Giris

“Alerji” kelimesi Yunanca’da “baska” anlamina gelen ”allos” sözcügünden köken alir ve ilk defa yirminci yüzyilin baslarinda beklenmedik reaksiyonlari tanimlamak için kullanilmistir (1). Alerjenler, organizmada IgE araciligiyla reaksiyon olusturabilen protein veya glikoprotein yapisindaki antijenlerdir. Alerjik immün yanitlarin mekanizmasi karmasiktir ve genetik yatkinlik, maruziyet yolu, allerjen dozu, yapisal özellikler de dahil olmak üzere çesitli faktörler tarafindan etkilendigi bilinmektedir. Alerjen spesifik immünoterapi (SIT), duyarli olunan alerjenin belirli araliklarla ve artan dozlarda verilerek, alerjene karsi immüntolerans gelismesini amaçlayan tedavi yöntemidir. Alerjik hastaliklarin tedavisinde en önemli yaklasim alerjenden korunma ve beraberinde kullanilacak ilaç tedavisidir. Alerjen immünoterapi ise sinirli sayida ve seçilmis hastalarda gündeme gelen bir tedavi seçenegidir. Alerjen spesifik immünoterapi ilk kez 1911’de Noon ve Freeman tarafindan (2,3) alerjik rinitin tedavisinde kullanilmistir. SIT konusunda ilk kontrollü çalismalar 20. yüzyilin ortalarinda baslamis fakat sonuçlari yüz güldürücü olmamistir. Ilerleyen yillarda iyi kalitede ve standardize antijenlerin üretimi ile daha saglikli ve sonuçlarina güvenilir çalismalar yapilabilmistir. Çalismalardan elde edilen veriler immünoterapinin; solunum yolu alerjik hastaliklari, venom alerjileri ve atopik dermatit tedavilerinde klinik olarak etkin oldugunu göstermistir (4). SIT’den temel beklentiler; klinik semptomlarin ve ilaç gereksiniminin azalmasi, alerjik hastaligin ilerlemesinin durdurulmasi, alerjik rinitli hastalarda astim gelisiminin ve/veya hastalarda yeni duyarliliklarin ortaya çikmasinin engellenmesi olarak siralanabilir.

Endikasyonlar ve Hasta Seçimi

Immünoterapi özellikle; duyarli olunan alerjenin yeterli düzeyde eliminasyonunun mümkün olmadigi, uygun ilaç tedavisine yeterli yanit alinamayan, uzun süre günlük ilaç tedavisine ihtiyaç duyulan durumlarda, zaman ve risk faktörleri göz önünde tutularak düsünülmelidir. Tedavide kullanilacak alerjen özütün etkinliginin; çift-kör, plasebo kontrollü çalismalarla kanitlanmis olmasi önemlidir. Ana kullanim alanlari; alerjik rinit/rinokonjonktivit, alerjik astim, ari (venom) alerjileri iken son yillarda atopik dermatit de potansiyel endikasyon olarak kilavuzlara girmistir (5). Günümüzde genel kabul görmemekle birlikte besin ve lateks alerjilerine yönelik immünoterapi ile ilgili çalismalar halen devam etmektedir. Ürtiker ve anjiyoödem tedavilerinde immünoterapinin yeri bulunmamaktadir. Amerikan Alerji, Astim ve Immunoloji Akademisi (AAAI) tarafindan 2010 yilinda yayinlanan son immünoterapi kilavuzundaki endikasyonlar Tablo 1’de gösterilmistir. Immünoterapiye baslama yasi konusunda görüs birligi bulunan mutlak alt ve üst yas sinirlari yoktur. Bes yasindan küçük çocuklarda alerjen immünoterapinin rolü hakkinda tartismalar olmakla birlikte, bu yas grubunda SIT’in güvenli ve etkin oldugunu gösteren çalismalar bulunmaktadir (6). Eriskinlerde özellikle eslik eden hastaliklar göz önüne alinip risk/yarar degerlendirilmesi yapilarak baslandiginda uygun hastalar için yas konusunda belirlenmis kesin üst sinir bildirilmemistir (5). Alerjen SIT’in, özellikle yükleme fazinda olusabilecek potansiyel yan etkilere bagli fetus ve anne sagligi için risk olusturmasi nedeni ile gebelerde baslanilmamasi veya yükleme fazinda gebe kalinmissa tedavinin kesilmesi önerilmekte, idame fazinda gebe kalinmissa tedaviye devam edilebilecegi bildirilmektedir (5,6,7). Immün yetmezlik veya otoimmün hastalik varligi immmünoterapi için kontrendikasyon teskil etmemektedir, bu hastalarda immünoterapi ile ilgili yapilmis kontrollü çalisma bulunmamakla birlikte risk/yarar dengesi gözetilerek immünoterapinin baslanabilecegi öne sürülmektedir (5). Venom alerjisine bagli orta veya agir anafilaksi öyküsü olan hastalarda bazal triptaz ölçümü önerilmektedir. Triptaz düzeyi yüksek hastalar özellikle yükleme fazinda sistemik reaksiyon gelisimi açisindan risk tasimanin yani sira bu hastalarda immünoterapinin basari sansi azalmakta ve kesildikten sonra ölümcül reaksiyonlar dahil agir sistemik reaksiyonlarla karsilasilabilmektedir (8,9).

