Ilaç Alerjilerinin Patogenezi

Ilaç reaksiyonlari, bir ilacin kullanilmasi sirasinda ortaya çikan, istenmeyen veya zararli olabilen etkilerdir. Hastaneye yatirilan hastalarin %10-20’sinde, tüm hastane basvurularinin ise %3-5’inde ilaç reaksiyonlari bildirilmektedir. Ilaç reaksiyonlari esas olarak beklenen ve beklenmeyen ilaç reaksiyonlari olmak üzere siniflanirlar. Beklenen ilaç reaksiyonlari normal kisilerde görülen, ilacin dozu ve bilinen farmakolojik etkisi ile ilgili olan reaksiyonlardir. Ilaç reaksiyonlarinin %80’den fazlasi bu tip reaksiyonlardir. Beklenmeyen ilaç reaksiyonlari ise, duyarli kisilerde gözlenen, genellikle ilacin dozu ve farmakolojik özelligi ile ilgili olmayan reaksiyonlardir. Tablo 1’de bu iki gruptaki reaksiyonlara örnekler verilmektedir. Ilaçlari diger allerjenden ayiran en önemli özellik, bunlarin çogunun (L-asparaginaz, insulin, pihtilasma faktörleri disinda) küçük molekül agirliginda (<1000Da) ve protein yapisinda olmayan maddeler olmasidir. Immün sistem esas olarak büyük molekül agirlikli proteinleri tanir. Antijene özgül yanit, immün sistemin B hücre yüzey reseptörlerine (yüzey immünglobulinleri) veye T hücre reseptörlerine (TCR) baglanan antijenik epitoplari tanimasina dayalidir. Ancak, ilaçlar bu reseptörlerle direkt reaksiyona giremeyecek kadar küçüktürler ve immünojen olmalari için daha büyük molekül agirlikli bir tasiyici maddeye (genellikle bir peptide) baglanmalari gerekir. Ilaçlar bu nedenle kendileri antijen olmayip, hapten olarak tanimlanirlar. Beta-laktam grubu antibiyotikler reaktif sekillere metabolize edilmelerine gerek olmadan proteinleri haptenize edebilirler (direkt haptenizasyon). Bunun yaninda sulfonamid gibi ilaçlarin immunojen olabilmeleri için reaktif sekillere metabolize edilmeleri gereklidir (indirekt haptenizasyon). Sulfonamidler esas olarak asetilizasyon veya oksidasyon yolu ile metabolize olurlar. Oksidasyonda (bioaktivasyon) sitokrom P450 enzimleri etkilidir ve normalde bioaktivasyon fazini detoksifikasyon (bioinaktivasyon) izler. Sonuç olarak, ilaçlar lipidde eriyen, polar olamayan bilesiklerden, daha polar olan hidrofilik bilesiklere dönüsür ve daha kolay itrah edilirler. Ancak, eger bioaktivasyon bioinaktivasyonu asarsa, reaktif metabolitler serbest kalir ve direkt hücre nekrozuna veya immunojen ilaç-protein kompleksleri araciligiyla hipersitivite cevaplarina neden olur. Benzer sekilde, ilaçlari yavas asetilize eden kisilerde, ilaç daha fazla bioaktivasyon yolu ile metabolize olur ve bu kisiler ilaç reaksiyonlarina daha duyarlidilirlar. Yeni çalismalarda bazi ilaçlarin T hücre reseptörleri ile direkt etkileserek immün yaniti baslatabilecegi öne sürülmektedir (farmakolojik etkilesim, p-i concept). Ilaçlar kisinin kendi antijenlerine karsi antikor gelismesine neden olarak da reaksiyonlara neden olabilir. Bu durum ilacin genel olarak immün sistemi uyarmasi sonucu olabilecegi gibi (adjuvan etki), reaktif ilaç komponentlerin proteinler üzerinde yeni antijenik epitoplarin gelismesine yol açmasi ve bu epitoplara karsi immün yanit sonucu da olabilir.Ilaç reaksiyonlarinin çogunda immün mekanizmalar etkili degildir. Immun mekanizmalar sonucu olusan ilaç reaksiyonlari ilaç allerjileri olarak tanimlanmaktadir ve tüm ilaç reaksiyonlarinin % 6 - % 10’unu olusturur. Immün mekanizmalar araciligi ile olusan ilaç reaksiyonlari Gell ve Coombs siniflamasinin yeni düzenlemesine göre asagidaki sekilde siniflandirilir: Tip I - erken asiri duyarlilik reaksiyonlari: Ilaca spesifik IgE antikorlari araciligiyla olusur. Örnek: Anafilaksi, ürtiker, anjioödem.Tip II - sitotoksik reaksiyonlar: Antijen spesifik IgG veya IgM antikorlari etkilidir. Örnek: Hemolitik anemi, trombositopeni, interstisyel nefrit.Tip III - immun kompleks reaksiyonlari: Antijen spesifik IgG antikorlari araciligiyla olusur. Örnek: Serum hastaligi, ilaç atesi, bazi deri döküntüleri ve vaskulit.Tip IVa- Th1 yardimci lenfositler araciligiyla olusur. Örnek: Ekzema.Tip IVb- Th2 yardimci lenfositler araciligiyla olusur. Örnek: Makulopapüler ekzantem, büllöz ekzantem. Tip IVc- Sitotoksik T lenfositler araciligiyla olusur. Örnek: Makulopapüler ekzantem, büllöz ekzantem, püstüler ekzantem.Tip IVd- T lenfositler (IL-8) araciligiyla olusur. Örnek: Püstüler ekzantem.Birden fazla immun mekanizmanin etkili oldugu veya immun ve immun olmayan mekanizmalarin birlikte rol aldigi ilaç reaksiyonlari Gell ve Coombs siniflamasina uymamaktadir. Ilaca bagli ürtiker reaksiyonunda, etkili mekanizma sorumlu ilaca göre degismektedir. Ayrica, ilaca bagli Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi ciddi eksfoliatif dermatit sendromlarinda kesin patogenez henüz bilinmemektedir.