,8). Amerika’da, tip 1 DM prevelansinin 1.7-2.5/1000 iken insidensinin 15-17/100000 arasinda oldugu rapor edilmistir (7,8,9,10,11). Avrupa Diyabet Çalisma Grubu’nun (EURODIAB) 1989-94 yilinda yaptigi 44 Avrupa ve Israil ülkesinin katildigi çok merkezli insidens çalismasinda 15 yas ve altinda görülme insidensi 3.2/100000 olarak saptanmistir. Bu çalismada tip 1 DM insidensinin yillik artis hizi %3.4 olarak saptanmistir. Çin’de ve Venazuella’da insidensi 0.1/100000 iken Sardinia’da 36.8/100000, Finlandiya’da ise 40/100000 olarak saptanmistir. Isviçre, Norveç, Portekiz, Ingiltere, Kanada ve Yeni Zelanda’daki insidensinin >20/100000 oldugu bildirilmektedir (4,5,6,7,5,6,7,8,9,10,11,12). Görülme insidensinin 10–14 yas arasi daha yüksek oldugu bildirilmektedir. Türkiye’de 1996’da 19 bölgeyi kapsayan çok merkezli bir çalismada 0–15 yas arasi diyabet insidensi 2.52/100000 olarak bulunmustur (8). Thailand’da, 1984-1985 yilinda tip 1 DM insidensi 0.2/100000 iken 10 yil sonraki insidensinin 1.65/100000’e yükseldigi saptanmistir (1). Tip 1 DM insidensinin 1997 yilina göre 2010 yilinda %40 daha yüksek olacagi tahmin edilmektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10). Insidensin bölgeler arasinda bu kadar farklilik göstermesinin en önemli nedeni koruyucu HLA-DQ allelerinin toplum içindeki prevalansinin farklilik göstermesine ve çevresel faktörlerin etkisine bagli oldugunu düsündürmüstür (1,2,3,4). Dünyada, tip 1 DM’nin çocukluk yas grubundaki artis insidensi %2.4 olarak bildirilmektedir (13). Tip 1 DM’nin 5 yas altinda görülme insidensinin artigi ve bu artisin 0–4 yas arasinda %4.8-6.3 iken, 10–14 yas arasi %2.1-2.4 oldugu saptanmistir (10,11,12,13,14). Finlandiya’da yillik insidens artisinin %2.4 oldugu bildirilirken, Isviçre ve Norveç’de bu artisin %3.3 oldugu bildirilmektedir (9,10,11). Tip 1 DM insidensi gerek topluluklar arasinda, gerekse ayni topluluk içinde genetik ve çevresel faktörlerin etkisi nedeniyle bölgesel farkliliklar göstermektedir (7,8,9,10,11,8,9,10,11,12,13). Göçmen popülasyonlar, tip 1 DM gelisiminde çevresel faktörlerin ne kadar önemli oldugunu gösteren iyi bir örnektir. Hawaii’de yasayan Japon irkinda tip 1 DM görülme sikligi Japonya’da yasayanlara göre 5 kat daha yüksek saptanmistir. Etnik kökenleri Fransa ve Italya olan Montreal halkinda Tip 1 DM görülme sikliginin 2 kat daha yüksek oldugu saptanmistir. Kanada’da yasayan Israil kökenli çocuklarda tip 1 DM insidensinin Israil’de yasayan çocuklara göre 4 kat daha yüksek oldugu saptanmistir. Tip 1 DM insidensinin 20. yüzyilda, genetik sifte bagli olarak kuzey Amerika ve bati Avrupa ülkelerinde artma egiliminde oldugu saptanirken, birçok dogu Avrupa ülkelerinde artmis olan insidenste yavaslama gözlemlenmistir (4). En sik görülme yasi 5–7 yas ve pubertenin basladigi adolesan yas grubudur. Ilk zirve, okula baslanilmasi ile enfeksiyonlara daha fazla maruz kalinmasina baglanirken, pübertedeki artis pubertenin etkisi ile artan cins steroidlerine, büyüme hormonunun artisina ve ruhsal streslere baglanmaktadir (1,2,3,4,5,6,7,8). Artan tip 1 DM insidensinin ülkeler arasinda ve ülke içinde bölgesel farkliliklar göstermesinin sadece sosyoekonomik faktörlerle açiklanamayacagi, genetik ve çevresel faktörlerin de tip 1 DM gelisiminde önemli rolü oldugu bildirilmektedir (5,6,7).

Etyoloji ve Patogenez

Etyolojide, genetik, çevresel ve otoimmun faktörler önemli rol oynamaktadir (1,2,2,3,4,5,2,3,4,5,6,7,2,3,4,5,6,7,8,9,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15).

