Dilate kardiyomiyopati, en sik görülen kardiyomiyopati tipi olup; günümüzde kalp nakli uygulanan hastalarin önemli bir kismini olusturmasi açisindan önemli bir saglik sorunudur. Dilate kardiyomiyopati, sol veya her iki ventrikülün dilatasyonu ve azalmis kontraksiyonu ile karakterizedir. Idiopatik, genetik, viral, immün, toksik nedenli olabilecegi gibi, mevcut miyokardiyal yüklenme veya iskemi bulgulari ile açiklanamayacak düzeyde miyokardiyal disfonksiyon gösteren diger kardiyovasküler hastaliklarda da görülebilir. Idiopatik dilate kardiyomiyopati vakalarin %50’sini olusturur ve 100.000’de 36,5 görülür (1,2). Çocuklarda yapilan bir çalismada en sik dilate kardiyomiyopati yapan sebepler arasinda %47 idiopatik, %12 miyokardit, %11 koroner arter hastaligi, %30 oraninda diger sebepler bulunmustur (3). Baska bir çalismada ise 2 yasindan önce tani konan 24 hastanin %45’inde miyokardit, %25’inde endokardiyal fibroelastozis saptanmis, %20-30 arasinda familyal olabilecegi rapor edilmistir (4). Çocuklarda görülen miyokardit epidemilerinin en sik nedeni koksaki B virüsüdür. Yapilan bir çalismada koksaki B virüs antikorlari dilate kardiyomiyopatili olgularda kontrollere göre daha yüksek bulunmus, ancak bunlarin çogunda endomiyokardiyal biyopsi ile aktif ya da geçirilmis miyokardite ait bulgu saptanamamistir. Familyal geçislerin yaklasik %70’i otozomal dominant formda olup, otozomal resesif, X’e bagli geçis ve mitokondriyal geçis paternleri de bildirilmistir (4). Duchenne-Becker muskuler distrofisinde görülen geç baslangiçli dilate kardiyomiyopatide distrofin geninin X’e bagli dilate kardiyomiyopatiden sorumlu oldugu gösterilmistir (5). Son çalismalarda dilate kardiyomiyopatinin iskelet ve sarkolemma hastaligi olmasi hipotezine dayanarak familyal ve sporadik olgularda s-sarkoglikan genine ait mutasyonlar tanimlanmistir (6). Kardiyak b miyozin, troponin T ve aktin genindeki mutasyonlar konjestif kalp yetersizligine ve ani ölüme sebep olabilmektedir (6). Mitokondriyal DNA mutasyonlari ve mitokondriyal anomaliler dilate kardiyomiyopatili hastalarin %22’sinde saptanmis ve bu olgularin miyokardinda respiratuvar enzim komplekslerinden sitokrom C oksidaz düzeylerinde belirgin azalma oldugu gözlenmistir (7). Dilate kardiyomiyopatili olgularda miyositlere karsi hümoral, hücresel otoimmün reaktivite ile azalmis naturel killer ve anormal süpresör hücre aktivasyonu gözlenmistir (3,4,5,6,7,8). Bu immün defektlerin dilate kardiyomiyopati gelismesinde önemli bir etyolojik faktör olabilecegi öne sürülmüstür.Familyal karnitin eksikligi dilate kardiyomiyopatiye neden olabilen bir lipid metabolizma bozuklugudur. Uzun zincirli yag asitlerinin b oksidasyonunun oldugu mitokondriye tasinmasinda defekt mevcuttur. Bu hastalikta metabolik ensefalopati, hipoglisemi ve kas zayifligi ile dilate kardiyomiyopati ve konjestif kalp yetersizligi bulgulari ortaya çikmaktadir (9). Dilate kardiyomiyopati nedenleri Tablo 1‘de gösterilmektedir.