Kontrendikasyonlar

Olasi bir sistemik alerjik reaksiyonda, ölüm riskini arttiran; kötü kontrollü astim, kararsiz angina, yeni miyokard infarktüsü, aritmi ve kontrolsüz hipertansiyon gibi hastaliklarin varliginda immünoterapi yerine alternatif tedaviler düsünülmelidir. Bununla birlikte venom alerjisi yönünden yüksek risk tasiyan ve birlikte kardiyak hastaligi ve/veya beta bloker kullanimi olan hastalara immünoterapinin baslanabilecegi bildirilmektedir (5). Beta bloker ve anjiotensin konverting enzim (ACE) inhibitör kullanimi ciddi alerjik reaksiyon ve tedaviye dirençli anafilaksi riskini arttirdigindan, immünoterapi baslanmasina risk/yarar dengesi göz önüne alinarak karar verilmelidir (5).

Alerjen Seçimi

SIT’de kullanilan baslica alerjenler; ari venomu, polenler (çayir, agaç, ot polenleri), ev tozu akarlari (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae), kedi, köpek alerjenleri ve küf sporlari (Alternaria, Cladosporium) alerjenleridir. Deri testi ve/veya spesifik IgE pozitifligi her zaman klinik etkilenmeyi göstermediginden, öyküde klinik olarak semptomlarla uyumlu olan ve deri testinde anlamli pozitiflik saptanan alerjenler kullanilmalidir. Yasanilan bölgenin aerobiyolojisinin ve alerjenler arasindaki çapraz reaktivitenin bilinmesi dogru alerjen seçimi için önemlidir. Tedavide mümkün oldugunca tek alerjen seçilmeli, sayet karisim asilari kullanilacaksa alerjenler arasinda çapraz reaktivite, her bir alerjen için optimum doz, alerjenler arasindaki enzimatik etkilesim (örnegin; bazi fungal ve insekt alerjenlerinde proteolitik etki bulunmasi göz önüne alinmali) mutlaka dikkate alinmalidir (10). Standart alerjen özütleri; aköz, liyofilize, gliserinli veya alüminyumlu olarak hazirlanmaktadir. Etkinlik ve güvenilirlik allerjen özütlerinin kalitesiyle dogru orantilidir ve standardize solüsyonlarda yan etki riski daha azdir.