Genetik Faktörler

Birçok ülke tarafindan rapor edilen tip 1 DM insidansinin giderek artmasi, diyabete yatkinlik saglayan genlerin günümüz toplumunda kusaktan kusaga aktarilmasi ile açiklanmaktadir (5,6,7,8,9,10,6,7,8,9,10,11,12,13,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17). Ancak yapilan bazi çalismalarda genetik havuzun stabil kalmasina ragmen bazi toplumlarda diyabet görülme insidensinin arttigina ve görülme yasinin küçüldügüne de dikkat çekilmistir (9,10,11,12,13,14). Bodansky ve arkadaslari, göçmen toplumlarda diyabetin görülme oraninin, ülkelerine göre daha yüksek oldugunu ve çalismalarinda çevresel faktörlerin diyabet gelisiminde önemli bir faktör oldugunu vurgulamislardir (18). Çocukluk çagi diyabetinin açik bir genetik geçisi olmadigi bildirilmesine karsin, tip 1 DM’de görülen bazi genetik belirleyicilerin bazi aile bireylerinde daha sik görüldügü saptanmistir (19). Ancak son zamanlarda yapilan çalismalarda, tip 1 DM gelisiminde genetik faktörlerin önemli yer tutugu bildirilmesine karsin, herhangi bir mendelian kalitimsal faktörün tek basina rol oynamadigi ve gelisiminin kompleks ve multifaktorial oldugu öne sürülmektedir (2,3,4,5,6,7). Su ana kadar tip 1 DM gelisimi için resesif veya dominant geçis tanimlanmamistir (1,2,3,4,5,6,7). HLA genlerinin tip 1 DM gelisiminde önemli rollerinin oldugu bilinmesine karsin %20’sinde HLA disindaki genlerin de (IDDM2, IDDM12 vs.) diyabete yatkinlik sagladigi saptanmistir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20). Tip 1 DM’li bir bireyin birinci derece akrabalarinda diyabet gelisme riskinin 15–20 kat daha yüksek oldugu bildirilmektedir (2,3,4,5,6,7). Bir çalismada, tip 1 DM olgularinin birinci derece akrabalarininin %8.5’inde (141/1641) tip 1 DM öyküsünün oldugu saptanmistir (21). Ikiz çalismalarinda genetik ve çevresel faktörlerin önemli rolünün oldugu gösterilmistir (22). Tek yumurta ikizlerinde gelisme riskinin %30–50 oldugu bildirilmesine karsin ayri yumurta ikizlerinde bu riskin %6–10, ikiz olmayan kardeslerde ise bu riskin %6 oldugu bildirilmistir (4,5,6,7,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23). Anne tip 1 diyabetik ise çocuklarinda diyabet görülme riskinin %2 oldugu bildirilirken baba diyabet ise çocukta diyabet görülme riskinin %7 oldugu bildirilmektedir (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23). Bir baska çalismada babanin tip 1 DM olmasinin anneye göre çocuklarda tip 1 diyabet gelistirme riskini 1.8 kat artirdigi saptanmistir (24). Tek yumurta ikizlerinin ikisinde de tip 1 DM gelisim oraninin esit olmamasi genetik faktörlerin disinda çevresel faktörlerin de önemli rolü oldugunu gösteren bir kanit oldugu öne sürülmektedir (4,5). Tip 1 DM’de genetik yatkinliktan ve koruyuculuktan sorumlu HLA (human leukocyte antigen) genleri, 6p21 kromozomda yer alan major histokompatibilite kompleksine (MHC) lokalize bölgelerdir (1,2,3,4,5,6,7,2,3,4,5,6,7,8,9,10,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25). Bu bölgeler tip 1 DM gelisimindeki yatkinligin %45-60’indan sorumlu tutulmaktadirlar (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26). Bu genlerin tip 1 DM gelisim patogenezindeki fonksiyonlarinin tam olarak rolünün ne oldugu anlasilamamasina karsin immun cevabin gelisiminde (T hücrelerine antijen sunumu gibi) önemli fonksiyonlarinin oldugu düsünülmektedir. HLA genlerinin tip 1 DM gelisiminde önemli rolleri oldugu kadar koruyucu rolleri de mevcuttur. HLA-DR2 geninin koruyucu özelligi mevcut iken HLADR3/DR4 pozitifliginin tip 1 DM gelisimi için yatkinlastirici genler oldugu öne sürülmüstür (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25). MHC genleri, birçok HLA genlerini kapsayan class I, II ve III gen bölgeleri olarak siniflandirilmaktadir. MHC genleri bilinen en polimorfik genlerdir. Tip 1 DM ile iliskisi gösterilen ilk genler HLA class I genleri olup daha sonraki yapilan çalismalarda HLA class II genlerinin de tip 1 DM ile daha yakin iliskisinin oldugu saptanmistir. Su an için tip 1 DM gelisiminde en önemli genetik faktör HLA class II genleri olup en önemli bilinenleri HLA DR, HLA DQ, HLA DP dir. Beyazlarda HLA-DR4-DQ8 ve HLA-DR3-DQ2 haplotipleri maksimum yatkinlik saglarken, DR2-DQ6 ve DR5’in koruyucu genler oldugu saptanmistir (2,3,4,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27). Beyaz irkta HLA-DQ antijenindeki aminoasit degisikliklerinin diyabet gelisimini etkiledigi saptanmistir. HLA-DQ beta zincirinin 57. pozisyonundaki aspartik asitin homozigot yoklugu (nonASP/nonASP) tip 1 DM gelisim riskini 100 kat artirdigi saptanmistir. Heterozigot (Non ASP/ASP) yoklugunda tip 1 DM gelisim riskinin homozigot formuna göre daha az saptandigi bildirilse de normal (ASP/ASP) olanlara göre riskin yüksek oldugu saptanmistir (1). Tip 1 DM hastalarinin büyük çogunlugu HLA DR3 ve DR4 class II antijenlerini tasimaktadir. Beyaz irkta HLA DR3/DR4 heterozigot genotipi tasiyanlarda diyabet riskinin homozigot HLA DR4 ve HLA DR3 tasiyanlara göre daha yüksek oldugu bildirilmektedir (2,3,4,5,6,7,8,9,10,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22). HLA-DR3 veya DR4 antijenlerinin varliginda tip 1 DM gelisme riskinin 2-3 kat, her ikisinin varliginda ise riskin 7-10 kat arttigi saptanmistir (1,2,3,4,5,6,7,8). Ancak HLA DR3/DR4 genleri genel toplumun %50’sinde görülmektedir. Tip 1 DM hastalarinin birçogu HLA-DR3 ve HLA-DR4 antijenleri yönünden pozitif iken %30’unun HLA-DR3/DR4 heterozigotlugu gösterdigi ve koruyucu özellikte olan HLA-DR2 antijen pozitifliginin %1’in altinda oldugu saptanmistir (7). Ayrica tip 1 DM kisilerin yaklasik %10’nunun HLA DR3 ve DR4 negatif oldugu saptanmistir (1). Bu da tip 1 DM gelisiminde HLA disindaki genlerin de diyabet gelisiminde rolü oldugunu düsündürmektedir (7). Tip 1 DM’de yatkinligi saglayan ancak fonksiyonlari tam olarak bilinmeyen HLA genleri ile iliskisi olmayan yaklasik 20 iliskili gen ve bunlar içerisinde de fonksiyonlari bilinen iki gen tanimlanmistir. Bunlar, diyabete yatkinligin %10’undan sorumlu olan ve 11p5.5. kromozomda yer alan IDDM2 ile 2q33 kromozomda yer alan ve T hücre aktivasyonundan sorumlu olan IDDM12 genleridir (1,2,3,4,5,6,7,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28).

