Giris
Natriüretik peptid ailesi (NP), sekiz ve daha fazla birbiriyle iliskili peptidden olusmaktadir. Aminoasitlerden olusan bu peptidler üç degisik prohormonda toplanmaktadirlar. Bunlar, 126 aminoasitten olusan atrial natriüretik peptid (ANP) prohormonu, 108 aminoasitten olusan beyin natriüretik peptid (BNP) prohormonu, ve 126 aminoasitten olusan C tipi natriüretik peptid (CNP) prohormonudur (1,2). Natriüretik peptidler, halka seklinde aminoasitlerdir ve dolasimda bulunan ve hücre disi sivi hacminin, kan basincinin düzenlemesinde rol oynayan peptid ailesidir. Bu peptidlerin natriürezis, diürezis ve vazodilatasyon yapma etkileri vardir. Ayrica renin-angiotensin-aldosteron sisteminin etkilerini baskilamada rol oynamaktadirlar. Bu ailenin, kardiyak üyeleri atriyal veya tip A natriüterik peptid ve tip B natriüterik peptid ya da diger adi ile beyin natriüretik peptiddir (3,4). ANP, 126 aminoasitten olusmaktadir. 1-30 aminoasit arasi, uzun etkili natriüretik; 31-67 aminoasit arasi vazodilatasyon; 79-98 aminoasit arasi kaliüretik etkilidir. ANP, artmis volüm yükünün yol açtigi sol ve sag atrial basinçlarin yükselmesine ikincil olarak atriumlardan salgilanmaktadir (5). Ilk kez 1988’de Sudoh tarafindan beyin dokusunda izole edildiginden dolayi “Brain Natriuretic Peptide” olarak adlandirilan BNP, daha sonralari domuz ve rat kalp dokularindan da izole edilmistir. BNP, esas olarak ventrikül hücrelerinden daha az oranda da atrial kardiyak myositlerden, artmis volüm veya basinca ikincil olarak salgilanmaktadir (6,7). CNP, orijinal olarak beyinde bulunmaktadir. Insan koroner arterlerinde ve periferik dolasimda arter ve venlerin endoteliyal hücrelerinde de gösterilmistir. Dolasimda 22 ve 53 aminoasit uzunlugunda iki molekülü tespit edilmistir. Yirmi iki aminoasitlik form, plazmada daha fazla bulunmaktadir ve 53 aminoasitlik formdan daha potenttir (8,9,9,10).
Beyin Natriüretik Peptid (BNP)
Insan BNP geni 1. kromozomda lokalize olup 134 aminoasitlik preproBNP’yi kodlamaktadir. BNP önce, 134 aminoasitlik bir pre-prohormon olarak salgilanmakta (preproBNP), sonra 108 aminoasitlik proBNP’ye bölünmektedir. ProBNP, biyolojik olarak inaktif N-terminal proBNP(NT-proBNP), (1-76. aminoasite kadar) ve biyolojik olarak aktif BNP (77. ve 108. aminoasit arasi)’den olusmaktadir. Daha sonra NT-proBNP olarak adlandirilan N-terminal bölümü, prohormondan ayrilmakta ve dolasimdaki biyolojik aktif form olan BNP kalmaktadir. BNP, 32 aminoasitlik bir polipeptittir. On yedi aminoasitlik halka yapisi tüm natriüretik peptidlerde ortaktir. Vazodilatasyon, natriürezis, diürezisi saglamakta ve renin-angiotensin sistemini antagonize etmektedir (1). Plazma BNP ve NT-proBNP düzeyleri, kardiyak tutulumu tanimlamak ve konjestif kalp yetmezligi (KKY) olan eriskin hastalarda prognozu tahmin etmek için giderek artan oranda kullanilmaktadir. Plazma BNP ve NT-proBNP düzeyleri, günümüzde rutin olarak ölçülebilmekte ve 10-15 dakikada sonuç elde edilebilmektedir (11-13). Plazma BNP ve NT-proBNP düzeyleri, eriskin hastalarda çok çesitli kalp hastaliklarinda artmaktadir. Örnek olarak; sol ventrikül sistolik ve diastolik fonksiyon bozukluklari, iskemik kalp hastaliklari, hipertrofik kardiyomyopati ve diger kalp hastaliklari sayilabilir. Eriskinlerde, zayif ve kronik ventriküler fonksiyonun bir göstergesidirler ve dispnesi olan hastalarda konjestif kalp hastaligi (KKH) tanisi koymada kullanilmaktadirlar (2,3).
