Tarihçe

Wiskott Aldrich sendromu (WAS), tanimlanmis ilk immün yetmezlik sendromudur. Ilk kez 1937’de Wiskott tarafindan üç erkek kardeste dogumdan kisa süre sonra ortaya çikan trombositopeni, kanli diyare, egzema ve tekrarlayan kulak enfeksiyonlari ile giden bir sendrom olarak tanimlanmistir (1). 1954’de Aldrich genis bir ailede etkilenen erkek olgular saptamis, X’e bagli genetik geçisi sendroma eklemistir (2). Ilerleyen yillarda klasik bulgulari gösteren hafif olgularin yaninda yalniz trombositopeni ile giden daha hafif klinik bulgulari olan bu tablo X’e bagli trombositopeni (XLT) olarak adlandirilmistir (2). 1961’de malignite riskinin arttigi gösterilmistir (3). 1970’de mikrotrombositopeni ve trombositlerdeki fonksiyon bozukluklari tanimlanmistir (4).

Patogenez

WAS proteininin bulundugu hücreler (WASP); CD34+ hematopoetik öncül hücre, trombositler, NK hücreleri, makrofajlar ve dendritik hücrelerdir (5). WASP’de meydana gelen mutasyonlar sonucu WAS/XLT gelisir. 1994’de ilk olarak WASP geninin X kromozomunun kisa kolundaki gen lokusu gösterilmistir (23) (6). WASP 502 aminoasitten olusmakta olup 54 kDalton agirligindadir. WASP yapisinda bulunan çesitli fonksiyonel domainlerle hematopoietik hücrelerde aktin polimerizasyonunun regülasyonu, hücre zarindan aktin iskelete sinyal iletimi, fagositoz ve apopitozda rol almaktadir (7). En fazla hematopoetik hücrelerde eksprese edilen WASP, hücre yüzeyindeki reseptörlerden, aktin iskelete sinyal iletiminde rol oynamakta ve normal hücre hareketini, fagositozu saglamaktadir (6). WASP geninde birbirine benzer, yaklasik 400 mutasyon tanimlanmistir (8). Mutasyonlar en sik, N terminal bölgesindeki ilk dört aksonda olusmaktadir (8). WASP gen mutasyonunda hücre sinyal iletiminde, hücre polimerizasyonunda, hücre hareketinde (motilite) ve fagositozda defektler olusur. Mutasyonlarin tipi hastaligin agirligi ile iliskilidir (9). WAS/XLT olan 48 aile üzerinde yapilan bir çalismada, hafif hastaligi olanlarda, mutasyonlarin ilk üç aksonda olustugu saptanmistir (missense mutasyonlar). Yine ayni çalismada, olusan bu mutasyonlarin daha çok WASP’nin ekspresyonunda azalma ile sonuçlandigi görülmüstür. Daha kompleks mutasyonlar (azalma ya da eklenme seklinde) daha agir hastalik formu ile iliskili bulunmus (10). Özellikle WAS geninin C terminal bölgesini etkileyen mutasyonlar, proteinin etkisinde belirgin bozulma ile sonuçlanmakta ve agir tablolara neden olmaktadir. WASP’nin ekspresyon bozuklugunda; fagositoz, bagisiklik sistem hücrelerinin hareket ve aktivasyonunda bozukluk, trombosit anomalileri görülmektedir (11). WAS’li hastalarin periferik kan makrofaj ve monositleri, fagositoz açisindan in vitro olarak incelendiginde Fc iliskili fagositozda bozukluk oldugu gözlenmistir.

Bagisiklik hücrelerinin hareketlerinde bozulma

Enflamatuvar olaylarda ve normal immun hücre hemostazinda, kimyasal uyaranlara yanit olarak immun sistem hücrelerinin enflamasyon bölgesine hareketi önemlidir. Bu hareket, normal hücre iskelet yapisi ile olabilmektedir. In vitro çalismalarda özellikle makrofaj ve nötrofillerde kemotaktik cevaplarin belirgin olarak bozuldugu görülmüstür. WAS’li hastalarda, B lenfositlerin öncü hücreleri üzerinde yapilan çalismalarda, anormal iskelet yapisi oldugu, hücre sinyal mekanizmalarinda ve hücrenin çogalma yanitlarinda patolojiler oldugu gösterilmistir (12). WASP, megakaryositlerden trombosit olusumunda, dolasimdaki trombosit bütünlügünün ve doku hasar bölgesine trombosit agregasyonunun saglanmasinda rol almaktadir. Ayrica yine bu hastalarin megakaryositlerinin, anormal hücre iskelet yapisina sahip oldugu gösterilmistir. In vivo olarak yapilan çalismalarda, küçük trombositlerin, dolasimda hasara ugramasi sonucu meydana geldigi görülmüstür. Splenektomi olan hastalarda, hem trombosit sayisinin hem trombosit hacminin normale yaklastigi saptanmistir. WASP NK hücre toksisitesi için gerekli bir moleküldür. WAS’li olgularda kanser gelisimindeki artistan NK hücre sitotoksisitesindeki azalma da sorumlu tutulmaktadir.

