Öz
Giriş
Konjenital kalp hastalıkları (KKH), yenidoğan döneminde yüksek mortalite ve morbidite oranları ile en sık görülen konjenital anomalidir. Kardiyogenezde genetik ve çevresel faktörlerin etkisi vardır. Homeobox içeren NKX2-5 (NK2 homeobox 5) geninin kardiyak farklılaşmada önemli rolü vardır. Bu çalışmamızda amaç, Türk polpulasyonunda KKH ile ilişkili NKX2-5 gen varyantlarının saptanması ve genotip-fenotip korelasyonlarına katkı sağlanmasıdır.
Gereç ve Yöntem
Bu çalışmamızda 80 izole KKH hastasında ve 50 kontrol grup hastasında NKX2-5 genine özgü primerler design edilerek gen sekanslanmıştır. Kromozomal anomalisi, DiGeorge sendromu ve multipl konjenital anomalileri olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.
Bulgular
Çalışmamızda hastalarda en sık ventriküler septal defekt (VSD) ve atrial septal defekt (ASD) (%20) ile atrioventriküler septal defektler (AVSD) ve Fallot tetralojisi (TOF) (8.75%) saptanmıştır. Hastalarda NKX2-5 geni varyantları %3.75 oranında görülmüştür. A119S, R161P and C270Y değişimleri sırasıyla TOF; geçici supraventriküler, ventriküler aritminin eşlik ettiği PFO (patent foramen ovale); ve ASD hastasında mevcuttu.
Sonuç: Bu çalışma, Türk populasyonunda KKH ile ilişkili varyantların saptanmasına katkı sağlanması amacıyla sunulmuştur. Tiroid ektopisi olan PFO hastasında NKX2-5 geni homeobox domainde bulunan R161P varyantı daha önceden patojenik olarak tanımlanmıştır. Varyantların olası etkilerinin değerlendirilebilmesi için daha fazla çalışmaların yapılması gerekmektedir. Genetik testlerin yapılması hastaların takibi ve tedavisi için önemlidir.
Anahtar Kelimeler: Anahtar kelimeler: Konjenital kalp hastalıkları, NKX2-5 geni, fallot tetralojisi, patent foramen ovale, atrial septal defekt
Kaynakça
Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, et al. Heart disease and stroke statistics-2018 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2018;137:67-492.
Andersen TA, Troelsen Kde L, Larsen LA. Of mice and men: molecular genetics of congenital heart disease. Cell Mol Life Sci. 2014;71:1327-52.
Shiojima I, Komuro I, Inazawa J et al. Assignment of cardiac homeobox gene CSX to human chromosome 5q34.Genomics. 1995;27:204-6.
Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Foster JG, et al. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17:405-24.
McElhinney DB, Geiger E, Blinder J, Benson DW, Goldmuntz E. NKX2.5 mutations in patients with congenital heart disease. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1650-5.
Akçaboy MI, Cengiz FB, Inceoğlu B, Uçar T, Atalay S, Tutar E, et al. The effect of p.Arg25Cys alteration in NKX2-5 on conotruncal heart anomalies: mutation or polymorphism? Pediatr Cardiol. 2008;29:126-9.
Costa MW, Guo G, Wolstein O, Vale M, Castro ML, Wang L, et al. Functional characterization of a novel mutation in NKX2-5 associated with congenital heart disease and adult-onset cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet. 2013;6:238-47.
Reamon-Buettner SM, Sattlegger E, Ciribilli Y, Inga A, Wessel A, Borlak J. Transcriptional defect of an inherited NKX2-5 haplotype comprising a SNP, a nonsynonymous and a synonymous mutation, associated with human congenital heart disease. PLoS One. 2013;8:83295.
Dentice M, Cordeddu V, Rosica A, Ferrara AM, Santarpia L, Salvatore D, et al. Missense mutation in the transcription factor NKX2-5: a novel molecular event in the pathogenesis of thyroid dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1428–33.
Engelen KV, Mommersteeg MTM, Baars MJH, Lam J, Ilgun A, Paul AS, et al. The ambiguous role of NKX2-5 mutations in thyroid dysgenesis. PLoS One. 2012;7:52685.
Gifford CA, Ranade SS, Samarakoon R, Salunga HT, de Soysa TY, Huang Y, et al. Oligogenic inheritance of a human heart disease involving a genetic modifier. Science. 2019;364:865-70.
Kasahara H, Lee B, Schott JJ, Benson DW, Seidman JG, Seidman CE, et al. Loss of function and inhibitory effects of human CSX/NKX2.5 homeoprotein mutations associated with congenital heart disease. J Clin Invest. 2000;106:299-308.
Hassan OKA, Fahed AC, Batrawi M, Arabi M, Refaat MM, Depalma SR, et al. NKX2-5 mutations in an inbred consanguineous population: genetic and phenotypic diversity. Sci Rep. 2015;5:8848.
Monaco I, Santacroce R, Casavecchia G, Correale M, Bottigliero D, Cordisco G, et al. Double de novo mutations in dilated cardiomyopathy with cardiac arrest. J Electrocardiol. 2019;53:40-3.
Rauch R, Hofbeck M, Zweier C, Koch A, Zink S, Trautmann U, et al. Comprehensive genotype-phenotype analysis in 230 patients with tetralogy of Fallot. J Med Genet. 2010;47:321-31.
Uysal F, Turkgenc B, Toksoy G, Boston OM, Evke E, Uyguner O, et al. Homozygous, and compound heterozygous mutation in 3 Turkish family with Jervell and Lange-Nielsen syndrome: case reports. BMC Med Genet. 2017;18:114.
