Giris
Hiperkalsiürinin üriner sistem enfeksiyonlari, üriner sistem tas hastaligi ve hematüri için predispozan bir faktör oldugu bilinmektedir (1,2). Üriner sistem tas hastaligi olan çocuklarda bilinen en yaygin metabolik bozukluk hiperkalsiüridir (3,4). Hiperkalsiüri 24 saatlik idrarda 4 mg/kg’dan fazla kalsiyum atilmasi olarak tanimlanmistir (5,6). Henüz tuvalet egitimi almamis çocuklar için 24 saatlik idrar toplamak mümkün olmadigindan hiperkalsiüri spot idrarda kalsiyum/kreatinin (U Ca/cre) oranina göre tanimlanmistir (7,8,8,9). Bir çok arastirmaciya göre spot idrarda kalsiyum/kreatinin orani yasla ve yasanilan cografi bölgeyle degiskenlik göstermektedir (8,9,9,10). Bu oransal degerin çocukluk yas gruplarinda normal dagilim göstermemis olmasindan dolayi referans degerler için yas gruplari oldukça önemlidir. Spot idrarda kalsiyum/kreatinin oraniyla hiperkalsiüriyi saptamak pratik ve kolay bir yöntem oldugundan, bölgemizdeki çocuklarda spot idrardaki hiperkalsiüriyi ve 24 saatlik idrar kalsiyum atilimiyla korelasyonunu göstermek için bu çalismayi planladik.
Gereç ve Yöntemler
Çalismamiz kesitsel nitelikte bir çalismadir. Çalisma için yaslari 4 ayla 16 yas arasinda degisen (94) 1027 çocuk (511 erkek, 516 kiz) seçilmistir. Bu çocuklar herhangi bir nedenle üniversite hastanesinin poliklinigine basvuranlar arasindan seçilen vakalardir. Seçilen vakalarin ayrintili öyküleri alinmis, fizik muayeneleri yapilmistir. Öykülerinde özellikle daha önce saptanan üriner enfeksiyonlar, hematüri ataklari ve ailelerinde üriner sistem tas hastaligi saptanmis olan bireyler sorgulanmistir. Hepsinin rutin idrar örnekleri, idrar kültürleri, böbrek fonksiyon testleri, tas hastaligi ve/veya üriner sistem anomalileri için üriner sistem ultrasonografileri degerlendirilmistir. Poliklinigimize baslica sik solunum yolu enfeksiyonu geçirme, istahsizlik, boy kisaligi, ürtiker, paraziter enfeksiyonlar gibi nedenlerle basvuran vakalar arasindan kronik hastaligi tespit edilemeyenler çalismamiz için seçilmistir. Çalismamiza katilan bütün çocuklarin sabah 2. idrar örnekleri toplanmistir. Spot idrar örneklerinde kalsiyum ve kreatinin degerleri ölçülerek (Roche-Hitachi P-800 modüler sistem cihazi) kalsiyum/kreatinin oranlarina (U Ca/cre) belirlenmistir. Bu oransal degerlerle hiperkalsiüriyi tanimlamak için önceden belirlenmis olan, normal kabul edilen oranlar referans alinmistir. Elde edilen U Ca/cre degerleri 6 yas üzerindeki çocuklar için 0,22 mg/mg’in üzerindeyse, yaslari 1 ile 5 arasindaki çocuklar için 0,6 mg/mg’in üzerindeyse, 1 yasindan küçük çocuklar için 0,8 mg/mg’in üzerindeyse, hiperkalsiüri oldugu kabul edilmistir (11). U Ca/cre ile hiperkalsiüri saptanan olgulardan 24 saatlik idrar toplayabilecek olanlarinin 24 saatlik idrar kalsiyum atilimlari (U Ca/24h) degerlendirilmistir. Hiperkalsiürinin bu iki yöntemle tespit edilebilmesi arasindaki korelasyon için Kendall’in tau testi kullanilmistir. Kullanilan referans degerler göz önüne alinarak çalismamiza katilan çocuklar dört gruba ayrilmislardir. Birinci grup 4-12 ay arasindaki bebekler, ikinci grup 13 ay - 6 yas arasindaki küçük çocuklar, üçüncü grup 7-11 yaslari arasindaki büyük çocuklardan ve dördüncü grup 12-16 yaslari arasindaki adölesanlardan olusturulmustur. Gruplar için idrar kalsiyum atilimlari arasindaki farklari test etmek için Kruskal-Wallis testi uygulanmistir. Kiz ve erkek çocuklar için kalsiyum/kreatinin oranlari arasindaki farklari ve kalsiyum/kreatinin oranlariyla vücut-kitle indeksleri arasindaki korelasyonu göstermek için Pearson korelasyon analizi testi uygulanmistir. Vücut-kitle indeksleri çocuklarin agirliklarinin kilogram cinsinden boyun metre cinsinden karesine bölünmesiyle hesaplanmistir.