Patofizyoloji
Kardiyak performans, ön yük, ard yük, kasilma gücü ve kalp hizi ile degerlendirilir. Kalp kasinda dilatasyon çesitli fizyolojik ihtiyaçlara cevap vermek amaciyla ortaya çikabilir. Frank-Starling yasasina göre ön yük artarsa kardiyak debi de doku perfüzyonunu saglamak amaciyla artar. Kümülatif miyosit ölümü majör patolojik olaydir. Miyosit ölümünde, apoptozis, otoimmünite, mikrovasküler disfonksiyon, bozulmus güç aktarimi önemli mekanizmalardir. Apoptozis, idiopatik dilate kardiyomiyopati ve iskemik kalp yetersizliginde bildirilmistir (10). Kalp kasinin rejenerasyon kapasitesinin kisitli olmasi patogenezde önemlidir. Intraselüler miyofilament kaybi kötü prognoz ile iliskilidir (11). Hastaligin patofizyolojisinde, kalp kasinin iyi kasilamadigi, ejeksiyon fraksiyonun ve kardiyak debinin azaldigi görülür. Ileri akim parametrelerindeki bu azalma, intrakaviter kanin göllenmesine ve sonuçta diyastol sonu volüm, basinç ile ventriküler dolum basincinda artisa neden olur. Yeterli kardiyak debi saglamak için ventriküller dilate olur ve hipertrofiye ugrar. Dilatasyon sonucu artan oksijen tüketimi ve azalan miyokard gücüne bagli olarak duvar gerilimi artar ve kardiyak debi azalir. Bu tablo yavas bir sekilde ilerler, atriyal ve venöz dolgunluk artar, sistemik venöz konjesyon ve pulmoner ödemle sonuçlanir.Kardiyak debinin düsmesi sonucu renal kan akimi azalir ve kompansatuar mekanizma devreye girerek renin-angiotensin sistemi ve sempatik sinir sistemi aktive olur. Bu sistemlerin aktivasyonu sonucu, periferal vasküler degisiklikler ile agir konjestif kalp yetersizligi klinik tablosu olusur. Ventriküllerin fazla gerilmesi miyokardin kalinlasmasina neden olur. Kavite dilate olur, sekonder gelisen mitral, triküspit kapak regürjitasyonu, azalmis miyokard perfüzyonuna yol açar.Subendokardial iskemi ise miyokard hasarini daha da arttirir. Miyokardin yeniden yapilanmasi fibrozis ile birlikte oldugu için ventriküllerin kompliansi azalir. Dilate kardiyomiyopatide fibrozise sekonder olarak miyokard kütlesi artar, ventriküller hem dilate olur, hem de kalinlasir. ACE inhibitörleri ve b blokör ilaçlar bu yeniden yapilanmayi tersine çevirerek etki ederler (12). Ventrikül miyokardindaki fibrozis sonucunda aritmiler, sistolik ve diyastolik fonksiyon bozukluklari görülür (13).
Klinik Bulgular
Yeterli kardiyak debi saglanamadigi zaman konjestif kalp yetersizliginin bulgu ve semptomlari gelisir. Egzersiz intoleransi ve egzersizle birlikte olan dispne büyük çocuklarin kendileri ve küçük olanlarin da ebeveynleri tarafindan farkedilebilir. Süt çocuklugu döneminde ise beslenmeyle artan takipne ve oral alimin azalmasiyla ortaya çikan gelisme geriligi görülür. Hastalar çarpinti ve senkop ya da senkopa benzer yakinmalarla gelebilirler. Bulgu ve semptomlar enfeksiyöz bir hastaligin kardiyak dekompansasyonu arttirmasi sonucu da ortaya çikabilir.