Otoimmunite

Genetik ve çevresel faktörler, pankreasin adacik hücrelerine karsin otoimmün sürecin baslamasinda tetikleyicidirler (1,2,3,4,5,2,3,4,5,6,7). Otoimmun süreç ile birlikte pankreasin adacik hücrelerinde süregelen ve yavas progresyonlu yikim ile birlikte insülin sekresyonu azalmaktadir. Ancak, hücresel immun yanitin tip 1 DM gelisimindeki rolü halen tartismalidir (7). Pankreastaki mevcut adacik hücrelerinin %80-90’nin haraplanmasi durumunda diyabetin klinik bulgulari ortaya çikmaktadir (1,2,3,4,2,3,4,5,6,7). Küçük yas grubundaki diyabetik hastalarda hiperglisemi semptomlari ortaya çiktiktan sonraki ilk 3 yilda pankreatik beta hücre yikimi tamamlanirken, daha büyük yas grubundaki bu sürecin 10 yilda tamamlandigi öne sürülmektedir (1). Yasamin ilk yilinda geçirilen çoklu enfeksiyon sikliginin diyabet gelisme riskini azalttigi belirtilirken, perinatal enfeksiyonlara maruziyetin ise sikligi artirdigi belirtilmektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29). Otoimmun kaynakli tip 1 DM’de insülin sekresyonudaki azalma iki mekanizma ile olmaktadir. Bunlardan birincisi pankreasin beta hücrelerinin haraplanmasi iken diger mekanizma ise ortamdaki sitokinlerin pankreasin beta hücrelerinden insülin sekresyonunu azaltmalari ile olmaktadir (1). Tip 1 DM gelistiren hastalardaki otoimmun yikim sürecinin bireysel farkliliklar göstermesi nedeniyle balayi süreleri de bireysel degiskenlikler gösterebilmektedir (30,31). Küçük yasta ve agir klinik bulgu ile basvuran çocuklarda balayi süresinin daha kisa sürdügü belirtilmektedir (31). Tek antikor pozitifligi olanlarda progresyon daha yavas seyirli iken çoklu antikor pozitifligi olanlarda bu otoimmun yikim sürecinin daha hizli oldugu saptanmistir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32). Tip 1 DM hastalarda otoimmun süreç dört fazda gerçeklesmektedir; 1-çevresel faktörlere maruziyet, 2- T hücrelerinin uyarilmasi, 3- T hücrelerinin farklilasmasi, 4- beta hücrelerinin haraplanmasi (1). Tip 1 DM tanisi alan olgularin %70-80’inde beta hücre antijenlerine karsi gelisen antikorlarin pozitif oldugu bildirilmektedir. Ancak bu antikorlarin, ailesinde tip 1 DM öyküsü olanlarin %3’ünde de pozitif olabilecegi bildirilirken, genel populasyondaki pozitifligin %0.3-0.4 oldugu saptanmistir (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32). Tip 1 DM komplikasyonu nedeni ile ex olan hastalarin yapilan otopsilerinde ve hayvan çalismalarinda pankreasin beta hücrelerinde insülitis bulgusunu destekleyen lenfositik infiltrasyon bulgulari saptanmistir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33). Diyabet gelisiminde ilk tanimlanan antikor adacik hücre antikoru (ICAs=Islet Cell Antibodies) olup, daha sonra yapilan arastirmalarda insülin (IAA=insuline autoantibodies), glutamik asit dekarboksilaz (GAD65A) ve transmembran protein tirozin fosfataz (ICA512A) antikorlari da tanimlanmistir (5,6,7). Radyoimmunoassay yöntemlerle kolaylikla tanimlanabilen bu antikorlarin immun kaynakli tip 1 DM tanisinda önemli rolü oldugu saptanmistir. Bu antikorlardan bir veya birkaçinin diyabetin klinik bulgulari baslamadan yillar önce pozitiflestigi öne sürülmektedir (5,6,7,6,7,8,9). Adacik antikorunun uzun yillar diyabet tanisinda altin standart oldugu bildirilmektedir. Ancak, tani asamasinda ve taramada daha sensitif, spesifik ve ucuz olan GAD65A antikorunun kullanilmasi önerilmektedir (5). Bir veya birden fazla antikorlarin varligi veya persistansi diyabetin klinik bulgularinin ilerlemesinde ve yerlesmesinde önemli rol oynamaktadir (5,6,7). Yeni tani almis Tip 1 DM’li hastalarda antikorlardan birinin pozitif saptanma orani %95 iken, iki antikorun pozitif saptanma orani %80, üç antikorun da pozitif saptanma oraninin %25 oldugu saptanmistir (5). Ancak bu antikorlardan hangisinin patogenezde aktif rol oynadigi bilinmemektedir. Süregelen beta-hücre haraplanmasi pankreasin adacik hücrelerinden insülin sekresyonunun kademeli olarak azalmasina ve intravenöz glukoz tolerans testine 1. faz insulin sekresyon cevabinin ve takipte de oral glukoz tolerans testinin bozulmasina neden olmaktadir (Sekil 1) (5,6,6,7,6,7,8,9). Tip 1 DM gelisiminden sorumlu antikorlarin kesfinden sonra, diyabet gelisimi açisindan %3.5-5 oraninda risk altinda olan bireylerde bu antikorlar tarama yöntemi olarak kullanilmaya baslanilmistir. Buna karsin tip 1 DM tanisi alan hastalarin büyük çogunlugu ailesel olmaktan çok sporadik hastalardir (1). Yeni tanili tip 1 DM bir hastada GAD65A antikor pozitifligi %60-80 oraninda saptanirken, adacik antikoru (ICA=Islet Cell Antibody) %70, adacik hücre yüzey antikoru olan tirozin fosfataz (ICA512A(IA-2)) antikorunun %40-60, insülin (IAA) antikorunun %35-60 oraninda pozitifliginin saptanma olasiliginin oldugu bulunmustur (1,2,3,4,5,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34). Antikor pozitiflik oranlarinin ve titrelerinin tip 1 DM gelisiminde bagimsiz belirleyiciler oldugu bildirilmistir. Hastanin yasi küçükse, yatkinligi saglayici HLA (DR3/4, DQB=302/DQB0201) genlerini tasiyorsa, IVGTT (intravenöz glukoz tolerans testi) testine 1. faz insülin cevabi bozuksa, birden fazla antikor pozitifligi varsa ve titreleri yüksekse diyabet gelisme riskinin yüksek oldugu bildirilmektedir (1,2,3,4,5,6,7,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34). IVGTT’de 1. faz insülin cevabinda progresif kayip gösteren bireylerin 5 yil içinde diyabet gelistirme risklerinin %85’in üzerinde oldugu rapor edilmektedir (1). ICA titresi 40’in üzerinde olanlarda 5-7 yillik süreçte tip 1 DM gelisme riskinin %60-70 oldugu öngörülmüstür (32). Küçük yaslarda ileri yaslara göre adacik antikor pozitifligi diyabet gelisme riski açisindan daha önemli oldugu bildirilmektedir. Genç yasta adacik hücre antikoru pozitif olanlarda diyabetin 10 yillik süreçteki gelisim riski %90 iken 40 yasta bu riskin %30’a düstügü saptanmistir (35). Tip 1 DM tanili hastalarin 1. derece akrabalarinda tip 1 DM gelisimi açisindan bireyler antikorlarin varligina göre risk gruplarina ayrilmistir. Bes yillik süreçte, tek antikor pozitifligi olanlarda diyabet gelisme riskinin %20-25 oldugu bildirilirken, iki antikor pozitifligi gösterenlerde bu riskin %50-60, üç antikor pozitifligi gösterenlerde %70, dört antikoru da pozitif olanlarda %80 oldugu saptanmistir (35).