Pediatrik Olgularda BNP ve NT-proBNP Normal Degerleri
Pediatrik olgularda BNP ve NT-proBNP’nin normal deger araliklarini gösteren degisik çalismalar yapilmistir. Birçok çalismada, dogumdan hemen sonra yüksek BNP ve NT-proBNP degerleri ölçülmüs ve bu degerlerin hayatin üç ve dördüncü günü plato yaptigi, daha sonra düstügü gösterilmistir. Prematüre bebeklerde de bu seviyelerin ilk iki ay içerisinde azaldigi ve saglikli eriskinlerle çocuklarda rapor edilen düzeylerle ayni seviyelere ulastigi saptanmistir (17-21). Böbrek maturasyonu, sistemik vasküler resistansta artis, pulmoner basinçta azalma; peptid düzeyinde sonradan ortaya çikan düsmeyi saglayan faktörler olarak bilinmektedir (21). Koch ve Singer (17), 195 saglikli infant, çocuk ve adölesani kapsayan (dogumdan 17,6 yasina kadar) çalismalarinda BNP degerlerinin normal çocuklarda eriskinlerden düsük oldugunu, ayrica çocuk yas grubu içinde kizlarda özellikle ikinci dekatta, gonadal hormonlarla alakali olarak düzeylerin erkeklerden daha yüksek oldugunu ifade etmislerdir. Mir ve ark. (22) ise prematüre dogmus olup yaslari 0 ile 19 yil arasinda degisen 332 saglikli olguda, plazma NT-proBNP düzeylerini ölçerek pediatrik olgularda daha yüksek degerler elde etmisler ve 19 yasin altindakilerde plazma NT-proBNP düzeyleri açisindan cinsiyetler arasi fark bulamamislardir. Bu yüzden pediatrik yas grubunda BNP ve NT-proBNP degerlerinin referans araliklari alinirken yas ile iliskili degerler kullanilmalidir. Schwachtgen ve ark. (23) ise 62 saglikli term yenidogan bebegin kord kaninda ve 222 olgunun (dogumdan 18 yasina kadar) serumlarinda NT-proBNP degerlerini ölçerek kord kan örneklerinde NT-proBNP düzeylerini 281-2595 pg/ml (ortalama 818 pg/ml) olarak bulmuslardir. Hayatin ilk birkaç günü bu düzeylerde artis oldugunu, ilk bir yil içinde de giderek azaldigini göstermislerdir. Alti çalismadaki plazma BNP ve NT-proBNP sonuçlari özetlenmistir (Tablo 1). NT-proBNP, BNP ile kiyaslandigi zaman NT-proBNP’nin yari ömrünün daha uzun oldugu ve kan örneginin özelliklerinden daha az etkilendigi görülmektedir. Analiz metodu ve tipi de plazma peptid düzeylerini etkilemektedir. Albers ve ark. (24) yaptiklari bir çalismada iki farkli immunoenzimatik metodla bakilan [Biomedica, kompetetif enzim immunassay (EIA) yöntemi ve Roche, nonkompetetif elektrokemiluminesan (ECLIA) yöntemi] NT-proBNP düzeylerini karsilastirarak, her iki metodla da farkli sonuçlar elde etmislerdir.