Immünoterapi Uygulama Yöntemleri

Immünoterapi subkütan, sublingual, intranazal, epikutanöz ve intralenfatik yollarla uygulanabilmektedir. SIT uygulamasinin yükleme ve idame olarak iki temel fazi bulunmaktadir. Baslangiçta uygulanan doz arttirma fazi, yavas yavas doz ve konsantrasyonun arttirildigi dönem iken, idame fazi yeterli tedavi edici dozun daha uzunca bir süre (çogunlukla 3-5 yil) uygulandigi dönemdir. Subkütan immünoterapi (SKIT) ile ilgili 1954-2001 yillari arasinda yayinlanmis 75 çift-kör plasebo kontrollü çalismada; semptom-ilaç skorlarinda belirgin azalma görüldügü ve alerjik astim/rinit tedavisinde etkili oldugu saptanmistir (11). Günümüzde SKIT baslangiç fazinda degisik protokoller kullanilmaktadir. Klasik protokolde; haftada 1-2 enjeksiyon uygulama ile 4-6 ayda idame tedaviye ulasilirken, “clustered” (hizlandirilmis) protokolünde her vizitte 2-3 enjeksiyon yapilip, 4 haftada idame faza, “rush” (hizli) yöntemler ile günler içinde, “ultrarush” (çok hizli) yöntemle ise 3-4 saat içinde idame faza ulasilabilmektedir. Bununla birlikte “rush” ve “clustered” yöntemlerinde yan etki riski fazladir ve tedavi öncesi premedikasyon ve/veya anti IgE tedavisi (omalizumab) uygulanarak immünoterapi riskleri azaltilabilmektedir (5). Idame fazda hedeflenen doz; klinik olarak etkin, semptomlari azaltan, sistemik reaksiyona yol açmayan, güvenle tolere edilen optimal terapötik dozdur. En yüksek tedavi dozu ile 3-5 yil devam edilir. Doz araliklari inhalan allerjenler için dört hafta iken venom SIT’de sekiz haftaya kadar çikilabilmektedir. Düsük doz kullanimindan, etkisiz olmasinin yanisira hastanin duyarliligini arttirabilecegi için kaçinilmalidir (5). SKIT uygulamasinda, alerjen özütünün üst kolun arka veya lateraline subkütan olarak uygulanmasinin ardindan bir dakika kadar enjeksiyon bölgesine hafif basinç uygulanmasi ve enjeksiyon sonrasi bir süre gözlenmesi önerilmektedir (5). Son kullanma tarihi, alerjen içerigi ve konsantrasyonu gibi ayrintilar her uygulamada kontrol edilmeli, alerjenitenin kaybini önlemek amaciyla asilarin 4 ºC’de saklanmasina dikkat edilmelidir. Yeni bir sise ve konsantrasyona geçildiginde, artmis duyarliligi olan hastada polen mevsiminde yakinma varsa, enjeksiyonlara ara verilmis ise ve enjeksiyon sonrasi reaksiyon görülmüsse yeniden doz ayarlama yapilmasi gerektigi unutulmamalidir. Sublingual immünoterapi (SLIT); SKIT’e göre yan etki riski daha az ve kullanimi daha kolay olan bir yöntemdir. Damla formuna ek olarak 2013 yilinda Food and Drug Administration (FDA) onayi alan ve 5’li çimen