Sonuçlar
Çalismamiza katilan kiz çocuklar için ortalama U Ca/cre 0,093 mg/mg (±0,077 S.D.), erkek çocuklar için ortalama U Ca/cre 0,104 mg/mg (±0,075 S.D.) bulundu. Kiz ve erkek çocuklar arasindaki ortalama U Ca/cre degerleri arasindaki fark anlamli bulunmustur (2). Kiz ve erkek çocuklar için vücut-kitle indeksleriyle U Ca/cre degerleri arasinda korelasyon bulunamamistir (5). Bütün çocuklarda bakilan serum kalsiyum degerleri normal sinirlar içerisinde tespit edilmistir ve U Ca/cre degerleriyle korelasyonu yoktur (5). Çocuklarin yasi arttikça U Ca/cre oranlari anlamli olarak düsmektedir (2). Bebekler (4-12 ay) için ortalama U Ca/cre orani 0,203±0,121, S.D., küçük çocuklar (13 ay-6 yas) için 0,133±0,081,S.D., büyük çocuklar (7-11 yas) için 0,095±0,071, S.D., adölesanlar (12-16 yas) için 0,061± 0,062, S.D. olarak tespit edilmistir (Tablo 1). Yas gruplari arasinda U Ca/cre oranlari için anlamli fark bulunmaktadir (1). Erkek çocuklarin 44’ünün (6), kiz çocuklarin 28’inin (4) U Ca/cre oranlarinin normalin üzerinde oldugu, bütün çocuklar dikkate alindiginda hiperkalsiüri insidansinin %7 oldugu görülmüstür. Çalismamiza katilan çocuklar arasindan U Ca/cre oranlari normalin üzerinde olan, tuvalet egitimi tamamlanmis 58 çocuk (22 kiz, 36 erkek) 24 saatlik idrar toplayabilmistir. Bu çocuklar arasindan kizlarin 4’ünde, erkeklerinse 6’sinda U Ca/24h degerleri 4mg/kg/gün üzerinde bulunmustur (Tablo 2). Spot idrar kalsiyum/kreatinin oranlariyla 24 saatlik idrarla kalsiyum atilimlari karsilastirildiginda, hiperkalsiüriyi tespit etmek açisindan iki yöntem arasindaki farklilik anlamli bulunmustur (1). Çalismamiza katilan kizlarin 55’inde (%11) ve erkeklerin 29’unda (6) geçirilmis üriner enfeksiyon öyküsü alinmistir. Üriner sistem enfeksiyonu geçirmis olan olgularda, bu enfeksiyonlarin tekrarlayan üriner sistem enfeksiyonlar olmadigi ögrenildi. Üriner sistem enfeksiyon öyküsü olumlu olan çocuklarla, üriner enfeksiyon öyküsü olmayan çocuklar arasinda hiperkalsiüri insidanslari açisindan anlamli bir fark bulunamamistir (5). Bu nedenle özgeçmisinde üriner enfeksiyon öyküsü bulunan ve bulunmayan olgular için ayri ayri gruplandirma yapilmamistir. Çalismamizin konusu saglikli çocuklarda idrar kalsiyum atilimini degerlendirmek olarak belirlenmis oldugundan hali hazirda üriner sistem enfeksiyonlari olan veya tekrarlayan üriner sistem enfeksiyonlari nedeniyle izlenen olgular çalismaya alinmamistir. Çalismaya katilan çocuklarin üriner sistem ultrasonografilerinde üriner sistem tas hastaligi saptanamamistir. Ailede üriner sistem tas hastaligi sorgulandiginda 26 çocugun (5) yakin akrabalarinda tas tespit edildigi ögrenilmis, taslarin cinsi ve verilen tedaviler konusunda detayli öykü alinamamistir.