Çevresel Faktörlerin Rolü

Çevresel faktörler tip 1 DM gelisiminde önemli olan otoimmunitenin baslamasinda, süpresyonunda veya baslamis olan otoimmunitenin progresyonunun degisiminde önemli rol oynamaktadirlar (7,8,9). Bilinen en önemli olasi çevresel faktörler; diyet, hijyen ve toksinlerdir. Genetik yatkinligi olan bireylerde tip 1 DM gelisimi çevresel faktörlere maruziyet sikligina ve süresine de baglidir (4). Tip 1 DM çevresel ve irksal faktörlerden etkilenmesinin yaninda mevsimsel faktörlerden de etkilenmektedir. Dünyanin, güney ve kuzey yarim küresine yerlesmis olan dünya ülkelerinde sonbahar ve kis aylarinda tip 1 DM epidemilerinin daha sik gözlemlendigi saptanmistir. Ayrica, mevsimsel faktörlerin özellikte adolesan yas grubu tip 1 DM gelisiminde daha önemli bir rol oynadigi saptanmistir (1). Tip 1 DM, yaz dönemi daha az epidemiler yaparken kis ve sonbahar aylarinda viral enfeksiyon sikligindaki artisla iliskili olarak epidemi sikliginin daha yüksek oldugu saptanmistir (1,2,3,4,5,6,7,8,2,3,4,5,6,7,8,9). Viral enfeksiyonlar, öncesinde tetiklenmis olan otoimmun sürecin hizlanmasina veya enfeksiyon döneminde artan insülin ihtiyacini karsilayacak pankreatik rezervin azalmasi nedeniyle diyabet ile ilgili semptomlarinin daha erken ortaya çikmasina neden olmaktadirlar (5,6,7,8). Bunun disinda perinatal dönemde veya yasamin erken döneminde enfeksiyonlara maruziyetin riski artirdigi öne sürülmüstür (5,6,7,6,7,8,9). Bugün için diyabet ve viral enfeksiyonlarla iliskisi en iyi bilinen konjenital rubella enfeksiyonudur. Konjenital rubella enfeksifrtyonlarinda tip 1 DM görülme sikliginin arttigi gözlemlenmistir (5,6,7,6,7,8,9). Konjenital rubella enfeksiyonu geçiren olgularin %12-20’sinde tip 1 DM gelistigi ve %40’inda da takiplerinde oral glukoz tolerans testlerinin bozuldugu gösterilmistir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36). Enterovirüs ailesinden olan Coxsackie B3 ve Coxsackie B4’ün, Citomegalovirus, Rubella ve Kabakulak virüslerinin pankreasin beta hücrelerinde enfeksiyon olusturduklari bilinse de bu viral enfeksiyonlarin insanlarda tip 1 DM gelisimindeki etiyolojik rolü halen bilinmemektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17). Özellikle Coxsackie B virus enfeksiyonun diyabet gelisiminde önemli bir tetikleyici oldugu öne sürülmüs olmasina ragmen kontrol grubu ve yeni tani diyabetli hastalar üzerinde yapilan çalismalarda serolojik olarak herhangi bir fark saptanamamistir (1,2,3,4,5). Ilk 2 yasta geçirilen enteroviral enfeksiyonlarin diyabet gelisim riskini artirdigi rapor edilmistir (37,38). Isviçre ve Finlandiyadan yapilan çalismalarda diyabet gelisen çocuklarin annelerinde Enterovirüs Immunglobulin M (IgM) pozitifliginin kontrol grubuna göre yüksek oldugu saptanarak gebelikte geçirilen enteroviral enfeksiyonlarin diyabet gelisimi için bir risk faktörü oldugu öne sürülmüstür (9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39). Ancak yapilan baska bir çalismada gebelikte geçirilen enterovirus enfeksiyonlarinin tip 1 diyabet gelisimi için bir risk faktörü olmadigi öne sürülmüstür (40). Coxsackie virüsünün PC2 proteini ile GAD65 antijeni, rubella virüsünün kapsid proteini ile 53 kd agirligindaki adacik hücre proteini moleküler benzerlikler göstermektedirler (1,2,3,4,5,6,7). Rotavirus enfeksiyonlarinin ve erken süt çocuklugu döneminde maruz kalinan inek sütü proteinin de adacik hücre antikorlarinin gelisiminde önemli rolü oldugu öne sürülmüs olmasina karsin bununla ilgili bilgiler halen net degildir (1,2,3,4,5,2,3,4,5,6,7,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41). Finlandiya’dan yapilan bir çalismada rotavirüs enfeksiyonun tip 1 DM gelisimindeki otoimmuniteyi tetiklemesi açisindan bir iliski saptanmamistir (42). Mekanizma olarak, viral etkenlerin yapisinda bulunan antijenlerin pankreasin beta hücreleri ile çapraz reaksiyona girerek otoimmuniteyi tetikledigi öne sürülmektedir (5,6,7,8,9). Bir hayvan modeli olusturularak yapilan çalismada ise enfeksiyon ajanina maruziyetin diyabet gelisimindeki otoimmuniteyi tetiklemektense suprese ettigi saptanmistir. Ancak bunun sadece bir örnek çalismasi oldugu ve genelde bilinen bilginin enfeksiyon ajanlarinin otoimmuniteyi tetikledigidir. Viral ajanlarin otoimmuniteyi tetiklemesinin yani sira viral ajanlarin direkt olarak pankreasin beta hücrelerini harapladigi da öne sürülmüstür (5). Difteri-bogmaca-tetanoz ve Hemophilus influenzae asilamasinin tip 1 DM insidensini artirdigi da rapor edilmistir (1,2,3,4,5,6,7,8,9). Özellikle 2. ayinda asilananlarda riskin dogumda asilanalara ve asilanmayanlara göre yüksek oldugu hayvan çalismasinda gösterilmistir (7). Ancak, Ulusal Saglik Ensititüsünün raporunda ve bazi çalismalarda tip 1 DM gelisme riski açisindan ve çocukluk çaginda yapilan asilamanin zamani açisindan herhangi bir iliskisinin olmadigi vurgulanmistir (1,2,3,4,5,6,7,8,9). Süt çocuklugu dönemindeki beslenme aliskanliklarinin da otoimmuniteyi tetikledigi konusunda bilgiler mevcuttur. Popülasyona dayali çalismalarda anne sütünün otoimmuniteye karsi koruyucu oldugu saptanirken erken süt çocuklugu döneminde eklenen suplementasyonlarin (inek sütü v.s) riski artirdigi öne sürülmüstür (1,2,3,4,5,2,3,4,5,6,7,2,3,4,5,6,7,8,9,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47). Hayvan modellerinde inek sütünün tip 1 DM gelisim riskini artirdigi saptanmistir (48,49). Gerstein tarafindan yapilan bir meta-analiz sonucunda, inek sütünün yenidogana 3-4 aydan önce verilmesinin diyabet gelisim riskini 1.5 kat artirdigi vurgulanmistir (50). Otoimmunitenin, inek sütünde bulunan bovin albuminin yapisinda bulunan 17 aminoasidlik peptid ile adacik hücre 69 (ICA69) antijeni arasinda olasi moleküler benzerlikten kaynaklandigi öne sürülmüstür (51). Ancak ICA69 antijenin pankreas disinda birçok organda bulundugu ve bovin serum albumin antikoru ile çapraz reaksiyona girdigi dogrulanmamistir (7). Birkaç çalismada da inek sütü proteini (bovin) ile otoimmunite arasinda güçlü bir iliski olduguna dair herhangi bir kanit saptanmamistir (52,53). Tip 1 DM gelisiminin immunmodulatör etkisi olan Vitamin D düzeyi ile de iliskisinin oldugu öne sürülmüstür (7). Finlandiya, dünyada diyabet insidensinin en sik görüldügü ülke olup, özellikle daha az günes isinlarina maruz kalan kuzey kesimindeki insanlarda D vitamin düzeylerinin daha düsük oldugu saptanmistir (54). Finlandiya’da vitamin D süplemantasyonun etkisi ile ilgili yapilan genis serili bir süt çocuklugu çalismasinda, vitamin D süplemantasyonu yapilmayanlara göre göreceli riskin daha düsük oldugu saptanmistir (sirasiyla, 0.16 ve 1). Ayni çalismada, infantlara yeterli vitamin D takviyesinin yapilmasi durumunda artma egiliminde olan tip 1 DM insidensinin azalabilecegi öngörülmüstür (54). Kimyasal ajanlarin ve ilaçlarin da pankreasin beta hücrelerinde haraplanma yaparak tip 1 DM gelisimini kolaylastirdigi saptanmistir. Alloxan, streptozotocin, pentamidin ve vacor gibi ilaçlarin diyabetojenik ilaçlar oldugu öne sürülmüstür. Bunlarda en önemlisi olan diyabetik hayvan modeli olusturmak için kullanilan streptozotocindir. Streptozotocin, pankreasin beta hücrelerini direkt olarak ve otoimmuniteye neden olarak haraplamaktadir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58).