poleni karisimi içeren (poa pratensis, dactylis glomerata, lolium perenne, anthoxanthum odoratum ve phleum pratense) tablet formu da kullanima sunulmustur. SLIT ile ilgili ilk çift kör plasebo kontrollü çalisma 1986 yilinda yapilmistir (12). Alerjik rinokonjonktivitte ve astimli olgularda daha etkili olmakla birlikte kivi anaflaksisinde, findik ve süt alerjilerinin kullanimlarinda da olumlu sonuçlar bildirilmistir (13-15). Çesitli firmalarin çesitli alerjen formlarinda ürettigi ve degisik protokollerle kullanima sundugu bu tedavi yönteminde genellikle hastalara 1 aylik doz arttirma dönemini takiben 3-5 yil kullanimi önerilmektedir. Bes yas altinda SLIT etkinligine dair yeterli kanit bulunmamaktadir. Hangi dozun en iyi immünolojik yaniti olusturdugu, tedavinin ne siklikla ve ne kadar süre uygulanmasi gerektigi konusunda yeterli veri bulunmamaktadir. Meta analizler SLIT’in alerjik rinokonjiktivitte ve astimda etkin ve güvenilir bir tedavi yöntemi oldugunu ve subkutan immünoterapiye alternatif olabilecegine isaret etmektedir. Öte yandan, olusan lokal ve sistemik immünolojik etki mekanizmalari için yeni verilere ihtiyaç duyulmaktadir. Randomize plasebo kontrollü çalismalarda intranazal immünoterapinin polen ve ev tozu akarlarina karsi etkinliginin oldugu gösterilmistir (16). Etkilerinin nispeten kisa süreli olmasi ve lokal yan etkilerin sik görülmesi kullanimini kisitlayan faktörlerdir. SLIT’in kullanima girmesi sonrasi intranazal immünoterapiye ilgi belirgin derecede azalmistir (5). Epikutan immünoterapinin (EPIT) temel avantaji SKIT ve SLIT kullaniminda görülebilen yasami tehdit eden reaksiyonlarin çok daha nadir olmasidir. Polenler, inek sütü ve fistik alerjilerinde etkin oldugunu bildiren çalismalar bulunmaktadir (17,18). EPIT ile ilgili pilot çalisma 12 hafta boyunca her hafta 2 gün yama uygulamasi seklinde yapilmis olmakla birlikte 8 saat uygulama ile de etkili oldugunu gösteren çalismalar bulunmaktadir (19,20). Alerjen SIT uygulamasindaki en yeni yöntem intralenfatik immünoterapidir (ILIT). Alerjen özütü ultrasonografi esliginde direkt lenf nodlarina enjekte edilerek uygulanmaktadir. ILIT ile ilgili yapilmis güvenilir çalisma sayisi sinirlidir, SKIT ile yapilan karsilastirmali çalismada; kullanilan total alerjen dozu 1000 kat az olmasina ragmen daha hizli tolerans gelistigi görülmüs ve sonraki 3 yilda sonuçlar SKIT ile benzer bulunmustur (21). SKIT ile ILIT’in karsilastirildigi baska bir çalismada; ILIT ile 100 kat az alerjen kullanilmasina karsin 10 kat fazla IgG üretimi oldugu gösterilmistir (22).