Fizik Muayene
Hastalarin %70-80’inde takipne ve tasikardi ile birlikte konjestif kalp yetersizligi bulgulari mevcuttur. Siyanoz dolasim kollapsi olmadigi sürece nadir olarak görülür. Periferik nabizlar siklikla zayif olup, düsük ya da normal kan basinci ve daralmis nabiz basinci ile birliktelik olabilir. Kapiller dolum zamani uzamistir. Akcigerlerde dinlemekle büyümüs kalbin basisi ile olusan atelektaziye bagli olarak solunum sesleri azalmis olabilir ve bazen raller duyulabilir. Interkostal çekilmeler görülebilir.Kardiyak muayenede genellikle apeks yer degistirmis ve dinlemekle kalp sesleri azalmis olarak duyulabilir. Kalp seslerindeki azalma perikardiyal efüzyonu düsündürür. Gallop ritmi mevcuttur. Dilate mitral kapak anulusu ve/veya papiller düz kas fonksiyon bozukluguna bagli olarak yüksek frekansli, plato seklinde ve üfleyici tarzda mitral yetersizlik üfürümü duyulabilir. Hepatomegali ve asit görülebilir. Periferik ödem de eslik edebilir.
Telekardiyografi
Sol atriyum ve sol ventrikül büyümesine bagli kardiyomegali görülür. Siklikla pulmoner venöz konjesyon ve bunun yanisira pulmoner ödem bulgulari da görülebilir. Dilate sol atriyumun sol ana bronsa basisi sonucunda sol akcigerde atelektazi alanlari bulunabilir. Plevral efüzyon da görülebilir (Resim 1).
Elektrokardiyogram
Hastalarin çogunda sinüs tasikardisi, %50’sinde spesifik olmayan ST-T degisiklikleri ve %45-70’inde sol ventrikül hipertrofisini gösteren bulgular mevcuttur. Sol ve sag atriyal büyüme ve sag ventrikül hipertrofisi ise olgularin %20-25’inde bulunur. Holter incelemesi yapilan dilate kardiyomiyopatili hastalarin % 46’sinda atriyal fibrilasyon, atriyal flutter ya da ventriküler aritmiler tespit edilmistir (11,12,13).
Ekokardiyografi
Bu yöntemde; sol atrium ve ventrikül dilatasyonuyla birlikte, ejeksiyon ve kisalma fraksiyonlarinda azalma, sol ventrikül preejeksiyon periyodunun ejeksiyon zamanina oraninda artis (PEP/LVET) önemli bulgulardir. Iki boyutlu ekokardiyogramda global olarak kalp kasilmasinin azaldigi gözlenir (Resim 2). Diyastol sonu ve sistolik volümler vücut alanina göre artmistir. Agir vakalarda spontan ekojenik sinyaller görülmesi spontan tromboz riskini gösterir. Dilate kardiyomiyopatili hastalarin %23’ünde ekokardiyogram ile intrakardiyak trombüslerin görüldügü bildirilmistir (14). Mitral kaçagi, azalmis aortik akim hizi ve diyastolik fonksiyon bozuklugu gösteren anormal mitral akim örnekleri ve mitral E dalgasinda artis görülebilir. Koroner arterler, vena kava ve hepatik venler de incelenmelidir. Perikardiyal ve plevral efüzyon da tespit edilebilir. Dilate kardiyomiyopatili hastalara ekokardiyogram ile tani konabilmesi nedeniyle, hasta stabil olana kadar genellikle kardiyak kateterizasyon ve biyopsi gibi tetkikler ertelenir.
Kardiyak Kateterizasyon
Sol koroner arter anomalisini ekarte etmek, biyopsi yapmak, biyopside lizozomal depo hastaligini ekarte etmek, kalp nakli karari için hemodinamik degerlendirme yapmak amaciyla uygulanir. Sol ventrikülde trombüs varligi kateterizasyon için kontrendikasyon olusturur.
Endomiyokardiyal Biyopsi
Biyopside önemli bir lenfosit infiltrasyonu olmaksizin, degisen derecelerde miyosit hipertrofisi ve fibrozis gözlenir. Biyopsi mitokondriyal ve infiltratif hastaliklara tani koymak, miyokarditi histolojik olarak ve PCR teknigiyle tespit etmek amaciyla yapilir.
