Giris

Steven’s Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN), ciddi klinik tablolara ve mortaliteye sebep olabilen, deri ve mukozalarin akut seyirli ve siddetli reaksiyonlaridir. SJS ve TEN’de patogenez açik degildir; ancak hem hümoral hem de hücre aracili immüniteyle iliskili oldugunu gösteren kanitlar bulunmaktadir. Ayrica apopitoz aracili yogun keratinosit ölümü de patogenezden sorumlu tutulmaktadir. Klinik, histopatolojik bulgular ve etyolojideki benzerliklerden dolayi bu iki hastalik ayni sürecin, sadece tutulan yüzey alan oranlari açisindan farklilik gösteren iki varyanti olarak kabul edilmektedir. Bu konuda Bastuji-Garin ve ark.’nin önerdigi (1) klinik siniflandirmaya göre (Tablo 1); deri ayrismasi vücut yüzey alaninin %10’undan az ise, tipik target ya da kabarik atipik target lezyonlar var ise Eritema multiforme (EM) olarak tanimlanir. Deri ayrismasi vücut yüzey alaninin %10’undan az ise, yaygin maküller (eritematöz ya da purpurik) ya da düz atipik target lezyonlar varsa, Steven’s Johnson sendromu olarak adlandirilir. Deri ayrismasi vücut yüzey alaninin %10-30’u arasinda ise, yaygin maküller (eritematöz ya da purpurik) ya da düz atipik target lezyonlar varsa, SJS/TEN overlap sendromu olarak tanimlanir. Deri ayrismasi vücut yüzey alaninin %30’unun üzerinde ise, yaygin purpurik maküller ya da düz atipik target lezyonlar varsa ve büllü veya bülsüz spotlar var ise Spotlu TEN olarak adlandirilir. Deri ayrismasi vücut yüzey alaninin %10’unun üzerinde ise Spotsuz TEN olarak tanimlanir. Bu tipte, target lezyonlar ya da maküller hiç yoktur, genis epidermal kayiplar vardir (Tablo 1). Tipik target lezyonlar; hedef benzeri, en az 3 tane iç içe geçmis halka (merkezinde koyu renkli makül ya da vezikül, bül, periferinde açik renkli ödematöz halka ve en dista eritemli halo) bulunur. Kabarik atipik target lezyonlar; halkasal, kenarlari belirgin olmayan, ödemli, 2 halkali, EM lezyonlarini animsatan palpabl lezyonlardir. Düz atipik target lezyonlar; merkezindeki bül haricinde non-palpabl, 2 halkali, EM lezyonlarini animsatan lezyonlardir (2). SJS’nin yillik insidaninin milyonda 0,4-1,2; TEN’in ise milyonda 1,2-6 oldugu tahmin edilmektedir (3). Etyolojide en sik suçlanan ajanlar, basta antikonvulsanlar (fenobarbital, fenitoin), antibiyotikler (penisilin, amoksisilin, ampisilin), antiinflamatuar ajanlar (NSAIDs), sulfonamidler olmak üzere ilaçlar ve nadiren enfeksiyonlardir (4,5). Enfeksiyon ajanlarindan en sik herpes simpleks virüs ve Mycoplasma pneumoniae ile birlikteligi bildirilmistir (3). SJS ve TEN için önerilen en uygun tedavi yaklasimi; erken tani, etyolojide saptanan ilacin hemen kesilmesi veya varsa enfeksiyonun tedavisi, destek tedavisi ve kortikosteroid, intravenöz immünglobulin, plazmaferez, siklosporin, siklofosfamid gibi degisen etkinlikte oldugu bildirilen tedavi seçeneklerinden olusmaktadir. Bu çalismada SJS ve TEN tanisi almis çocuk hastalarda, klinik bulgularinin, laboratuvar sonuçlarinin, tedavi seçeneklerinin, komplikasyonlarin ve sorumlu etkenlerin gözden geçirilmesi amaçlanmistir.