Yan Etkiler

Immünoterapi uygulanmasi sonrasi görülen en sik yan etkiler lokal reaksiyonlardir. Immünoterapi uygulanan 249 hastanin incelendigi bir çalismada; olgularin %84,7’sinden el ayasindan küçük boyutta lokal reaksiyon görülmüs ve %81,7’si bu reaksiyonlarin az ya da hiç rahatsiz edici olmadigini belirtmis ve lokal reaksiyon görülen hastalarin %96’sinda tedavinin kesilmesine gerek duyulmamistir (23). Çalismalarda genis lokal reaksiyonlarin sonraki enjeksiyonlarda gelisebilecek sistemik raksiyon için prediktif deger tasimazken, sistemik reaksiyon gelisen hastalara gelismeyenlere oranla yaklasik 3-4 kat yüksek görüldügü gösterilmistir (24). Bu noktadan yola çikilarak enjeksiyon sonrasi 2,5-3 mm çapli lokal reaksiyon görüldügünde doz artisina gidilmemesi, 3-5 mm ve daha genis çapli reaksiyonlarda doz azaltilmasi önerilmektedir (5). Klasik yöntemle uygulanan SKIT’de ciddi sistemik reaksiyon sikligi %1’in altinda iken “rush” yönteminde bu oran %34’lere kadar çikmaktadir (25,26). Sistemik reaksiyon gelisme riski her enjeksiyon için %0,05-3,2 oranindadir (27). Sistemik reaksiyonlara genellikle doz artimi sirasinda (özellikle “rush”, “clustered” protokollerinde) rastlanmaktadir. Sistemik reaksiyonlarin çogunlugunu non fatal reaksiyon (NFR) olusturmaktadir. Polen sezonunda yapilan doz artimi ve uygulamadaki doz hatalari, NFR’lerin olusumunda baslica etkenler olarak görülürken, fatal reaksiyonlarda hastalarin beta bloker kullaniminin dikkat çektigini gösteren çalismalar bulunmaktadir (28). Immünoterapiye bagli ölümlerin 2,5 milyon enjeksiyonda bir ve yilda ortalama 3,4 olguda görüldügü tahmin edilmektedir (29,30). 1990-2001 yillari arasinda alerjen immünoterapi ve Deri Prik testi sirasinda gelisen 17 ölüm olgusunun 15’inde astim bulundugu ve bu hastalarin 9’unun kötü kontrollü oldugu bildirilmistir (31). Baska bir çalismada da ciddi sistemik reaksiyonu ve solunum yetmezliginin özellikle astimli hastalarda ortaya çiktigi görülmüs ve bu hastalarin %57’sinin enjeksiyon öncesi FEV1 degerinin beklenen degerin %70’inin altinda oldugu bildirilmistir (28). Sonuç olarak labil ve/veya agir astim ciddi sistemik reaksiyonlar için risk faktörü olusturmaktadir. Beta bloker ve ACE inhibitörü kullanimi, immünoterapi alan hastalarda sistemik reaksiyon sikligini arttirmakta ve anafilaksi gelismesi durumunda uygulanan tedaviye yaniti azaltmaktadir (5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32). Her enjeksiyon öncesi doz kontrolü, beta bloker ve ACE inhibitör kullanimi sorgulanmasi, astim bulgulari yönünden degerlendirilmesi, PEF ya da FEV1 degerlerine bakilarak solunum fonksiyonlarinin degerlendirilmesi son derece önemlidir. Glukagon, özellikle beta bloker iliskili refrakter anafilakside tedavi seçenegi olarak akilda tutulmalidir (5). Alerjen SIT’e bagli istenmeyen olaylarin engellenmesi için alinmasi gereken önlemler Tablo 2’de verilmistir. Minör yakinmalari baskilayip, sistemik reaksiyon için uyarici olacak ipuçlarini maskeledigi yönünde endise tasinmasina ragmen randomize kontrollü çalismalar premedikasyon uygulamasinin sistemik reaksiyon gelismesini azalttigini göstermistir (33). Premedikasyon, özellikle sistemik yan etkilerin sik oldugu “clustred” ve “rush” semasinda önerilmektedir. Premedikasyonda antihistaminik, lökotrien reseptör antagonisti (LTRA) veya kombine ilaçlar (antihistaminik+steroid+teofilin) kullanilabilmektedir (5). Asi öncesi anti IgE (omalizumab) uygulamasi, immünoterapide sistemik reaksiyon gelisimini azaltan, istenen alerjen dozuna hizla ulasilmasina yardimci olup tedavi etkinliginde artis saglayan diger bir tedavi yöntemidir. Yan etki sikligini azaltmakla birlikte polisensitize alerjik rinitte semptomlarin azalmasina katki saglayabilmektedir (5). Özellikle riskli hastalarda doz artis fazinda kullanilan bu tedavinin en önemli kisitlayicisi yüksek maliyetidir.