Tedavi
Tedavide, çogu kez dilate kardiyomiyopatinin bir nedeni bulunamadigi için konjestif kalp yetersizligine yönelik bir tedavi uygulanir. Düsük kardiyak debi, sivi retansiyonu, artmis vazokonstrüksiyon klinik durumu olusturdugundan tedavi de bu mekanizmalara yöneliktir. Bu tedavinin amaci ayni zamanda ciddi aritmileri kontrol etmek ve tromboembolik komplikasyonlari azaltmaktir. Baslangiç tedavisi olarak; kardiyak fonksiyonlari ve debiyi düzeltmek amaciyla dopamin ve dobutamin gibi intravenöz inotrop ajanlarla tedavi gereklidir. Bu ilaçlar adrenerjik reseptörleri stimüle ederler. Düsük dozlarda dopamin renal kan akimini arttirir. Yüksek dozlarda ise kardiyak fonksiyonlari arttirir. Periferik vazokonstrüksiyon yapar, proaritmik olabilir. Dobutamin daha az proaritmiktir, ancak pulmoner wedge basincini arttirabilir ve pulmoner ödem gelisimine sebep olabilir. Bu iki ilacin kombinasyonu önerilir. Digoksin, kardiyak glikoziddir, ventriküler kontraksiyonu arttirmak amaciyla kullanilir. Digoksin Na/K-ATP’az pompasini inhibe eder, intraselüler Ca ve Na’u arttirir. Santral sinir sisteminde sempatik tonusu azaltir. Bu etki sayesinde tasikardi azalir ve etkili ventriküler dolum saglanir. Digoksin akut hastalikta dikkatli kullanilmalidir. Renal fonksiyonlar bozuk olabileceginden toksisite ortaya çikabilir. Miyokardda inflamasyon mevcut ise ventriküler aritmileri arttirabilir. Ayrica serum elektrolit seviyeleri özellikle K monitörize edilmelidir.Diger ilaç grubu ise diüretiklerdir. Yaygin olarak kullanilan furosemid Henle kulbunda elektrolit reabsorbsiyonunu azaltarak etki eder. Etkili bir sekilde ard yükü azaltan ilaçlar ACE (anjiyotensin konverting enzim) inhibitörleridir. Kaptopril ve enalapril en çok kullanilan ilaçlardir. Yeni kullanima giren ilaçlar ise monopril, lisinopril ve quiniprildir. Bu ilaçlar potent bir vazokonstriktör olan angiotensin 2 yapimini ve güçlü bir vazodilatatör olan biradikinin yikimini azaltirlar. ACE inhibitörlerinin dispne, egzersiz intoleransi, hastanede kalis süresi ve mortaliteyi azalttigi bildirilmistir (15).Hasta oral tedavi alabilecek duruma geldiginde digoksin, diüretik ve ACE inhibitörleri baslanir. Diüretik tedavi önce intravenöz verilir, sistemik venöz konjesyon bulgulari düzeldigi zaman oral tedavi tercih edilir.Pediatrik yas grubunda konvansiyonel tedaviye yanit alinamayan ve kalp yetersizligi bulgulari olan hastalarda; carvedilol, metoprolol, bucindilol gibi beta bloker ajanlarin kullanimina baslanilmistir (16).Kalp yetersizliginin ilerlemesi nedeniyle sempatik sinir sistemi aktive olarak, kalp hizi ve kontraktiliteyi artirir. Bu kompansatuar mekanizma kalp yetersizliginin ilerlemesini önleyemedigi gibi, katekolaminlerin miyokard üzerine direkt ve indirekt toksik etkilerine bagli olarak dekompansasyonu arttirmaktadir. Artan katekolamin seviyesi, konjestif kardiyomiyopati gelismesinde önemli bir faktördür. Bu hastalarda beta bloker kullanimi kardiyak fonksiyonlari düzeltmektedir. Carvedilol, nonselektif beta blokör bir ajandir, ayrica b1 blokör ve antioksidan etkisi de mevcuttur. Carvedilol miyokard üzerindeki kronik adrenerjik stimülasyon artisini bloke eder ve miyokard fonksiyonlarini arttirir. Carvedilol güçlü b1 reseptör blokaj