Gereç ve Yöntem

Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dali, Çocuk Nöroloji Bilim Dali ve Çocuk Alerji Bilim Dali’na 2000-2008 yillari arasinda basvuran ve SJS ve TEN tanisi almis olan çocuk hastalarin bilgileri retrospektif olarak incelendi. Yas, cinsiyet, ilaç kullanimini gerektiren primer hastalik, ilaç reaksiyonunun tipi, sorumlu oldugu düsünülen etken, ilaç kullanimi ile cilt reaksiyonunun ortaya çikisi arasindaki süre, laboratuvar sonuçlari, mukozal tutulum ve oftalmik tutulum olup olmadigi, uygulanan tedaviler gibi çalisma verileri hasta dosyalarindan elde edildi. Hastalar Bastuji-Garin ve ark. (1) tarafindan önerilen siniflama sistemine göre siniflandi (Tablo 1).

Bulgular

Yaslari 1-16 arasinda degisen (9) 7 kiz, 7 erkek toplam 14 hastanin kayitlari incelendi. Bastuji-Garin ve ark. (1,2) tarafindan önerilen siniflama sistemine göre hastalarin 9’u SJS, 2’si SJS-TEN overlap sendrom, 3’ü TEN idi. Olgularin özellikleri ve uygulanan tedaviler Tablo 2’de verilmistir. Dört hastadaki karaciger fonksiyon testlerinde bozukluk disinda hemogram ve biyokimyasal test degerleri normal sinirlardaydi. Hastalarin 13’ünde (8) mukoza tutulumu tespit edildi. Bunlarin 9’unda (2) sadece oral mukoza, 1’inde (6) sadece genital mukoza, 3’ünde (%23) ise hem oral hem genital mukoza tutulumu vardi. Yedi hastada pürülan konjonktivit, 1 hastada korneal epitel defekti olmak üzere 8 hastada (1) oküler tutulum saptandi. Takipler sirasinda 1 hastada sepsis gelismisti. Dokuz hastanin epilepsi tanisi ile diger hastalarin anksiyete, dis apsesi, kriptik tonsillit, otitis media ve bronsiolit tanilari ile ilaç kullanim öyküleri mevcuttu. Hastalarin 11’inde (5) çoklu ilaç kullanimi bulunmaktaydi. Etyolojide 7 hastada (%50) Lamotrijin, diger hastalarda Okskarbamazepin, Azitromisin, Fenitoin, Imipramin, Sefuroksim aksetil, Siprofloksasin, Seftriakson’un sorumlu oldugu düsünülmüstür. Ayrica Lamotrijin kullanan hastalarin 4’ünün kombinasyon tedavisi olarak Valproik asit kullanimi vardi. Ilaç kullanimi ile cilt reaksiyonunun ortaya çikisi arasindaki süre 1-30 gün (ortalama 13 gün) olarak saptandi. Bir vakada ilaca maruziyetten 1 gün sonra gelisen reaksiyon ise, 15 gün önce bronsiolit ve üst solunum yolu enfeksiyonu nedeni ile hastanin 3 gün süreyle Azitromisin kullanmis olmasina baglandi. Diger hastalarda ise cilt reaksiyonu ilacin ilk kullanimi sirasinda gelismistir. Onbir hastaya 1,5-4mg/kg/gün dozunda sistemik kortikosteroid; 1 hastaya sistemik depo steroid; 1 hastaya sepsis gelistigi için ve 1 hastaya steroidle kontrol altina alinamadigi için intravenöz immünglobulin (0,5gr/kg/gün, 4 gün) tedavisi uygulandi (Tablo 2). Tedavi sonrasinda hastalarin tümünde sekelsiz olarak iyilesme oldugu gözlendi.