Patofizyoloji

Insülinin en önemli görevi hücrelerin enerji ihtiyacini karsilamak ve enerji kaynaklarini hücrede depolamaktir. Sekresyonu, besinsel gidalarin alimini takiben hormonal, nöronal ve substratlarla iliskili mekanizmalarin kontrolü altinda gerçeklesmektedir. Normal metabolik kontrolün saglanmasi için açlik ve tokluk durumlarinda insülinin normal bir salinim paterni göstermesi gerekmektedir. Tip 1 diyabette hiperglisemi, pankreasin beta hücrelerinden insülin üretimindeki süregelen kayba bagli olarak gelisen insilopeni sonucu, yag ve kas dokularinin glukozu enerji ihtiyaci olarak kullanamamasi veya depolayamamasi sonucu gelismektedir. Insulopeni gelisen olgularda karacigerden glikojenolizis ve glikoneojenozis artarak açlik kan sekerlerin yükselmesine neden olmaktadir (16). Gelisen hiperglisemi renal esigi (>180 mg/dl) astigi durumda glukozüri neden olarak, osmotik diürez etkisi ile dehidratasyona ve elektrolit dengesizligine neden olmaktadir (7). Artan dehidratasyon ve gelisen elektrolit dengesizligi fizyolojik strese neden olarak insülin karsiti olan (glukagon, kortizol, büyüme hormonu ve epinefrin) hormonlarin artmasina ve metabolik dekompanzasyonun agirlasmasina neden olmaktadir. Artan insülin karsiti hormonlar lipid sentezinin azalmasina ve lipolizisin hizlanmasina neden olarak serum total lipid, kolesterol, trigliserid, ve serbest yag asitlerin de artmasina neden olmaktadirlar. Insülin eksikligi ve glukagonun artisi arasindaki etkilesim sonucu artan serbest yag asitleri periferik glukozun kullanilmamasina ve keton üretiminin artmasina neden olmaktadir. Artan keton ürünleri periferik kullanim kapasitesinin ve renal atilim kapasitesinin üzerine çikmasi durumunda ketoasidoza neden olmaktadir (16).

