Chediak-Higashi sendromu otozomal resesif kalitim gösteren ciltte ve saçta hipopigmentasyon veya albinizm, agir immun yetersizlik, hafif kanama diyatezi, nörolojik anormallikler, lenfomaya benzer sendromla erken ölümle sonuçlanan bir hastaliktir. Periferik lökositler ve diger hücrelerde anormal dev granüller ile karakterizedir. Ilk olarak 1943 yilinda Beguez-Cesar tarafindan rapor edilmistir (1). Steinbrinck 1948’de rapor etmis, Chediak 1952 yilinda, Higashi 1954 yilinda hastaliga adini koymustur (2). Insidansi hastaneye basvuran hastalarin 3/15000’ dir (3). Hastaliga tüm toplumlarda oldukça az olarak rastlanir. Venezüella adalarinda daha sik oldugu bildirilmistir (4). Insan ve farelerdeki Chediak-Higashi Sendromuna, CHS1 adli gen mutasyonunun neden oldugu saptanmistir (5-7). CHS1 geni fonksiyonu bilinmeyen bir proteini kodlar (8).

Klinik ve Patolojik Görünüm

Dermatolojik bulgular olarak ciltte ve saçta hipopigmentasyon ve okülokütanöz albinizm görülür. Göz bulgulari iriste pigmentasyon azalmasi, fotofobi, görme azligi, nistagmus, strabismus ve maküler hipoplazi seklinde görülebilir (9,10). Immünolojik olarak nötropeni ve dogal öldürücü (NK) hücrelerinin fonksiyon yetersizligi sonucu özellikle stafilokok ve streptokoklara bagli sik piyojenik enfeksiyonlar görülür. Rutin çocukluk asilarini iyi tolere ederler. Hematolojik bulgu olarak orta dereceli kanama diyatezi ve kolay çürük olusumu izlenir (11,12). Nörolojik bulgular konvülziyon, mental gerilik, kranial sinir paralizisi, progressif periferik nöropati, alt ekstremitede daha belirgin kas güçsüzlügü, hantallik, düsük ayak, durus anormallikleri, derin tendon refleksi (DTR) azalmasi seklinde görülebilir (13-15) Hizlanmis faz olgularin % 85’inde meydana gelir. Bu klinik tablo lenfoproliferatif sendroma benzer. Her iki tabloda da lenfohistiyositik infiltrasyon, ates, sarilik, hepatosplenomegali, lenfadenopati, pansitopeni ve kanama olusur. Jinjivit ve bukkal mukozada psödomembran olusabilir (16-19). Ayrica hizlanmis faz familyal eritrofagositik lenfohistiyositoz, hemofagositik sendrom ile karisabilir (20) . Hastalarin büyük çogunlugu (% 90) hayatin ilk 10 yilinda piyojenik enfeksiyon, kanama, hizlanan fazda komplikasyonlar nedeniyle kaybedilir. % 10’luk kismi ise ergenlige kadar önemli hastalik geçirmez. Ancak progressif agir nörolojik komplikasyonlar nedeniyle baskalarina bagimli hale geçer (14,15) . Patolojik dev organeller olusur (lizozom, melanozom). Bunlar genellikle granüle olan hücrelerde görülür (21,22). Lizozomlar ve melanozomlar intrasellüler ortak yoldan orijin alirlar (23). CHS1 gen ürünleri melanozomlar, lizozomlar ve intrasellüler organellerin normal fonksiyonu için gereklidir. Hermanski Pudlak sendromu ile bu açidan benzerdir (21). Ilk tani konulan 67 olgunun ortalama yasi 5,6 yil (En küçügü 4 haftalik; en büyügü 39 yasinda olup, bunlarda ciltte ve saçta hipopigmentasyon ve aile öyküsü pozitiftir). Klinik heterojeniteye etken olarak genetik heterojenite neden gösterilmistir (24,25).