etkisiyle sistemik arteriyel vazodilatasyon saglamaktadir. Ayrica antioksidan, antiproliferatif etkilerinin yanisira proinflamatuar sitokin yapimini da azalttigi bildirilmistir (17). Carvedilolün miyokard disfonksiyonuna sebep olan serbest oksijen radikallerini inhibe ettigi gösterilmistir (18). Bu ilaç, standart tedaviye ek olarak kullanilmaya baslanmis, yapilan çalismalarda ejeksiyon fraksiyonunu arttirdigi, yasam süresini uzattigi bulunmustur (19). Klinik iyilesme 3-6 ay arasinda izlenmistir.Carvedilolün eriskinlerde NYHA (New York Heart Association) skalasi 2 ve 3 olan hastalarda surviyi arttirdigi, sol ventrikül hipertrofisini ve mitral kapak regürgitasyonunu azalttigi gösterilmistir. Bu etkilerin tedavinin baslangicindan 4 ay sonra ortaya çiktigi ve hastalarda ölüm oranlarinin azaldigi saptanmistir (20). Carvedilol noradrenalinin kalpteki nöronal hücreler tarafindan alinimini arttirmakta ve salinimini ise azaltmaktadir (21). Konjestif kalp yetersizligi olan 15 hastada (10’u dilate kardiyomiyopati, 5’i konjenital kalp hastaligina sekonder gelisen kalp yetersizligi) yapilan bir çalismada 6 ay carvedilol tedavisi uygulanmis. Carvedilol sonrasi ejeksiyon fraksiyonunun %36’dan %54’e yükseldigi, klasik tedaviye yanit vermeyen hastalarda carvedilol tedavisinin çok etkili oldugu bulunmustur (22).Kullanilan diger ilaçlar ise antitrombotik ajanlardir. Trombüs formasyonunu önlemek için antikoagülan olarak warfarin kullanilabilir. Trombüs olustugunda ise heparinle tedavi edilmelidir. Karnitin eksikligi saptanmissa karnitin tedavisi baslanmalidir. Tasikardi mevcut olan hastalarda antiaritmik ajanlar kullanilabilir. Akut dönemde yatak istirahati önerilir. Su ve tuz kisitlamasi yapilabilir.
Transplantasyon
Maksimum medikal tedaviye yanit alinamiyorsa, transplantasyon düsünülmelidir. Griffin ve ark. (23) 2 yasindan önce tani almis, bulgulari 1 yil içinde düzelmeyen, persistan kardiyomegali ve kompleks ventriküler aritmisi olan hastalara transplantasyonu önermektedir. Lewis ve ark. (24) ise sol ventrikül enddiastolik basinci 25 mmHg üzerinde ise, kötü prognoz kriteri oldugu için erken transplantasyon yapilmasini önermektedirler. Transplantasyon için kriterler tam belli degildir.
Prognoz
Yasam oranlari ilk 1 yil için % 63-90, 5 yil için % 20-80 arasinda degismektedir (25,26). Mortalite tanidan sonra ilk 1–2 yilda daha yüksektir. Ölüm sebebi genellikle ventriküler aritmiler, progresif kalp yetersizligidir. Çok nadir olarak da transplantasyon sonrasi gelisen komplikasyonlardan dolayi hastalar kaybedilmektedir. Izlemde hastalarin %50’sinde kardiyak fonksiyonlar iyilesmektedir. Aritmi varligi prognoz için tam belirleyici degildir. Tedavi edilebilen aritmisi olanlarda yüksek yasam oranlari mevcuttur (24,25,26).Ekokardiyografi ile ölçülen sistolik fonksiyonlar prognozu belirlemede önemlidir (27). Chen ve ark. (25) ortalama kisalma fonksiyonunu, yasayanlarda %21, ölenlerde %12 oraninda bulmuslardir. Alti aylik izlemde kisalma fraksiyonu yasayanlarda %54, ölenlerde %12 bulunmustur. Yasam oranlari sistolik fonksiyonlar ile baglantilidir. Prognoz için diger belirteçler, kardiyotorasik oran, EKG anomalilikleri, ST-T degisiklikleri, sol ventrikül hipertrofisi, sag ve sol atriyal dilatasyondur.