Klinik Bulgular

Çocukluk dönemi diyabetinin klinik gidisi prediyabet, diyabetin ortaya çikisi, kismi remisyon (balayi) ve total diyabet evresi olarak 4 evrede siniflandirilmaktadir (Sekil 1) (7). Çocukluk yas grubunda diyabet tanisi, semptomlarin akut baslamasi nedeniyle kolaylikla konabilmektedir. Bazen baslangiç bulgulari hafif olup aile tarafindan fark edilmeyebilir. Bazi ülkelerde ve belirli durumlarda diyabetin klinik bulgulari daha yavas bir baslangiç gösterebilir ve bu durum tanida güçlüklere neden olabilmektedir. Buna karsin, tip 2 DM hastalarin bazilarinda semptomlar akut olabilmekte ve ketoasidoz bulgulari ile karsimiza çikabilmektedirler (19). Serum glukoz düzeyi renal esigin üzerine çikmasi ile birlikte diyabetin klinik bulgulari olan poliüri semptomu ortaya çikmaktadir (1,2,3,4,5,6,7,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19). Çocuk ve adolesan yaslarinda diyabetin en sik klasik basvuru semptomlari poliüri, polidipsi, kilo kaybi, halsizlik ve yorgunluktur (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19). Diyabetin diger klasik bulgularindan olan polifaji semptomu çocukluk döneminde ketozisin anoreksik etkisi nedeni ile sik görülmemektedir (9). Diyabet gelismis hastalarda, kalori kaynagi olan glukozun büyük bir çogunlugunun idrar yolu ile kaybi ve artan lipolize bagli olarak subkutan yag dokusunun azalmasi kilo kaybina neden olmaktadir (1,2,3,4,5,6,7). Metabolik bozuklugun ilerlemesi durumunda hastalar kusma, kussmaull solunumu, agizda aseton kokusu, karin agrisi, agir dehidratasyon, bilinç bulanikligi ve koma bulgulari ile basvurabilmektedirler (1,2,3,4,5,6,7,8,9,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19). Okul öncesi çocuklarda, beta hücrelerinin otoimmun haraplanmasi daha agresif seyretmektedir. Bu nedenle bu yas grubundaki çocuklarda semptom sürelerinin daha kisa oldugu bildirilmekte ve siklikla da ketoasidoz semptomlari olan letarji ve kusma semptomlari ile basvurmaktadirlar. Adolesan yas grubunda ise otoimmun haraplanmanin daha yavas progresyonlu olmasi nedeniyle semptom sürelerinin daha uzun olabilecegi bildirilmektedir (31). Tuvalet aliskanligi kazanmis olgularda poliürinin ilk bulgusu enurezis nokturna olabilmektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16). Semptomlarin baslangiç döneminde artmis diyet alimina ragmen olgularda artan katabolizmanin etkisi ve idrarla glukozun kaybi nedeniyle kilo kaybi görülmektedir (7,8,9,8,9,10,11,12,13,14,15,16). Pubertal dönemdeki kiz olgularda diyabet tanisinda mantar enfeksiyonlarina bagli vaginit sik görülen bir semptomdur. Bunun disinda piyojenik deri enfeksiyonlari ve kandida enfeksiyonlari da görülebilmektedir (1,2,3,4,5,6,7,2,3,4,5,6,7,8,9,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16). Karin agrisi ile basvuran olgularin bazilari akut batin veya akut apendisit ön tanisi ile cerrahi girisimlere de maruz kalabilmektedirler. Diyabet gelisimi tetiklenmis, insülin rezervi azalmis olan olgularda araya giren enfeksiyonlarin veya travmalarin etkisiyle artan karsit hormonlar diyabet semptomlarinin daha erken ortaya çikmasina neden olmaktadirlar. Yeni tani tip 1 DM olgularinin %15-40’i diyabetik ketoasidoz bulgulari ile basvurmakta ve tani almaktadirlar. Bu olgularin büyük çogunlugunu, sosyoekonomik durumu iyi olmayan okul öncesi çocuklar olusturmaktadir (1,2,3,4,5,6,7,2,3,4,5,6,7,8,9). Diyabetik ketoasidoza bagli mortalitenin %0.5 oldugu ve ölümlerin %90’nin beyin ödeminden kaynaklandigi saptanmistir (7). Yeni tanili tip 1 DM olgularin %30-60’i ortalama 1–6 ay içinde insülin ihtiyacinin azaldigi kismi remisyon evresine girmektedir. Insülin ihtiyacinin 0.5 IU/kg/gün’ün altina indigi ve kismi iyilesmeye bagli olarak metabolik bozuklugun geçici düzeldigi bu dönem balayi dönemi olarak adlandirilmaktadir. Bu evrede insülin tedavisinin geçici olarak kesilmesine iliskin görüsler farklilik göstermektedir. Bu dönemde, ailenin ve çocugun kronik bir hastalik olan tip 1 DM’i kabullenmesi açisindan, insülin dozunun hipoglisemi olusturmayacak minimum doza (0.1 U/kg/gün) inilmesi önerilmektedir. Balayi evresi ortalama 1–2 yil sürmektedir (59). Bu dönemi uzatmaya yönelik yapilan çalismalarda basari saglanamamistir ve halen bu kismi remisyon evresini belirgin olarak uzatan herhangi bir tedavi stratejisine iliskin kanit bulunamamistir (16,17,18,19). Diyabet ile iliskili semptomlarin ortaya çikisindan birkaç yil içinde, endojen insülin yapiminin progresif olarak azalmasi sonucu klinik ve biyokimyasal bulgularin daha hakim oldugu total diyabet evresi baslar. Total diyabet evresi insülin tedavisinin zorunlu olarak uygulanmasi gerektigi ve uygulanilmadigi takdirde diyabetik ketoasidozun ve komanin kaçinilmaz oldugu evredir (19).

Tani

Klinik bulgularin yani sira rasgele alinan kan sekerinin 200 mg/dl’nin üzerinde olmasi ve buna eslik eden idrarda glukozüri ve/veya ketonürinin varligi diyabet tansi koydurur (1,2,3,4,5,6,7,8,9,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16). Ancak obez hastalarda öncelikli olarak tip 2 DM düsünülmeli ve ekarte edilmelidir (1). Ancak yas, cinsiyet ve irktan bagimsiz olarak pubertal dönemde artan kilo nedeniyle yeni tani alan tip 1 DM olgularin %24’nün tani aninda obez olabilecekleri de bildirilmektedir (4). Tip 1 DM olgularin çoguna tani için oral glukoz tolerans testinin yapilmasi sart degildir (9). Ayrica obezitesi olmayan diyabet konusunda süphe tasimayan olgularda otoimmun antikorlara bakilmasinin tani için zorunlu olmadigi da bildirilmektedir (1). Ancak diyabeti stabil hale getirilen olgularda diyabette görülme sikligi yüksek olan tiroid (anti-tiroid ve anti-peroksidaz) ve çöliak antikorlarinin da (doku transglutaminaz Ig A ve total IgA) arastirilmasi önerilmektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60). Tip 1 DM’de görülen glukozüri, renal tübülopati ile giden galaktozemi, pentozüri, fruktozüri, Fankoni sendromu gibi tübülopatiye neden olan patolojilerden ayirt edilmelidir (9,10,11,12,13,14,15,16). Stres faktörlerine bagli olarak hiperglisemi ve glukozüri de görülebilmektedir. Stres hiperglisemilerinde 800 mg/dl üzerine çikan kan seker ölçümleri tanimlanmis olmasina karsin, kan seker düzeyleri nadiren 300-400 mg/dl ‘nin üzerine çikmaktadir. Stres hiperglisemisi olan olgularin insülin rezervlerinin yetersiz olabilecegi düsüncesi ile bu olgularin uzun dönem olasi persistan hiperglisemi veya diyabet açisindan da takip edilmeleri önerilmektedir (9). Enfeksiyonlarda, kronik hastaliklarda, travma durumlarinda veya kullanilan ilaçlara bagli olarak da hiperglisemiler görülebilmektedir. Ayirici tani amaciyla bu olgulara akut hastalik veya stres faktörleri ortadan kaldirildiktan sonra OGTT’nin yapilmasi veya tip 1 DM’nin otoimmun belirleyicileri olan otoantikorlarin arastirilmasida önerilmektedir (9,10,11,12,13,14,15,16). Diyabet ön tanisi ile arastirilan olgularda hipergliseminin süresi konusunda, tedaviye baslama kararinda ve izleminde HbA1c de önemli bir parametredir (1).