Klinik Bulgular

Klasik WAS trombositopeni, egzema ve tekrarlayan piyojenik enfeksiyonlarla karakterizedir (2). Ancak tüm olgularin %30’unu klasik form olusturmaktadir. WAS, 105-106 canli dogumda bir görülür. Avrupa toplumunda sikligi 1.250 000’dir. Ilk bulgular çogu hastada genellikle dogumda mevcuttur. Bunlar arasinda petesi, ekimoz, kanli diyare, intrakranial kanama sayilabilir. Enfeksiyonlar trombositopeni ve kanamaya egilimi artirir. WAS/XLT'lu olgularin %30’unda yasami tehdit eden agir gastrointestinal ve intrakranial kanamalar görülebilir (13).

Egzema

Klasik WAS’in önemli bulgularindan biridir. Hafif ya da agir formlar olup, genellikle yasamin ilk yilinda ortaya çikmaktadir. Birçok olguda tedaviye dirençlidir. Yapilan bir çalismada hastalarin %81’inde egzema rapor edilmistir. Egzemali bölgelerde sekonder enfeksiyonlar gelisebilir.

Immün Yetmezlik

Hücresel ve humoral immun yetmezlikten dolayi, enfeksiyonlar siktir. Özellikle süpüratif orta kulak enfeksiyonlari, yasamin ilk 6 ayi içinde ortaya çikmaktadir. Tekrarlayan sinopulmoner ve firsatçi enfeksiyonlar hastaligin klinik bulgularindadir. Varicella (suçiçegi) enfeksiyonu genellikle sistemik komplikasyonlarla agir seyreder. Bu nedenle suçiçegi enfeksiyonunun tedavisinde asiklovir, yüksek doz IVIG ve varicella-zoster immunglobulini kullanilir. Tekrarlayan Herpes simplex enfeksiyonlari hastalarin %12’sinde, Pneumocystis jiroveci pnömonisi %9 oraninda rapor edilmistir. Fungal enfeksiyonlar göreceli olarak daha az görülmektedir ve genellikle kandida enfeksiyonlari seklindedir.

Otoimmun hastaliklar

Hastalarin %40’inda görülür. En sik olarak, otoimmun hemolitik anemi (Coombs pozitif), Henoch Schönlein purpurasi, enflamatuvar barsak hastaligi, enflamatuar poliartrit, kronik glomerülonefrit (immun kompleks hastaligi) seklinde karsimiza çikar (14).

Malignite

Sullivan ve arkadaslarinin yaptigi genis bir çalismada, hastalarin %13’ünde malignite rapor edilmistir (4). Çocuklarda genellikle sikligi az olup, daha fazla adolesan ve genç eriskinlerde görülmektedir. Lenforetiküler kökenli malignite, diger immün yetersizliklerin çogunda oldugu gibi en sik rastlanilan malignite türüdür. WAS’da klinik seyir ve semptomlardaki heterojeniteyi göz önüne alarak fenotipi belirlemeye yönelik bir klinik skorlama sistemi gelistirilmistir (Tablo 2). Bu tabloya göre mikrotrombositopenisi disinda semptom ve klinik bulgusu olmayan olgular skor-1 (XLT); hastaligin en agir formunu olusturan egzema ve tekrarlayan enfeksiyonlara otoimmun hastalik tablosunun eslik ettigi olgular ise skor-5 olarak siniflandirilmistir (4).

Laboratuvar Bulgulari

Trombositopeni ve küçük trombosit hacmi, WAS’in sabit bulgularindan biridir. Yapilan retrospektif bir çalismada, hastalarin %84’ünde trombositopeni saptanmistir (10). Trombosit sayisi, genellikle 50 000 /mm3 veya daha düsük düzeylerdedir. Ortalama trombosit volümü, genellikle 3,8-5fl arasindadir (Normal: 7-10,5 fl). Kemik iliginde megakaryosit sayisi normaldir. Mikrotrombositopeni antikora bagli gelisen trombositopeniden bagimsiz olup IVIG ve steroid tedavisine genellikle yanit vermez. Splenektomi sonrasi trombosit sayi ve hacminde artis görülür.