Tartisma

Birbiriyle yakin iliskili olan SJS ve TEN siklikla ilaç kullanimini ve bazen de enfeksiyonu takiben ortaya çikan, akut, hayati tehdit eden, yaygin nekroz ve epidermisin ayrismasi ile karakterize mukokutanöz reaksiyonlardir. Hastaligin patogenezi kismen anlasilabilmistir. SJS ve TEN gibi kutanöz ilaç reaksiyonlarinin ilaca karsi tip IV hipersensitivite reaksiyonlari olduklari düsünülmektedir (6). Sitotoksik T lenfositler ve mononükleer hücrelerin epidermiste ilaç antijenlerini yüzeylerinde eksprese eden keratinositlere saldirdigi ve bu hücreleri apoptozise indükledigi düsünülmektedir (6,7). Epidermal hasarin temel nedeni apopitozisin tetiklenmesidir (8). Fas-FasL iliskisi apopitozise neden olmaktadir. Perforin, tümör nekroz faktörü (TNF)-a apopitozisin diger mediatörleridir (9). TNF-a, SJS-TEN’de epidermiste asiri oranda saptanir. Bu sitokinin epidermal hasarin olusumunda apopitozisi direk tetikleyerek ve/veya sitotoksik efektör hücreleri ortama çekerek önemli rol oynadigi düsünülmektedir (10). Immun reaksiyonun yani sira ilaç metabolizmasindaki defektler, ilacin yavas asetilasyonu ve hatali detoksifikasyon sonucunda, ilaçlarin keratinositlerde direkt toksik etkiye ya da keratinositlerin antijenik yapilari düzenlemesinde degisiklige neden olabilecegi de ileri sürülmüstür (11). SJS ve TEN’in etyolojisinde özellikle ilaçlarin rol oynadigi düsünülür. TEN’li hastalarin yaklasik olarak %95’inde, SJS’li hastalarin ise %50’sinde etyolojide ilaçlarin sorumlu oldugu bildirilmistir. SJS/TEN’e en sik neden olan ilaçlar antikonvülzanlar, nonsteroid antienflamatuarlar ve antibiyotiklerdir. Çocuklarda antikonvülsan ilaçlar içerisinde özellikle hidantoin en sik bildirilen TEN nedeni olabilen ilaçtir (12). Bu ilaç yerine kullanilabilen valproik asit de neredeyse esit oranda riskli bulunmustur (13). Ilaçla ilk karsilasma ile reaksiyonun ortaya çikisi arasindaki süre ortalama 7-21 gündür. Bu sürenin daha önce ilaca duyarlanildiysa kisalabilecegi, aromatik antikonvülzanlarla 2 aya kadar uzayabilecegi bildirilmistir (14). Olgularimizda ilaç kullanimi ile cilt reaksiyonunun ortaya çikisi arasindaki süre 1-30 gün (ortalama 13 gün) olup, bu süre literatür verileriyle uyumlu bulundu (15). Çalismamizda toplam 14 olgunun tamaminda etyolojide ilaçlarin sorumlu oldugu görülmüstür. En sik (5) Lamotrijin-Valproik asit kombine kullanimiyla reaksiyon gelistigi gözlemlendi. Literatürde her iki ilacin kombine kullaniminin tek baslarina kullanimlarina kiyasla daha sik deri döküntülerine neden oldugu bildirilmistir (16). Çocuklarda görülen SJS’nun eriskinlerden farkli olarak enfeksiyöz orijinli oldugunu ve siklikla Mycoplasma pneumoniae’nin etyolojik faktör olarak izole edildigi bildirilmektedir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17). Bunun disindaki diger enfeksiyöz tablolar; herpes simpleks virus enfeksiyonlari, histoplasmosis, adenovirus enfeksiyonlari, hepatit A, enfeksiyöz mononükleoz, coxsackievirus B5’dir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18). Genetik yatkinligin ve bazi HLA antijenlerinin bu grup hastalarda sik saptanmasinin etyolojide rol oynayabilecegi