Tedavi

Yeni tanili tip 1 DM’li olgularin egitimi karmasik ve zaman alicidir (4). Tedavideki genel amaç metabolik dengeyi saglayarak kisa dönem (hipoglsemi, diyabetik ketoasidoz) ve uzun dönemde görülen komplikasyonlari (retinopati, nefropati, nöropati vs.) minimuma indirmektir (61). Insülin tedavisinin tipi ve uygulama saatlerinin seçimi hastanin psikososyal gelisimini bozmayacak ve optimal metabolik kontrol saglayacak sekilde bireysellestirilmelidir. Bunun için diyabet ekibi tarafindan çocugun yasi uygun ise çocuk da dahil olmak üzere aileye diyabet egitimi verilmelidir (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61). Mümkünse tip 1 DM’li bireylerin egitimi ve tedavisi pediatrik endokrinolog olan veya diyabet ile ugrasan ve bu konudaki bilgisi ve becerisi iyi olan pediyatristlerin oldugu diyabet merkezleri tarafindan multidisipliner bir sekilde yapilmalidir. Multidisipliner yönetim için diyabet ekibi, pediatrik endokrinolog, psikolog, diyetisyen ve diyabet hemsiresinden olusmalidir. Diyabet ekibini olusturan kisilere acil durumlarda telefonla ulasilabilinir olunmalidir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62). Tip 1 diyabetli olgulara yaklasim algoritmasi (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63) 1. Insülin tedavisi 2. Nütrisyonel yaklasim 3. Egzersiz 4. Glisemik kontrolün monitorizasyonu 5. Hastalik durumlarinda yaklasim 6. Diyabet konusunda ailenin egitimi 7. Hastalara psikososyal açidan yaklasim ve degerlendirme 8. Diyabetle iliskili komplikasyonlarin takibi ve taramasi 9. Diyabet ile iliskili hastaliklarin takibi (Hashimoto tiroiditi, Gluten enteropatisi vs.) 10. Diyabet ile ilgili komplikasyonlarin önlenmesi ve tedavisi

Tip 1 Diyabet Tedavisinde Immunoterapi

Tip 1 DM gelisiminin temelini otoimmunite olusturmasi nedeniyle hastaligin erken döneminde pankreasin insülin üreten hücre rezervini korumak amaciyla siklosporin, azotioprin, prednizolon, antitimosit globulin gibi immunsüpresif tedavi yöntemleri denenmistir (9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65). Ancak bu tedavi yöntemlerinin uzun dönemdeki komplikasyonlari (toksik ve immunsüpresif etkileri) ve tedavinin kesilmesi ile otoimmun haraplanmanin tekrar baslamasi nedeniyle uzun dönem diyabet tedavisinde basarili olunamamistir. Siklosporin tedavisi alan hastalarin %5-47’sinde renal hasarin gelistigi rapor edilmistir (65). Bunun disinda, regülatuar hücrelerin indüksiyonunu saglayan ve patojenik T hücrelerini direkt olarak hedef alan anti-CD3 monoklonal antikor tedavisi de immünitenin baskilanmasi amaciyla kullanilmistir. Modifiye monoklonal antikor tedavisinin 1. yilinda hastalarin büyük çogunlugunda insülin üretimini ve metabolik kontrolün düzelttigi gösterilmistir. Iki yillik kullanim süresince geçici ates, kasinti, gastrointestial rahatsizlik disinda önemli yan etkiler olusturmadigi saptanmistir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64).

Insülin tedavisi

Tip 1 DM, agir insülin eksikligi ile giden ve yasamsal fonksiyonlarin sürdürebilmesi için insülin kullanilmasi zorunlu olan metabolik bir hastaliktir. Tip 1 DM tedavisindeki temel amaç, diyabetik olmayan bireylerdeki gibi mümkün oldugunca stabil plazma insülin düzeyi saglamaktir. Dünyada, su an için tip 1 DM tedavisinde kabul edilmis evrensel bir insülin tedavi rejimi yoktur. Her bir tip 1 DM olgusunun insülin tedavisi olguya ve aile düzenine göre ayarlanmalidir (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61). Tip 1 DM’li bulgulari ile basvuran olgulara insülin tedavisinin uygulama yolu hastanin klinigine göre degiskenlik göstermektedir. Diyabetik ketoasidoz ile basvuran olgularda ilk seçenek intravenöz yoldur. Basvuru esnasinda kusmasi olmayan metabolik olarak stabil, ketoz tablosunda olan olgulara insülin tedavisinin verilme tercihi cilt altidir. Prebubertal çocuklarin total günlük insülin ihtiyaçlari 0.75 IU/kg/gün iken pubertal yas grbundaki artan insülin direnci nedeniyle insülin ihtiyaci 1.0-1.5 IU/kg/gün dür (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61). Günümüzde en sik kullanilan insülinler analog (Lispro, Insülin aspart), “soluble” (kristalize insülin), orta (NPH insülin) ve uzun (Insülin Detemir, Insülin Glargin) etkili insülinlerdir (Tablo 1) (61,62,63,64,65,66,62,63,64,65,66,67). Insülinin normalde vücutta enerji dengesinin saglanmasinda ve devaminda önemli görevleri vardir. Vücudun temel enerjisi glukozdur. Glukozun en önemli kaynagi diyetle alinan karbonhidratlardir. Insülin, normalde insülin reseptörlerini aktive ederek intravasküler mesafedeki glukozun intraselüler hücrelere girisini saglamaktadir. Hücre içine giren glukoz enerji kaynagi olarak kullanildigi gibi özellikle karaciger, kas dokusu ve böbrekte glikojen olarak depo edilmekte veya lipogenezi aktive ederek lipid sentezini artirmaktadir. Insülin ayni zamanda karacigerden glukozun salinimini inhibe ederek hepatik glikojen birikimine katki saglamaktadir. Insülinin protein metabolizmasi üzerine de direkt ve indirekt etkileri mevcuttur. Hücrelerin büyümesinde ve proliferasyonunda da önemli görevleri vardir (15). Tip 1 DM gibi insülin sentez defektinde diyetle alinan glukozun hücrelere tasinmasinin gerçeklesmemesi ve artan hepatik glikojenolizis ve glikoneogenezisi sonucu hiperglisemi gelismektedir (15). Insülin eksikligi ve bunun sonucu artan insülin karsiti hormonlarin etkisi ile hiperglisemi, hiperlipidemi, ve ketogenezis daha da artarak ileri dönemde ketoasidoz kaçinilmaz olmaktadir (16). 1922 yilindan önceki yillarda diyabet ölümcül bir hastalik olarak kabul edilmekteydi. Ancak, 1922 yilinda Banting ve arkadaslari tarafindan insülinin sigir pankreasindan purifiye edilerek kesfi diyabet tedavisinde yasam kurtarici bir dönüm noktasi olmustur (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61). Insülin tedavisindeki bir sonraki gelisme sik enjeksiyon araliklarindan kaçinmak ve hasta konforunu artirmak amaciyla birtakim insülin formulasyonlari ile insülin etkisinin uzatilmasina yönelik çalismalar olmustur. Günümüzde rekombinant DNA teknolojisindeki gelismeler ile “soluble” insülinler yerini etki süresi daha hizli olan ve postprandiyal kan seker yüksekliklerini karsilayan analog insülinlere (Insülin aspart, Lispro insülin) birakma egilimi göstermektedir. Analog insülinler, regüler insülinlere göre multimerize yapida olmayan enjeksiyon sonrasi hizla emilen yeni kusak insülinlerdir (Tablo 1) (68). Insülin glargin (Lantus Aventis), solubulitesi nötral PH’da daha düsük olan uzun etkili yeni kusak insülindir. Insülinin A zincirinin 21. pozisyonundaki aspargin amino asidi yerine glisin amino asidinin yerlestirilmesi ve B zincirinin C termnaline iki arginin amino asidinin eklenmesiyle olusturulmustur. Insülin glargin solubulitesinin ve absorbsiyonunun etkilenmemesi için diger insülinlerle karistirilmasi önerilmemektedir (69). Insülin detemir (Levemir, Novo Nordisk), insüline 14 karbonlu orta zincirli yag asidinin eklenmesi ile etkisi uzatilmis olan yeni kusak bazal insülindir. Insülin glargine göre etkisi biraz daha kisadir. NPH insüline göre sagladigi metabolik kontrol daha iyidir ve hipoglisemi sikligi daha azdir. Etki süresi doza bagimlidir. Kiloya 0.4 IU/kg altinda kullananlarda iki dozda verilmesi önerilirken bu dozun üzerinde tek doz baslanilmasi önerilmektedir (66,67,68,69,70). Insülin preparatlarinin etkileri belirlenen farmakodinamik özelliklerine ragmen uygulanan doz miktarlarinin yani sira kisiden kisiye de farkliliklar gösterebilmektedir. Bu nedenle her hastanin insülin dozu bireysel olarak ayarlanmalidir. Yüksek dozda insülin alan hastalarda beklenen etki süresi uzun olabilirken özellikle küçük çocuklarda uygulanan düsük dozdaki insülinlerin beklenen etki süreleri daha kisa olabilmektedir (61,62,63,64,65,66). Insülin tedavisi “split-mix” rejim ve “bazal-bolus” tedavisi olarak uygulanmaktadir. Günümüzde en sik kullanilan yöntem bazal-bolus insülin tedavisidir (16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61). Split-mix insülin tedavi rejimi kisa etkili “soluble” veya analog insülinlerinin orta veya uzun etkili insülinler ile belirli oranlarda karistirilarak belirli saatlerde iki doz seklinde uygulanmasidir. Ilk doz sabah uygulanirken diger doz aksam uygulanmaktadir. Bu tedavi rejiminde kontrol edilemeyen hiperglisemilerin ve hipoglisemilerin daha sik yasandigi bildirilmektedir. Uzun ve pik etkisi olan insülinlerin kullanimi, öngörülemeyen hipoglisemiler nedeniyle ara ögünlerin alimini zorunlu kilmaktadir. Bu nedenle günümüzde artik hipoglisemi sikligi daha az olan, daha esnek yasam tarzi sunan ve daha fizyolojik olan bazal-bolus tedavi rejimleri kullanilmaya baslanilmistir (61).