Laboratuvar Bulgulari

Klasik laboratuvar bulgulari hematolojik olarak periferik kan lökositlerinde dev azurofilik- PAS pozitif granüler inklüzyon cisimcikleri görülür (Resim 1 ve 2) (26,27). Kemik iliginde bakilan tüm granüler hücrelerde vakuolizasyon ve dev sitoplazmik inklüzyonlar saptanir (Resim 3)(28). Trombositler ve eritrositler genellikle normaldir. Migrasyon ve kemotaksis bozuklugu dev granüllerin mekanik olarak olusturdugu engellemedir. Dev granüller periferik kan ve kemik iligindeki lökosit serilerinde irregüler sekilde mavi, hafif gri, PAS (+) olarak görülür (29-31). Genislemis sitoplazmik granüller granülosit, lenfosit, monosit, eritroid prekürsörler, histiyosit, mast hücreleri, trombositler, melanositler, schwann hücreleri, nöronlar, renal tübüler epitel hücreleri ve fibroblastlarda görülür (16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33). Immünolojik bulgular olarak nötrofil ile monosit migrasyon ve kemotaksisinde gecikme görülür. Bunun sebebi dev granüllere bagli mekanik etkiye baglidir. Normal lökosit fagositozu vardir ancak gecikmis intrasellüler öldürme mevcuttur. NK hücreleri normal sayida ve yapida olmasina ragmen fonksiyonlarini kaybetmistir. Antikor bagimli hücresel sitotoksisitede azalma vardir. Sitotoksisitenin olmamasi, dev granüllerde sitolitik protein depolanamadigi için meydana gelir. B hücre fonksiyonu normal oldugu için rutin asilamayi bu hastalar iyi tolere ederler. Immünolojik anormallikler hastalar arasinda degisiklik gösterir (34-37). Deri bulgulari olarak fibroblastlarda dev granüller, cilt ve saçta dev immatür melanozom görülür. Cilt histiyositleri, endotelyal hücreler ve fibroblastlarda vakuolizasyon ve genis kümelesmis melanin granülleri mevcuttur (10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39). Oküler bulgular olarak görme potansiyelinde azalma ve retinada nöral krest orijinli dev melanositler görülür (40). Nörolojik bulgu olarak kranial CT ve MR’da diffüz beyin ve spinal kord atrofisi görülebilir. Sinir ileti hizinda belirgin azalma mevcuttur. EMG’de degisiklikler, Schwann ve kas hücrelerinde dev granüller görülür (13,14,15,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41).

Moleküler Temel

CHS1 geninin belirlenmesinde önemli ipuçlari beige mouse çalismalarindan elde edilmistir. Gri farelerin uzun yillar insan CHS’un mürine homologu oldugu düsünülmüstür (42). Bu hipotez insan CHS ve gri fare fibroblastlarinin lizozomal yapisal defektlerini tamamlamak için füzyon olusturamamasi ile dogrulanir (43). Ayni zamanda gen haritalama çalismalari ile gri fare ve iCHS genlerinin homolog olduguna dair kanitlar vardir. Beige geni 13. kromozomda yerlesmistir (44,45). iCHS1 genide kromozom 1q42-q43 homolog segmentinde bulunmustur (46,47) .

Fonksiyonel Görüsler

CHS cDNA’nin uzunlugu 13,5 kb’dir (6). Bu da yaklasik 12 kb mRNA’ya (Bir çok dokuda northern blot analizi ile elde edilmistir) denk gelir (7). Tahmin edilen iCHS polipeptidi 3801 aminoasit içerir (5). CHS polipeptidin uzunlugu baska bilinen bir proteine benzemez. CHS polipeptidi bir çok HEAT ve ARM bölgeleri içerir. HEAT ve ARM, tekrarlayici motif protein vezikül transportu ile ilgilidir (6). CHS proteininin C-terminal bölgesi 7 tane ardisik WD40 adi verilen motifler içerir. Bu motifler protein-protein iliskilerini saglar. HEAT ve ARM motiflere benzeyen heliks seklinde bölgeler içeren, c-terminal ardisik WD40 motifleri içeren ve globüler alfa/beta domain içeren tek bilinen protein serin/treonin protein kinazdir, Vps15.Vps15, Vps mutantlari arasinda büyük bir siniftir. Defektif vakuoler protein siniflandirmasi ile iliskilidir. Bu vakuoler proteinler 40’tan fazla komplementasyon grubu içerir (48). Vps 15 membran ile iliskili sinyal iletim kompleksinin bir parçasidir. Intrasellüler protein alisverisini düzenler (49).

Tani

Ciltte ve saçta pigmentasyonu azalmis ve sik enfeksiyon geçirenlerde, histolojik olarak granüler hücrelerde dev azurofilik sitoplazmik inklüzyonlar saptananlarda CHS düsünülmelidir (Resim 4) (50). Nörolojik anormallik, hepatosplenomegali, kanamaya egilim hizlanmis fazda olanlarda görülür. Esas tani moleküler olarak hasta DNA’sinda mutasyon saptanarak konulur. Ancak klinik olarak tipik CHS oldugu düsünülen ancak moleküler olarak farkli mutasyon olanlarda henüz tanimlanmamis mutasyonlar göz önüne alinmalidir (47).

Tasiyici ve Prenatal Tani

Fetal kan örneklerinde genislemis lizozom ve granüller saptanir. Isik yada elektron mikroskobunda fetal saç saftinda dev melanozom saptanabilir. Amniyotik ve koryonik villus hücre kültürlerinde lizozomlarin genisledigi belirtilmistir. Ancak geçerli olan CHS1 geninin saptanmasidir. Bu da kromozom 1q43’tür (51,52).