NT-proBNP Referans Degerleri
Nir ve ark. (25) 2009 yilinda normal infant ve çocuklardaki NT-proBNP düzeyini ayni yöntemle ölçen önemli dört çalismayi bir araya getirmis ve en genis seriyi olusturmuslardir. Bu raporda nonkompetetif ECLIA yöntemini kullanan dört çalismadaki veriler toplanmis ve dogumdan, 18 yasina kadar dagilim gösteren 690 olgunun degisik yas gruplari için NT-proBNP median degeri, dagilimi, üst ve alt limitleri belirlenmistir (Tablo 2). Sonuçlara göre dogumdan sonra NT-ProBNP düzeyleri çok yüksek olup ilk birkaç günde belirgin sekilde azalmakta, bir ay ile 18 yas arasinda ise asamali olarak düsmektedir. Nir ve ark.’nin yaptigi bu en genis seride, serum NT-proBNP düzeyleri için, 95.persentil degerleri normalin üst siniri olarak kabul edilmistir. Bu degerlere göre, hayatin ilk iki günü için (>12000 pg/ml), 3-11 günler için (>6000 pg/ml), 1 ay-1 yil için (>650 pg/ml), 1-2 yil için (>400 pg/ml), 2-6 yil için (>300 pg/ml) ve 6-18 yil için (>160 pg/ml) üst düzey NT-proBNP sinirlaridir.
Pediatrik Kardiyolojide BNP
BNP düzeyleri, özellikle eriskinlerde, KKY’nin prognozunu ve tedavi sonuçlarini degerlendirmek için siklikla kullanilmaktadir (11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26). Buna karsilik, özellikle KKY olan çocuk ve adölesanlarda natriüretik peptidlerin kullanimi ve önemi yeni arastirilmaya baslanmistir. Yapisal kalp hastaligi olan infant ve çocuklarda yapilan bir çalismada yapisal kalp hastaligi olan olgularda, natriüretik peptid düzeyleri yüksek bulunmustur (27). Kalp hastaligina sekonder solunum sikintisi olan infantlarin plazma NT-proBNP düzeyleri, akciger problemine sekonder solunum sikintisi olanlara veya normal olgulara kiyasla belirgin yüksek saptanmis ve bu arastirma NT-proBNP düzeylerinin, solunum sikintisini ortaya çikaran sisteme göre farkli bulunabilecegini göstermistir (28). Ventriküler septal defekti olan çocuklarin plazma BNP düzeyleri; pulmoner-sistemik akim orani, ortalama pulmoner arter basinci, pulmoner-sistemik direnç orani ile korele bulunmustur (29). Tan ve ark. (30) retrospektif olarak yaptiklari bir çalismada, kalp yetmezligi ön tanisi ile yogun bakim ünitesine kabul edilen 82 çocukta, BNP düzeyi ile KKY arasindaki iliskiyi arastirmislar, BNP’nin prognozu göstermede etkili oldugunu ve BNP plazma düzeyi 760 pg/ml’den fazla olan olgularin yogun bakim ünitesine yeniden yatislarinin veya ölüm risklerinin daha fazla görüldügünü saptamislardir. Infant ve çocuklarda kardiyak transplantasyon sonrasi gelisebilecek allograft hastaliginin da BNP ile teshis edilebilecegi gösterilmistir (31). Akut Kawasaki hastaligi olan olgularin plazma BNP düzeyleri; akut viral enfeksiyonu olan veya Kawasaki hastaliginin iyilesme dönemindeki olgulardan daha yüksek bulunmustur (32). Ayrica BNP ve NT-proBNP’nin obstruktif lezyonlarda, primer pulmoner hipertansiyonda veya pulmoner hipertansiyona sekonder sag ventrikül disfonksiyonunda, Fontan operasyonundan sonra görülen kompleks tek ventrikül lezyonlarinda hastaligin varliginin veya ciddiyetinin bir göstergesi olarak kullanilabilecegi önerilmektedir (33,34). Persistan pulmoner hipertansiyon gelisen yenidoganlarda da BNP düzeyi yüksek