düsünülmüstür. HLA-A29 ve HLA-B12 ile HLA-B12 ve HLA-DR7 haplotiplerine bu hastalarda sik rastlanildigi bildirilmistir (19). Hem SJS, hem de TEN deri ve muköz membran tutulumu ile karakterizedir. Özellikle gövdede ya da yaygin olarak tüm vücutta gözlenen düz ve atipik görünümde, yuvarlak-düzensiz sekilli, ortasi koyu renkte, hedef benzeri lezyonlar, eritemli veya soluk livid renkte purpurik maküllerle karakterizedir. Bu maküller yavas yavas birlesirler ve epidermal ayrisma ile sonlanan gevsek büller olustururlar (20). Büller, küçük bir travmayla bile açilirlar ve eritemli, akintili, erode alanlar meydana gelir. Konjonktival, oral, genital, gastrointestinal ve trakeobronsial mukozalar etkilenebilir (21). SJS ve TEN çocukluk yas grubunda sik karsilasilmayan bir hastalik grubudur. Ancak ciddi bir klinik tabloya ve mortaliteye sebep olabilmesi açisindan önem arz etmektedirler. Literatürde ölümle sonuçlanan olgu orani SJS’de yaklasik olarak %5, TEN’de %30 olarak bildirilmistir (22). Ancak bizim toplam 14 olgudan olusan serimizde muhtemelen erken teshis, sorumlu ilacin hemen kesilebilmesi ve uygun tedavi nedeniyle ölümle sonlanan olgu görülmedi. En sik karsilasilan ölümcül seyretmeyen sekel ise oküler komplikasyonlardir (23). Gözde yapisikliklar, trikiazis, korneal opasiteler ya da skatrisler, entropion, ektropion ve pannus olusumu sonrasi körlük gelisebilir. Bu nedenle hastalarda erken oftalmik degerlendirmenin standart olmasi gerekmektedir. Hastalarimizin hiç birinde oküler sekel kalmamasi bu standarda uyuma baglanmistir. Özellikle mukozal tutulum olan alanlarda (özefagus, brons, vajina, üretra ve anüste) iyilesme skatrisle sonlanabilir ve striktürler gelisebilir. Bazen eklemler üzerinde gelisen skatrisler kontraktürlere yol açabilir. Genital bölgede agrili hemorajik büller ve erode alanlar üriner retansiyona ve fimozise yol açabilir (24). Iç organ tutulumu siklikla TEN’de gözlenir ve en sik solunum sistem ve gastrointestinal sistem mukozasi tutulur. Solunum güçlügü, solunum mukozasindaki ayrisma sonucu inatçi öksürük, respiratuar distres sendromu, trakeit, bronkopnömoni, diyare, özefagus ve gastrointestinal sistemden kanama gelisebilir (25). Tüm vücut yüzeyinin %10-90’i oraninda epidermis kaybi oldugu için de ciddi derecede sivi- elektrolit ve protein kaybi, dehidratasyon görülebilmektedir. Bu da hemodinamik soka, konfüzyon ve komaya yol açabilmektedir. Septisemi, gastrointestinal kanama, pnömoni ve sivi elektrolit düzensizligi sonucu gelisen böbrek yetmezligi temel ölüm nedenleridir (26). SJS ve TEN için destek tedavisi disinda belirlenmis spesifik bir tedavi yöntemi yoktur. Öncelikle etyolojik ajan saptanmalidir. Sorumlu olabilecek ilaçlar kesilmelidir, etyolojide enfeksiyon söz konusu ise uygun bir sekilde tedavi edilmelidir. Destek tedavisi uygulanmalidir. Sivi, elektrolit ve protein dengesi iyi izlenmeli, hastalara genellikle yüksek kalori ve protein içeren diyetler önerilmelidir. Gerekirse hastanin beslenmesi, oral alimi kötü ise nazogastrik sonda ile saglanmalidir. Deri ve mukozalarin topikal yara bakimi yapilmalidir. Tedavide kullanilan ajanlar ile ilgili