•

Trombositopeni (<70.000/mm3)

•

Ortalama platelet volümünde (MPV) azalma

•

Progresif lenfositopeni

•

Normal ya da azalmis Ig G

•

Azalmis Ig M, artmis Ig A ve Ig E düzeyleri

•

Polisakkarit antijenlere azalmis lenfoproliferatif yanit

•

Dogal öldürücü (NK) hücre aktivitesinde azalma

•

Monosit kemotaksisi ve fagositozda azalma

•

CD43 ekspresyonunda azalma WAS’da immun yetmezligin derecesi degiskendir. Bu durum T ve B hücre fonksiyonlarinin etkilenme orani ile iliskilidir. Süt çocuklugu döneminde, dolasan lenfosit sayisi genellikle normaldir. Lenfopeni, yasamin 6. yilindan sonra siktir ve T hücre eksikliginden dolayidir (5,6,7,8). Bazi antijenlere antikor yaniti normal olabilirken bazi antijenlere ise yetersizdir. Özellikle polisakkarit antijenlere karsi antikor yaniti belirgin olarak bozulmustur (8). Hastalarin %50’sinden fazlasinda, difteri, tetanoz toksoid asilarina ve Hib asisina karsi antikor yanitinin bozuk oldugu gösterilmistir. Canli virüs asilarina karsi antikor yanitlari genellikle normaldir. Anormal T hücre fonksiyonu, mitojenlere azalmis lenfosit yaniti ile birliktedir. Hastalarin %90’ninda, gecikmis tip hipersensitivite reaksiyonlarini gösteren deri testleri (Kandida, PPD) anormaldir. Dolasan nötrofil sayisi, dokulara nötrofil göçü ve nötrofillerin fagositoz ve bakterisidal aktivitesi genellikle normaldir. In vitro olarak nötrofil ve monosit kemotaksisinin yetersiz oldugu gösterilmistir(Tablo 1).

Tani

Konjenital veya erken baslangiçli mikrotrombositopeninin görüldügü her erkek olguda WAS tanisi düsünülmelidir. X’e bagli geçis gösteren bu hastalikta aile öyküsünün varligi taniyi kolaylastirir. Hastaligin tanisinda Avrupa Immün Yetersizlik Toplulugu (ESID) ve Amerikan Immün yetersizlik grubunun (PAGID) ortaklasa belirledigi kriterler kullanilmaktadir (15). Prenatal tani, mutasyonlarin bilindigi ailelerde koryonik villüs örneklemesi veya amniosentezle; mutasyonlarin bilinmedigi olgularda ise maternal ve fetal kan örneklerinde sekans analizi ile mümkündür.

Tedavi ve Prognoz

Klasik WAS olgularinda prognoz kötüdür. 1960’li yillarda WAS’li hastalarda beklenen yasam süresi 3 yilin altinda iken 1994’de bu hastalardaki ortalama yasam süresi 11 yila kadar yükselmistir. Mortalite sebepleri arasinda enfeksiyonlar (%44), kanama (%23), malignensi (%26) yer almaktadir. WAS olgularinda küratif tedavi yöntemleri hematopoietik kök hücre ve gen naklidir (16). Bu olgularin çogunda immünglobulin düzeyleri nispeten normal olmasina karsin, defektif spesifik antikor yaniti nedeniyle profilaktik intravenöz immunglobulin (IVIG) kullanilmaktadir. Bakteriyel enfeksiyonlarin önlenmesinde profilaktik antibiyotiklerin kullanimi yararli olabilir. Kontrol altina alinamayan kanamalarda trombosit transfüzyonlari verilebilir. Yüksek doz IVIG ve steroidler kanamayi kontrol altina almada etkin bulunmamistir (9). Splenektomi, kök hücre transplantasyonu sansi olmayan ve kanamanin kontrol altina alinamadigi olgularda düsünülebilir. Egzemanin tedavisinde topikal steroidler ve nonsteroid anti-inflamatuar ajanlardan yararlanilabilir.

Gen Tedavisi

WAS tedavisinde gen tedavisi üzerinde çalismalar devam etmektedir. WAS’lu hastalarin T hücrelerine WASP genini içeren retroviral vektör ile WASP geni aktarilmis, bu sekilde olusan transforme T hücrelerinde WASP geni expresyonunun normal bireylerdeki gibi oldugu görülmüstür. Buna ek olarak; transforme T hücrelerinin fonksiyonel olarak normal oldugu gösterilmistir. Yapilan hayvan çalismalarinda; WASP geni ekspresyonu düzeltildiginde WASP defektif hücrelerin normal matür B ve T hücrelere dönüsmüs oldugu ve T hücre sinyalizasyonunun düzelmis oldugu saptanmistir. In vivo yapilan çalismalarda, retroviral vektörler araciligiyla hematopoetik öncül hücre nakli ile WAS’da görülen hücre sinyalizasyonunda ve hücre fonksiyonlarinda düzelmeye yol açtigi gözlenmistir.