bulunmustur (34). Buna ek olarak natriüretik peptidler kardiyak problemi olan çocuklarda artarak, kardiyak nedenli ölüm, hastaneye yatis veya transplantasyon listesine girmek ya da açik kalp ameliyati sonrasi prognoz gibi konularda bilgi verebilmektedirler (35). BNP ve NT-proBNP düzeyleri, artmis ventriküler basinçta ve hacim yüklenmesinde yükselmektedir (18). Plazma BNP düzeyi, soldan saga santi olan kardiyak lezyonlarda sant volümü ile korele bulunmustur, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azaldikça ve sag ventrikül sistolik basinci arttikça BNP düzeyi artmaktadir (36). NT-proBNP düzeyleri, akut ve kronik sol ventrikül disfonksiyonunun ayirt edilmesinde yardimci olmaktadir. Fried ve ark. (37) yaptiklari bir çalismada, 10 akut sol ventrikül fonksiyon bozuklugu tanisi alan ve 7 stabil kronik dilate kardiyomyopatili hastada (kronik sol ventrikül fonksiyon bozuklugu) plazma NT-proBNP düzeylerini ölçerek, akut grupta NT-proBNP düzeyini ortalama 65600 pg/ml, kronik hasta grubunda ise ortalama 1125 pg/ml olarak tespit etmislerdir. Walther ve ark. (38) prematüre bebeklerde kalici pulmoner hipertansiyona yol açan kardiyak olaylarin ciddi solunum sikintisina yol açabilecegini göstermislerdir. Kluckow ve ark. (39) yaptiklari çalismada duktal kanlanmada artisin pulmoner kan akiminda artisa yol açacagini ve bunun da özellikle prematüre bebeklerde pulmoner kanamalara yol açabilecegini göstermislerdir. Bu her iki çalisma da hemodinamik olarak belirgin patent duktus arteriozusun erkenden saptanmasinin, morbiditenin basta gelen nedenlerinden biri oldugu için özellikle prematüre bebekler açisindan oldukça önemli oldugunu vurgulamaktadir (38,39). 2008 yilinda yapilan bir çalismada, 34 gestasyon haftasinin ve 2000 gr’in altinda dogan 49 olgunun, dogumdan sonraki 6-12 saat içinde ve birinci, üçüncü, besinci ve onuncu günlerde plazma NT-proBNP düzeyleri ölçülmüs, hemodinamik olarak belirgin (genis duktal sol-sag akim, >1,6mm) PDA’si olan 18 olguda 3. gün NT-proBNP düzeyleri kontrol grubuna göre (ortanca 3147, dagilim 521-10343) belirgin olarak yüksek bulunmustur (ortanca 32907, dagilim 11396-127155). Bu çalismada prematüre bebeklerde 3. gün ölçülen plazma NT-proBNP düzeyinin 11395 pg/ml’nin üstünde olmasinin, hemodinamik olarak belirgin PDA’da yüksek oranda spesifik (%95) ve sensitif (%100) oldugu gösterilmistir (40). Nir ve ark.’nin (18) yaptigi bir diger çalismada kalp hastaligi olmayan 78 infant ve çocuk ile kalp hastaligi olan 55 infant ve çocukta NT-proBNP düzeyi ölçülmüstür. NT-proBNP düzeyleri ilk günler kalp hastaligi olan grupta anlamli olarak yüksek bulunmus ancak 4 ay ile 15 yas arasi olgularda düzeyler arasi fark istatistiksel olarak anlamli çikmamistir. Dördüncü aydan büyük olan çocuklarda NT-proBNP düzeyinin 349 pg/ml’nin üstünde olmasinin kalp hastaliginin varligini gösteren bir bulgu olabilecegini öne sürmüslerdir.
Sonuç
NT-proBNP son zamanlarda tanimlanmis olmasina karsin potansiyel klinik öneme sahiptir. Kardiyovasküler fizyolojideki rolü ve önemli özelliklerinden dolayi NT-proBNP, kardiyovasküler hastaliklarin tanisi, tedaviye yanitin ve prognozun degerlendirilmesinde yeni bir belirleyicidir.