çok merkezli, kontrollü, randomize çalismalar bulunmamaktadir. Yaygin kabul gören bir görüs; özellikle pediatrik hastalarda ve vücut yüzey alaninin %10’undan daha fazlasinin tutuldugu vakalarda uygun yara bakimi, sivi tedavisi ve enfeksiyonun kontrolü açisindan hastalarin steril yanik ünitelerinde izlenmesi seklindedir (27-29). Genellikle destek tedavi disinda hastaligin ilerlemesini önlemek için sistemik kortikosteroid ya da immünsüpresan tedavilere basvurulmaktadir. SJS ve TEN’de steroid kullanimi ile ilgili farkli görüsler bulunmaktadir (30). TEN ve SJS için steroidlerin faydali oldugunu gösteren yayinlar oldugu gibi (31,32), özellikle siddetli eksfoliasyonlu vakalarda, enfeksiyöz komplikasyonlari artirdigi ve epitelizasyonu geciktirdigi yönünde yayinlar da bulunmaktadir (33,34). Ancak bu vakalarin genellikle tedavi baslamakta gecikilen ve uzun süre steroid kullanilan vakalar oldugu da bildirilmistir (3). Uzun süreli steroid kullanimina bagli sepsis riski ve enfeksiyöz komplikasyonlar artabilmektedir. Gastrointestinal yan etkiler ve buna bagli kanamalar meydana gelebilmektedir. Ayrica epitelizasyonda gecikmeye sebep olmasi nedeni ile de lezyonlarin iyilesme süresi uzamaktadir. Uzun süreli steroid kullanimina bagli komplikasyonlarin siklikla gözlenmesinden dolayi bu vakalarda tedavi basarisiz olabilmektedir (33). Sonuç olarak erken dönem ve kisa süreli kortikosteroid tedavisinin hastaligin patogenezinde rol alan immünolojik olaylari modifiye ettigi ve hastaligi kontrol altina almaya yardimci oldugu düsünülmektedir (3). Bizim olgu serimizde tedavisi geç baslanan ve vücut yüzey alanlarinin %50’den fazlasi tutulmus olan iki olgu haricinde, diger tüm vakalarda sistemik steroidlerle tedaviye iyi yanit alindigi gözlemlenmistir. Bu iki olguda, intravenöz immunglobulin kullanilmis, oldukça iyi yanit alinmistir. Intravenöz immunglobulinin, Fas-Fas ligandi aracili apopitozisi baskilayarak etkili oldugu düsünülmektedir (35). Bu tedavinin çocuk hastalarda hastalik progresyonunu hizla durdurdugu ve hizli epitelizasyon sagladigi bildirilmektedir (23). Bu tedavilerin disinda plazmaferez, siklofosfamid, siklosporin denebilecek diger tedavi seçenekleridir (36-38). Plazmaferez özellikle böbrek fonksiyon bozuklugu olan ve immunsüprese hastalarda TEN tedavisi için önerilmis olsa da yapilan çalismalarda etkinligi kesin olarak kanitlanamamistir (39). Ayni zamanda pahali ve invaziv bir tedavi yöntemidir. TEN tedavisi için siklofosfamid kullanilan tedavi protokolleri mevcuttur, ancak elde edilen sonuçlar tartismalidir (40). Siklosporinin erken dönem TEN tedavisinde kullanildiginda hizli reepitelizasyon sagladigi ve ek olarak mortalitede azalma sagladigina dair raporlar bulunmakla beraber tedavi etkinligi için daha ileri çalismalara ihtiyaç vardir (41). Ilaç reaksiyonlari çocuklarda eriskinlere oranla daha az görülmekle birlikte özellikle çoklu antiepileptik ve antibiyotik kullanan çocuk hastalarda SJS ve TEN gibi siddetli ilaç reaksiyonlarinin gelisme riskinin arttigi göz önünde bulundurulmali ve özellikle yeni baslanan potansiyel riskli ilaçlarda hastalar bu yönden dikkatle izlenmelidir.