Tartisma
Çocukluk çaginda yas gruplari için U Ca/cre oranlarinin belirlenmesine katki saglanmasi için ülkemizin degisik bölgelerine ait verilerin toplanmasina ihtiyaç vardir. Spot idrar örnegi kullanilarak hiperkalsiürinin tespit edilmesi kolay ve güvenilir bir yöntem olarak sunulmustur (12-15). Özellikle bebeklerde ve küçük çocuklarda 24 saatlik idrar toplanmasi zor oldugundan spot idrar analizleri gereklidir. Çocuklarda U Ca/cre oranlari için yas gruplarini dikkate alan çok sayida çalismalarin oldugu söylenemez. Halbuki çocuklarda U Ca/cre oranlari yasa oldukça bagimlidir ve bu oranlar yasla birlikte belirgin azalir (11). Bebeklerin ergenlere göre idrarlarinda 3 kat daha fazla kalsiyum çikardiklarini tespit etmis olmamiz daha önceki çalismalarla uyumludur (16,17). Bebeklerin ve küçük çocuklarin idrarlarindaki kreatinin konsantrasyonun düsük olmasi da U Ca/cre oranlarinin yüksek bulunmasinda rol oynamaktadir (18). Ülkemizde Ege Üniversitesi Çocuk Nefroloji Kliniginde yapilmis olan bir çalismada idrardaki kreatininin günlük protein alimiyla iliskili olmasi, yasa ve cinsiyete bagimli olmasi nedeniyle idrar kalsiyum/kreatinin orani yerine idrar kalsiyum/osmolalite oraninin kullanilmasinin daha dogru sonuç verecegi bildirilmistir (19). Ayni çalismada hiperkalsiürinin tespit edilebilmesi için U Ca/cre ile U Ca/24h arasinda güçlü bir korelasyon bulundugu tespit edilmistir. Daha önce yapilmis olan benzer çalismalarda çocuklar için U Ca/cre oranlari için persentil degerleri belirlenmistir. Lübnan’da yapilmis olan bir çalismada U Ca/cre oraninin 95. persentil degerleri 7 aydan küçük bebekler için 0.86 mg/mg, 7 -18 ay arasindaki bebekler için 0,60 mg/mg, 19 ay - 6 yaslari arasindaki küçük çocuklar için 0,42 mg/mg, büyük çocuklar ve adölesanlar için 0,22 mg/mg olarak belirtilmistir (20). Ülkemizde Istanbul’da bir egitim hastanesinde yapilmis olan bir çalismada 324 çocuk incelenmis ve U Ca/cre oranlari için 95. persentil degerleri 7 aydan küçük bebekler için 0,76 mg/mg, 7-18 ay arasindaki bebekler için 0,60 mg/mg, 19 ay-6 yaslari arasindaki küçük çocuklar için 0,69 mg/mg, 7-14 yaslari arasindaki çocuklar için 0,24 mg/mg olarak belirlenmistir (16). Güney Tayland’da U Ca/cr için 95. persentil degerleri 6 ayin altinda 0,75, 6-12 aylar arasinda 0,64, 12 ay 2 yas arasinda 0,40, 2-5 yaslar arasinda 0,38, 5-10 yaslar arasinda 0,29, 10-15 yaslar arasinda 0,26 olarak bulunmustur (21). Ayni çalismada U Ca/cre oranlari için persentil degerlerinin kullanilmasi gerektiginden bahsedilmektedir (21). Çalismamizda sabah 2. idrar örnegi almis olmamizdaki amacimiz idiyopatik hiperkalsiüriyi belirlemek için yapilmis bir uygulamaydi, absorptif tipte hiperkalsiürinin tespiti için tokluk idrar örnegi almamiz uygun olacakti. Çalismamiza katilan çocuklarda genel hiperkalsiüri insidansi %7 olarak bulunmustur. Ülkemizde Aydin ili merkezinde yapilan bir çalismada çocuklarda yas gruplari ayirt edilmeksizin U Ca/cre üst siniri 0,21 olarak degerlendirildiginde hiperkalsiüri