Mekanizmalar

Naiv CD4 T hücreleri; mikro çevrede bulunan sitokinler, çesitli moleküller ve diger hücrelere bagli olarak Th1, Th2, Th9, Th17 ve Th22 gibi farkli bellek ve efektör tipi T hücre alt kümelerine farklilasirlar. T hücrelerin Th2 yönünde gelisiminden sonra, alerjik hastaliklarin mekanizmasinin temel olarak iki asamadan olusur. Erken faz; sensitizasyon ve hafiza hücrelerinin gelisimi, geç faz; efektör hücre hareketlerinin neden oldugu inflamasyon ve doku harabiyeti ile karakterize edilir. Efektör Th2 hücreleri, IL-4, IL-5, IL-9 ve IL-13 gibi bilinen sitokinlerin yaninda IL-25, IL-31 ve IL-33 gibi yeni tanimlanmis proinflamatuvar fonksiyonlari olan sitokinlerin artisina yol açar (34-36). Th1 hücreleri, atopik dermatitte keratinositler içerisinde, astimda epitel hücreleri ve/veya düz kas hücrelerinde apoptoza yol açarak, alerjik hastaliklarin efektör fazinda önemli rol oynamaktadir (37-40). T regülatör (Treg) hücrelerinin indüksiyonu ile immün sistem asiri aktivasyonu dengelenerek alerjenlere tolerans gelistirilebilir (41). Tüm bu T-hücre alt gruplari ve ilgili olaylar alerjik hastaliklarin tedavisinde temel hedefleri olusturur. Aricilar belli sezonlarda daha fazla venom alerjenine maruz kalirlar. Aricilarda tekrarlayan venom maruziyetinin T hücre iliskili geç faz cilt yanitini ve Th1 ve Th2’ye bagli stokinlerin dokulara zarar verme kapasitesini azalttigi bilinmektedir. Bu tablo Th1 ve Th2 hücrelerin IL-10 salgilayan Tr1 yönünde farklilasmasi ile iliskilidir. SIT’de IgE ve non-IgE aracili deri duyarliliginda azalma için normalde yillar gerekmesine ragmen, önemli bir gözlem olarak ilk enjeksiyon baslayarak mast hücre aktivitesinde, bazofil aktivitesi ve degranülasyonunda erken dönemde azalma görülür. SIT’in bu etkiyi hangi mekanizmalarla gerçeklestirdigi konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadir. Farelerde hizli oral desensitizasyonda ana yolun mast hücre desensitizasyonu oldugu gösterilmistir. Salinan histaminin tolerojenik histamin reseptör 2 (HR2) üzerinden etki göstermesi diger bir olasilik olarak görülmektedir (41). Farkli fenotipleri ve etki mekanizmalari ile iki ana Treg hücre alt grubu vardir. Bunlar; ilki dogal olarak bulunan, timik FOXP3+CD4+CD25+Treg hücreler ve periferde tolerojenik kosullar altinda olusturulan indüklenebilir Treg hücrelerdir (42). Indüklenebilir Treg hücrelerinin iki alt kümesi, yani FOXP3+Treg ve IL-10 pozitif Tr1 hücreleri alerjen toleransinin gelisiminde önemli rol oynarlar ve allerjen SIT ile indüklenebilirler (43). Treg hücrelerin gelisiminde ana transkripsiyon faktörü olan FOXP3’ün mutasyonu sonucu IPEX (X’e bagli Immun disregulasyon poliendokrinopati enteropati) sendromu ortaya çikmaktadir (44). Bu kusurdan etkilenen hastalarda fonksiyonel olmayan Treg hücreler nedeniyle alerjik ve otoimmün hastaliklar gelisir. Treg hücreler, Th2 hücrelerin yaninda; dendritik hücreler, mast hücreleri, bazofiller ve eozinofiller gibi diger hücre türlerini etkiler. Treg hücreler alerjen spesifik IgE’nin negatif yönde düzenlenmesine katki saglarken ayni zamanda blokan antikorlar olan IgG4 ve IgA üretimini uyarabilecegi gibi dogrudan OX40-OX40 ligand etkilesimi ile mast hücre degranülasyonunu inhibe edebilir. Çesitli çalismalarda, alerjene özgü Tr1 hücrelerinin, yüksek nonpatojenik çevresel antijenlere istenmeyen immün cevabin önlenmesi için saglikli bireylerde de mevcut oldugu gösterilmistir (45,46). Treg hücrelerinin azalmasinin çesitli faktörler ile birlikte alerjik rinit gelisiminde önemli rol oynadigi görülmektedir. In vitro olarak; CD4+CD25+Treg hücrelerinin mevsimsel alerjik rinitli hastalarda polen döneminde azaldigi, persistan alerjik rinitli hastalarda ise CD4+CD25+Treg hücre sayi ve fonksiyonlari normalken, IL-10 sekrete eden Treg hücrelerin azaldigi gösterilmistir (47,48). Atopik olmayan hastalarda atopik olanlara göre IL-10 salgilayan T hücre sayisinin daha yüksek oldugu ve etkin alerjen spesifik immünoterapi ile T hücrelerinde IL-10 yapiminin arttigi bilinmektedir. IL-10 alerjen toleransi gelisiminde birden fazla yolda görev almaktadir, bunlar; antijen sunan hücre (ASH) yüzeyinde MHC-II molekülü azalmasina yol açmasi, çesitli proinflamatuvar sitokinler ve sitokin reseptörlerini inhibe etmesi seklindedir (41). IL-10, Th2 ve Th0 dan IL-5 üretimi ve eozinofil etkinligini azaltir, buna paralel olarak SIT esnasinda eozinofilik katyonik protein düzeyleri azalmis bulunmustur (49,50). IL-10’un makrofajlar üzerine inhibitör etkilerine ek olarak, B lenfositleri üzerine uyarici etkileri vardir ve insanlarda IgG4 üretimi için dönüstürücü faktör olabilecegi düsünülmektedir (51). Ayrica IL-10, suppressor of cytokine-signaling 3 (SOCS3) gen ekspresyonunu arttirarak alerjik inflamasyonun azalmasina katki saglar (52). TGF-β, Treg hücrelerinden salinan ve alerjen toleransinin gelisiminde rol oynayan önemli bir diger moleküldür. TGF-β, B hücre diferansiasyonu ve proliferasyonunu inhibe ederken, mukozal IgA disindaki immünglobulinlerin salinimini azaltir. SIT, TGF-β yapimini arttirir ve böylece spesifik IgA yapiminin artmasina neden olur (41). IgG4 alerjik reaksiyondan koruyucu etki gösteren bir non-inflamatuvar immünglobulin alt tipidir. Bu antikorun alerjeni IgE reseptörü tasiyan hücreye ulasmadan önce yakalayarak mast hücrelerinin ve bazofillerin aktivasyonunu önledigi düsünülmektedir. IgG4 artmis aktivitesi, IgE aracili alerjik reaksiyon ve mast ve bazofil aktivasyonunu engeller. SIT sonrasi ilk aylarda spesifik IgE düzeylerinde artislar olussa da izleyen aylar ve yillar içinde önemli düsüsler görülür. SIT sirasinda IgG4/IgE orani artar, bu durum baskin hücrenin Th2’den ziyade Treg olmasi ile iliskilidir. IL-10, IL-4 ile uyarilmis IgE yapimini azaltirken, IgG4 yapimini arttirir. Bu nedenle, IL-10 sadece T hücrelerinde tolerans olusturmakla kalmaz, ayni zamanda alerjene özgü izotip antikor olusumunu non-inflamatuvar yönünde düzenler. IgG4 gibi IgG1 ve IgA antikorlarininda blokan özellikleri oldugu bildirilmektedir (41). B lenfositler antikor yapma yetenegine sahip tek hücre oldugu için humoral immün yanitin merkezinde yer alir. Breg’ler IL-10 salgilayarak, Treg hücrelerinin yani sira hafiza T hücreler ve efektör CD4 T lenfositlerin gelisimini ve proliferasyonunu regüle eder (53). CD24hiCD27+Breg alt grubunun IL 10 araciligiyla monositlerden stokin salinimini engelledigi gösterilmistir (54). FOXP3+Treg hücrelerinden salgilandigi gösterilen IL-35’in; CD4+CD25+Treg hücrelerini arttirirken, Th17 hücrelerinin farklilasmasini inhibe ettigi ve IL-10 ile IFN-γ serum seviyelerini arttirdigi gösterilmistir (55,56). Son zamanlarda, birçok yeni baskilayici hücre alt grubu ve sitokinler gösterilmistir. Bu yeni tanimlamalar SIT uygulamalari için yeni hedefler olusturmasi ve SIT ile ilgili gelecekteki arastirmalarda dahil edilmesi gerekecegi için önemlidir. Yapilan birçok çalismaya ragmen; in vivo olarak Treg hücrelerinde moleküler mekanizmalarin nasil çalistigi, Treg hücrelerin, asi adjuvanlari ile nasil uyarildigi, SIT ile olusturulan Treg hücrelerin in vivo yasam sürelerinin ne kadar oldugu, tümör antijenleri ve kronik enfeksiyöz ajanlar gibi immün tolerans istenmeyen durumlarda olusan immünitede Treg hücrelerin olasi rolü, yerlesik doku hücrelerinin immün toleransa katkisi, alerjik hastaliklarin spontan iyilesmesi ve alevlenmesi mekanizmalarinda Treg hücrelerin katkilari, SLIT ve EPIT sirasinda yerel olaylarin çogu, yüksek doz ve düsük doz alerjen SIT mekanizmalarinda farkliliklar ve alerjen toleransinin uzun süreli olmasina katki saglayan mekanizmalar, immünoterapinin bilinmeyenleri olarak siralanabilir (41).