Tedavi

Spesifik tedavisi yoktur. Enfeksiyonlar tedavi edilir. Kanama diyatezi düzeltilir. Hizlanmis fazin kontrol altina alinmasi gereklidir. Kemoterapi geçici yararlidir. KHT (kök hücre transplantasyonu) ile kismi veya tam iyilik durumu saglanabilir (54,55). Kök hücre transplantasyonu sonucunda immünolojik defekt ve hizlanmis faz düzelir. Hipopigmentasyonda degisiklik olmaz. Nörolojik bulgularda gerileme saptanmamistir (56,57). Hizlanmis faz NK fonksiyonsuzlugu nedeni ile olusur. Kök hücre transplantasyonu yapilanlarda düzelme olusmus ancak mekanizmasi çözülememistir. Familyal lenfohistiyositik sendromda hizlanmis faza benzer klinik görülmekte ve KHT ile bulgulari düzelmektedir. Hastalarin % 15’i 30 yasin üzerine kadar az tedavi gerektiren birkaç enfeksiyon geçirmistir. Bu hastalarda CHS gen mutasyonu saptanmis ancak, amino asid salinimi sonuçlarinda parsiyel fonksiyon bozuklugu saptanmistir. Bunlar arasinda homozigot gen mutasyonu olan ancak klinigin açiklanamadigi bir olgu da mevcuttur. CHS de beklenen yasam süresi, genellikle kötüdür. Hastalarin % 90’i ilk 10 yilinda piyojenik infeksiyon, kanama veya akut fazda kaybedilir. Yapilan bir baska çalismada ortalama yasam 3,1 yas olarak saptanmistir (6).

Chediak-Higashi Sendromuna Benzer Sendromlar

• Griscelli Sendromu • PAID Sendromu • Hermansky-Pudlak Sendromu

Griscelli Sendromu

Griscelli tarafindan 1978’de tanimlanmistir. Ciltte ve saçta degisik miktarlarda hipopigmentasyon ve selüler hücre yetersizligi meydana gelir. Ayirici tanida dev sitoplazmik granüller yoktur. Saçta büyük pigment kümeleri mevcuttur (Resim 5) (58). Melanozitlerde matür melanozom birikimi olur. Bu bozukluk genellikle çocuklukta farkedilir. Sik pyojenik enfeksiyonlar ve atesli epizodlar görülür. Bunlarda gecikmis kutanöz hipersensitivite eksikliginden ve bozulmus NK hücre fonksiyonundan kaynaklanir. Bazi hastalarda ek immünolojik bozukluklar görülür. Bunlar sendroma sekonder olarak olur. Bazi hastalarda CHS’e benzer sekilde hizlanmis bir faz görülür. Hastalara kök hücre transplantasyonu yapilmazsa kaybedilirler. Nörolojik olarak konvülziyon, hipotoni, intrakranial basinç artisi, spastisite, serebellar bulgular gelisebilir. Ancak periferik nöropati yoktur. Griscelli sendromlu farelerde myozin V eksikligi oldugu belirlenmis olup ayni zamanda atipik myozin buna yol açiyor olabilir. Atipik myozin melanozomlarin ve diger sitoplazmik organellerin transportunda rol oynar. Pastural ve ark. (46) genetik analiz gerçeklestirdiler. Insan genomundaki ‘Murine’ dilute bölgesine homolog oldugu düsünülen bölgeleri incelediler. GS’u 15q21 kromozomunda belirlediler. Bu segment myozin Va’ yi kodlayan gen bölgesi olarak bulundu. Bu bölgede akraba olmayan Türk hastalarda nonsense ve missense mutasyonlar saptandi. Böylece GS murine dilute’un insan homologu oldugu belirlendi (45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60).

Paid Sendromu (Parsiyel albinizm+immün yetersizlik)

Harfi ve ark. (61) 1992 yilinda 8 Suudi Arabistanli çocukta PAID sendromunu tanimladi. Bu yazarlar bu sendromun CHS’e ve GS’den farkli bir sendrom oldugunu düsündüler. Ancak yapilan son gen haritalari PAID sendromunun 15q21 MYO5A bölgesindeki mutasyonlardan kaynaklandigini göstermistir. Griscelli sendromu ile allellik göstermektedir (61).

Hermanski-Pudlak Sendromu

Okülokütanöz albinizm, kanama diyatezi, çesitli organlarda seroid lipofüksin birikimi ile karakterizedir. Hastalarda degisik derecede saç, cilt ve gözde hipopigmentasyon vardir. Trombosit sayisi normal ancak trombosit fonksiyon bozukluguna bagli kanama vardir. Seroid lipofüksin akciger, karaciger, dalak, böbrek, kolon, kemik iligi, kalp ve lenf nodunda birikir. Hastalarda 30- 40 yaslarinda pulmoner fibrosis meydana gelir. Porto Riko’lularda fazla olarak rastlanir. Dev granüller yoktur. Nörolojik tutulum yoktur. Gen kromozom 10q23 olarak 1995’te saptanmistir. Bu gende veziküler alisveriste rol oynar (62).