prevalansinin %9.6 oldugu bildirilmistir (17). Orta Anadolu’da yapilmis olan bir çalismada hiperkalsiüri insidansi %2,9, Dogu Anadolu’da %5,8 olarak tespit edilmistir (22,23). Hindistan’da 5-12 yaslar arasindaki çocuklarda hiperkalsiüri insidansi %6,5, Pakistan’da 4-16 yaslari arasindaki çocuklarda %11,5, Almanya’da 2.8-18.4 yaslari arasindaki çocuklarda %10,1 olarak tespit edilmistir (24,25,25,26). Degisik bölgelerdeki farkli hiperkalsiüri insidanslarinin iklim degisiklikleri, günes isigina maruziyet, beslenme aliskanliklari, günlük su tüketimindeki degiskenlikler, farkli genetik yapi ve etnik özellikler nedeniyle olabilecegi bildirilmistir (27,28). Israil’de yapilmis benzer bir çalismada idrar kalsiyum/kreatinin oranlari için degisik etnik kökene mensup olmanin önemine vurgu yapilmistir (29). Amerika Birlesik Devletlerinde, Baltimore kentinde yapilan arastirmada beyazlarin siyahlara göre daha yüksek U Ca/cre oranlarina sahip oldugu bildirilmistir (30). Çalismamizin temel amaci üriner sistem tas hastaligi veya hematürisi bulunan çocuklarda hiperkalsiürinin varligini incelemekten ziyade saglikli çocuklarda idrar kalsiyum atilimini degerlendirmek olarak belirlenmis oldugundan üriner sistem tas hastaliginin varligi için ultrasonografi disinda incelemeye gerek görülmemistir. Katilimci çocuklar arasinda üriner sistem tas hastaligi için semptomlari olan vakalar bulunmamaktaydi. Çalismamiza katilan çocuklarda hiperkalsiüri insidansinin yüksek olmamasi üriner sistem tas hastaligina rastlanilmamasinin nedeni olabilir. Ülkemizde üriner sistem tas hastaliginin epidemiyolojisi ve etiyolojisiyle ilgili kapsamli çalismalar mevcut degildir. Ülkemizde 1999 yilinda yayinlanmis olan bir derlemede üriner sistem taslari için prevalans degerlerinin % 1-3 arasinda oldugu, insidansin ise 1/3.000-1/7.500 arasinda oldugu bildirilmistir (31). Her ne kadar binin üzerinde çocuk incelenmisse de, üriner sistem tas hastaligi için üniversite hastanesi poliklinigine basvuran hastalarin taranmasindan ziyade toplumun taranmasina yönelik çalismalarin daha uygun olacagini düsünüyoruz. Fransa’da yapilmis olan bir çalismada tekrarlayan üriner sistem enfeksiyonlari olan 40 çocuk (27 erkek, 13 kiz) takip edilmis, bu çocuklarda ileriki yaslarda enfeksiyona bagli “struvite taslarinin” olustugu tespit edilmistir (32). Çalismamiza katilan çocuklar arasindan kiz ve erkek çocuklar için toplamda sadece 84’ünde (%16.6) geçirilmis üriner sistem enfeksiyonu öyküsü (tekrarlayan üriner enfeksiyonlar degil) mevcuttu. Poliklinigimizde tekrarlayan üriner sistem enfeksiyonlari nedeniyle takip etmekte oldugumuz çocuklar için ayrica hiperkalsiüri insidansina yönelik arastirma yapmamiz gerektigini düsündük. Çalismamiza katilan 58 çocugun spot idrar örneklerinde kalsiyum/kreatinin oranlarinin yüksek bulunmalari nedeniyle istenmis olan 24 saatlik idrar kalsiyum atilimi ölçümlerinin, sadece onunda kalsiyum atiliminin yüksek (4mg/kg/24 saat) olmasi nedeniyle bu iki yöntem arasinda korelasyon tespit edemedik. Bir