Yeni Alerjenler ve Adjuvanlar

Yeni uygulama yöntemlerine ek olarak immünoterapide etkinligi arttirirken yan etki olasiligini azaltma amaciyla yeni alerjenler ve adjuvanlar gelistirmistir. Rekombinan alerjenler, epitop peptid tedavileri, yeni adjuvanlar ve DNA asilari bunlarin baslicalaridir. Farkli alerjenler veya epitoplar rekombinan alerjenler ile füzyon hale getirilek IgE’ye baglanma kapasiteleri azaltilabilmektedir (57). Hibrid proteinleri tek bir molekülde çok sayida T hücre epitopu içerdigi için immünojeniteleri fazladir. Alerjenlerin FcγRI’la füzyonu ile olusturulan hibrid alerjen proteinleri Fc?RI ve FcγRI reseptörlerine baglanarak allerjene bagli bazofil ve mast hücre degranülasyonunu azalttigi gösterilmistir (58). Rekombinan teknoloji ile hastaya özel, sadece duyarli olunan alerjenler uygulanabilmekte, yeni duyarlilik gelistirme riski yaninda lokal ve sistemik yan etki riskide azaltilabilmektedir. T hücre epitop peptid tedavisi; epitop içeren kisa peptid zincirleri verilerek antijen sunan hücrelerin sunumuna gerek kalmadan T hücrelerin uyarilmasidir. B hücre epitop peptid tedavisinde ise IgE’ye baglanan epitop bölgelerini tasiyan peptid yapilar kullanilmaktadir. Bu yolla hayvan deneylerinde blokan IgG yapiminin arttirildigi gösterilmistir (59,60). Alerjenlerin Toll-like reseptör (TLR) ligandlari ile kombine edilmesi metodunun, Th2 yanitini kontrol edebildigi ve Th1-Th2 yönünde olan alerjik yanitin Th1-Treg yönüne kaydirabildigi gösterilmistir (61). Bakteriyel hücre duvarinda bulunan lipid A, TLR4 ligandidir ve adjuvan olarak olumlu etkileri bulunmaktadir (62). TLR2 ligandi olan lipopeptidler, öldürülmüs E.Coli ve lektinin adjuvan olarak kullanimi üzerine çalismalar yapilmaktadir (63). Virüse benzer parçaciklarin adjuvan olarak kullanilmasiyla alerjen spesifik T hücre yanitlarini modüle etmenin mümkün oldugu gösterilmistir (64). Alüminyum hidroksite alternatif olarak karbonhidrat bazli partiküllerde güçlü IgG yaniti, düsük yan etki profili gözlenmistir (65). Hayvan deneylerinde fistik alerjisine yönelik yapilan, E. Coli’nin adjuvan olarak kullanildigi immünoterapide Th1 tarafindan salinan sitokinlerin artarken, Th2 tarafindan salinan sitokinlerin azaldigi gösterilmistir (66). DNA asilarinin gelistirilmesi, immünoterapi uygulamalarindaki bir diger yeniliktir. Replikaz-tabanli DNA asilarinin (TANK-baglayici kinaz-1 (TBK1) DNA asi yoluyla immünojenite anahtar bir moleküldür) iyi güvenlik profiline sahip oldugu bildirilmektedir (67). Bu konuda devam etmekte olan çalismalarda lenf noduna yapilan enjeksiyonlarin uzun süreli koruyucu etkisi olduguna dair ön sonuçlarin elde edildigi bildirilmistir (5).

Sonuç

Alerjen SIT, günümüzde alerjik hastaliklarin dogal gidisini degistirebilen ve patofizyolojiye yönelik uzun dönem etkileri olan tek tedavi yöntemidir. Alerjik hastaliklarin tedavisinde birinci basamagi olusturan alerjenden korunma ve farmakoterapiden sonra gelmektedir. Astim kontrolünün saglanmasina katki sagladigi, alerjik rinitli hastalarda astim gelisimini önledigi ve yeni duyarlanmalari önledigine dair çok sayida çalisma bulunmaktadir. Dogru hasta ve uygun alerjen özütü seçimi ile tedavinin alerji uzmanlari tarafindan yönetilmesi, etkinlik ve olasi risklerin önlenmesi için son derece önemlidir. Alerjen özütlerinin standardizasyonu ve farkli uygulama yollari ile yan etki riski azaltilmaya çalisirken optimum etkinlik saglanmasi amaçlanmaktadir ve bu konuda çalismalar halen devam etmektedir.