Nutrisyonel Yaklasim

Diyabet tedavisinin temelini insülin, nutrisyonel yaklasim ve egzersiz olusturmaktadir. Bu nedenle büyümekte ve gelismekte olan diyabetli hastalarin nutrisyonel planlamasi önemlidir. Diyabetli bir hastaya nutrisyonel destek verilirken hastanin yasam biçimi, aliskanliklari ve ailenin sosyoekonomik durumu dikkate alinmalidir (4,5,6,7,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61). Diyabetli çocuklarin saglikli büyüme ve gelismeleri için özel bir diyet plani yoktur (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61). Ayrica diyabetik olmayan diger saglikli çocuklarin ihtiyacindan farkli bir diyet uygulanmasi gerekliligi ile ilgili bir kanit yoktur (4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61). Her bir çocugun diyeti, çocugun yasina uygun olarak hazirlanmali ve aldigi kaloriye uygun insülin tedavisi verilmelidir (1,2,3,4,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16). Yasina, boyuna ve ihtiyacina göre verilen kalori hastanin takiplerindeki büyüme ve gelisme ihtiyacina göre tekrar gözden geçirilmeli ve düzenlenmelidir (4). Hastalara önerilen kalori alimi hastalarin yaslara göre belirlenmis standart tablo verilerine göre veya vücut yüzeylerine göre hesaplanarak verilmelidir (1). Genel olarak alinan toplam enerjinin %60-70’inin karbonhidratlardan ve doymamis yaglardan alinmasi önerilmektedir (4). Alinan kalorinin %50-60’ini karbonhidratlar, %30’unu yaglar, %15-20’sini proteinler olusturmalidir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61). Alinan karbonhidratlarin da %70’inin kompleks karbonhidratlar olmasi ve mümkün oldugunca da seker gibi basit karbonhidratlardan uzak durulmasi önerilmektedir (1,2,3,4,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16). Kompleks karbonhidratlarin daha çok tüketilmesindeki amaç intestinal sistemden daha yavas emilerek daha stabil kan sekerleri saglamasidir. Basit sekerler ise kompleks karbonhidratlarin aksine daha hizli emilmekte ve kan sekerlerinde dalgalanmalara ve “rebound” hipoglisemilere neden olmaktadir (8,9,10,11,12,13,14,15,16). Diyabetli hastalarda kan seker stabilizasyonunun saglanmasi açisindan fibrin içerigi yüksek gidalari tüketmeleri ve bu amaçla hayvansal kaynakli yaglarin kullanimi yerine daha çok bitkisel yaglarin kullanimi önerilmektedir. Yaglardan elde edilen kalorinin %10’nunun doymamis yag asitlerinden %10’nundan azinin ise doymus yag asitlerinden alinmasi ve diger kisminin ise monosatüre yaglardan alinmasi önerilmektedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16). Alinmasi önerilen total kalorinin %20’sinin sabah, %20’sinin öglen, %30’nun aksam ana ögünlerde geri kalan kalorinin %30’nun ise ara ögünlere esit olarak paylastirilmasi önerilirken daha büyük çocuklarda sabah ile aksam almasi gereken ara ögün alinmadigi takdirde ögünün öglen ögününe eklenmesi önerilmektedir. Bunun disinda hastalarin ara ögün alimlari insülin rejimine ve hastanin özelligine göre modifiye edilmelidir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16). Diyabetik hastalarda metabolik kontrolün saglanabilmesi için ögünler belirli saatlerde tüketilmeli ve içeriginin büyük çogunlugunun karbonhidrat olmasina dikkat edilmelidir. Bu açidan, adolesan hastalar basta olmak üzere hastalara iyi bir nutrisyonel egitim verilmelidir. Günümüzde tip 1 DM tedavisinde nutrisyonel alanda önemli gelismeler olmustur. Bunlardan en önemlileri esnek bir yasam tarzi sunan karbonhidrat sayimi ve bazal-bolus insülin tedavisidir (61).