çok çalismada bu iki yöntem arasinda korelasyon oldugu gösterilmistir. Lavocat ve ark. (33) U Ca/24h ile hem sabah hem aksam alinan spot idrar örneklerinde bakilan U Ca/cre arasinda iyi korelasyon oldugunu göstermistir. Iran’da yapilmis olan bir çalismada 24 saatlik idrarda sadece kalsiyum için degil spot idrarda ölçülen diger solütler (U Na/cr, U K/cr, U Mg/cr) için de iyi korelasyon oldugu bildirilmektedir (34). Bizim çalismamizdaki sonuca benzer sekilde, Arjantin’de okul çocuklarinda yapilmis olan bir çalismada, U Ca/cre orani yüksek olan 72 çocugun sadece 10’unda (4 kiz, 6 erkek) U Ca/24h normalin üzerinde (4mg/kg/gün) bulunmustur (15). Italya’da yapilan bir toplum taramasinda sabah 2. idrar U Ca/cre ile U Ca/24h arasinda hiperkalsiürinin saptanmasi açisindan varolan iliskinin ancak geceki idrarda kalsiyum düzeyi 3.25 mmol’un üzerindeyse iyi korelasyon gösterdigi, bu degerlerin altinda iki yöntem arasinda çok zayif korelasyonun varoldugu gözlenmistir (35). Persistan hiperkalsiüri saptanan çocuklarda önerilen baslica önlemler günlük su tüketiminin artirilmasi ve diyetteki sodyumla okzalatin kisitlanmasi olarak göze çarpmaktadir (36). Diyetteki kalsiyum kisitlanmasi kemiklerde demineralizasyona ve sekonder hiperoksalüriye yol açtigindan artik önerilmemektedir (35). de Portela ve ark.(37)’nin çalismalarinda 5-12 yaslar arasindaki ilkokul çocuklari incelenmis ve diyetle alinan kalsiyum miktarinin U Ca/cre oranlariyla korelasyon göstermedigi bildirilmistir. Sargent ve ark. (7)’nin çalismalarinda mamalarin kalsiyum gliserofosfatla zenginlestirilmesinin bebeklerdeki spot idrarda U Ca/cre oranlari üzerine minimal etkisinin oldugu gösterilmistir. Saglikli eriskinlerde oral kalsiyum yüklenmesinin idrarla kalsiyum atilimini sadece %6 artirdigi bilinmektedir. Diyetle alinan kalsiyumun üriner sistem taslarina neden olmadigi düsünülmektedir. Diyetteki yüksek miktardaki kalsiyumla birlikte 3-4 gr/kg/gün gibi oldukça fazla miktarda protein aliminin tas olusumunda rol oynayacagi ileri sürülmüstür (18). Çocuklarda hiperkalsiüri ve üriner sistem taslari, bizim çalismamiza katilan çocuklarda oldugu gibi, çogunlukla sessiz seyirlidir, hatta mikroskopik hematüri bile tespit edilemeyebilir. Çocuklarin idrar analizlerinde hematüri saptanirsa, U Ca/cre mutlaka ölçülmelidir. Stapleton ve ark. (38) makroskopik veya mikroskopik hematürisi olan 83 çocuktan, 23’ünde hiperkalsiüri bulundugunu saptamislar ve antikalsiürik tedaviyle 23 çocuktan 20’sinde hiperkalsiürinin geriledigini bildirmislerdir. Hiperkalsiüri saptanan bütün çocuklarin günlük su tüketimleri optimum düzeyde saglanmali, diyette düsük sodyum ve yüksek potasyum almalari saglanmali ve geçmis dönemlerde uygulandigi gibi diyetteki kalsiyum kisitlanmamalidir. Sonuç olarak tekrarlayan üriner enfeksiyonlari, tekrarlayan karin veya bögür agrilari, aile öyküsünde üriner sistem tas hastaligi bulunan bütün çocuklarin hematürileri saptanmasa bile U Ca/cre oranlarinin belirlenmesi gerektigi düsünülmelidir.
