Çocukluk çagi astiminin prevalansi son yillarda gittikçe artmaktadir. Buna bagli olarak astim ilaçlarinin da kullanimi artmaktadir. Fakat ne yazik ki tiptaki tüm ilerlemelere ragmen hastaneye yatislarda pek azalma olmamistir. Morbiditede de beklenen düsüs görülememistir. Bugüne kadar uygulanan tedavilerin hiçbirinin astimin dogal seyrini degistirebilme özelligi yoktur. Uzun yillardir en çok kullanilan iki ilaç grubu beta-agonistler ve kortikosteroidlerdir. Beta-agonistlerin uzun süreli kullanimi ile tolerans gelismesi en önemli sorundur. Kortikosteroidlerin çocuklarda en önemli sorunlari büyüme ve gelisme üzerine olan olumsuz etkileri ve böbreküstü bezinde baskilanma gibi sistemik etkilerdir. Ayrica inhale steroidlerin kullaniminda uyum sorunu ortaya çikmakta ve tedavinin basarisini engellenmektedir. Bütün bu sorunlar nedeniyle yeni ilaç arayislari hiz kazanmis ve lökotrien antagonistleri gelistirilerek son 10 yilda genis sekilde kullanima girmislerdir.

Lökotrienler Nelerdir?

Lökotrienler ve prostanoidler (prostoglandinler ve tromboksan), hemen hemen her memeli hücresinde bulunan bir oksijenize yag asitleri ailesini olustururlar. Fizyolojik olarak bu arasidonik asit metabolizmasi ürünleri, vücüt isisinin regülasyonu, koagülasyon, dogum kontrolü, kan basincinin devamli kontrolü ve immun sistem fonksiyonlari gibi birçok normal islevde rol oynarlar. Patolojik olarak ise bu lipid mediatörler astim, psöriasis, romatoid artrit, inflamatuar barsak hastaliklari ve maligniteler gibi çesitli hastaliklarda suçlanmislardir. Lökotrienler, anaflaksinin yavas reaksiyon veren maddesi ya da SRS-A denen bilesikler karisiminin incelenmesi ile kesfedilmistir. Ilk defa 1938de kedilerin ve kobaylarin akcigerlerine perfüzyonla kobra venomu verildikten sonra düz kaslari kontrakte edici etkisi olan bir madde bulunmus ve buna SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis) adi takilmistir (1). Ilerleyen arastirmalar, bunun histamin, seretonin, bradikinin ve 5-hidroksitriptaminden farkli bir madde oldugunu göstermistir. Ancak 1980de sisteinil lökotrienler, yani lökotrien C4 ve onun biyolojik olarak aktif metabolitleri olan LTD4 ve LTE4 bulunmustur.Lökotrienler ve prostanoidler, hücrede önceden hazir olan metabolitler degildirler, hücrenin aktive olmasi ile de novo (yeni olarak) sentez edilirler (Sekil 1). Burada sentez yolunun basinda bulunan arasidonik asit, membran fosfolipidleri üzerine fosfolipaz A2 nin etkisi ile ortaya çikan 20 karbonlu poliansatüre yag asididir(2). Burada 5-lipoksijenaz (5-LO) enzimi, arasidonik asit metabolizmasinda ilk adimi katalize eder ve 5S-hidroperoksieikosatetraenoik asit (5S-HPETE) ortaya çikar, bu da 5S-hidroksieikosatetraenoik asit (5HETE)ye ya da 5-LO araciligi ile LTA4e dönüsür. Bu ilk tanimlanmis olan lökotriendir.LTA4ün bundan sonraki metabolizmasi, 2 alternatif enzim yolu ile olur. Ya epoksid hidroksilaz ile LTB4 ya da LTC4 sintaz ile LTC4 ortaya çikar.Bu iki enzimde aktif degilse o zaman LTA4 spontan olarak çok daha az biyolojik aktif olan 6-trans- LTB4 e degrede olur. LTC4 ise, bazi molekül degisiklikleri ile LTD4 ve LTE4e degismektedir. Bu 3 bilesik , sülfidopeptid ya da sisteinil lökotrienler olarak bilinmektedir.

Lökotrienlerin Astimdaki Etkileri

Insanlarda yapilan invivo çalismalarda inhale lökotrienlerin hava yollarinda güçlü bir kontraktil aktiviteye neden oldugu ve obstrüksiyon yaptigi gösterilmistir . LTC4 histaminden 600-9500 kat ve LTD4 ise 6000 kat daha güçlü bir etkiye sahiptir (2).Sisteinil lökotrienler hava yollarinda hiperreaktiviteyi arttiran önemli mediatörlerdir. Astimli hastalarin hava yollari, histamin, metakolin, LTC4, LTD4 ve LTE4 e karsi, normal kisilere nazaran 14-219 kere daha duyarlidirlar. Astimli hastalarda LTE4 inhalasyonundan 7 saat “sonra histamin duyarliliginda 3.5 kat artis saptanmistir. Daha sonra yapilan çalismalarda sisteinil lökotrienlerin herbiri (LTD4, LTE4) inhalasyondan yaklasik 4 saat sonra histamine karsi hassasiyeti 4 kat arttirmislardir (3).Sisteinil lökotrienler hem mukus sekresyonunu ve yapisini, hem de hava yollari içinde mukoslier transportu etkiliyebilirler. Lökotrienlerin etkisiyle solunum yollari içindeki mukus jel tabakasini kalinlastirir ve trekeal mukus akis hizini azaltir (4).BAL sivisinda yapilan lökotrien arastirmalarinda hafiften agira kadar degisik derecelerdeki astimlilarda akciger fonksiyonlari ile LTE4 düzeyleri arasinda korelasyon bulunamamistir. Allerjenle karsilastirma çalismalarinda lökotrienlerin 9 kat kadar yükselebildigi belirtilmektedir. Ayrica erken astmatik cevap sirasinda solunum fonksiyon testleriyle idrarda LTE4 atilimi arasinda korelasyon saptanmistir.

Lökotrien Antagonistlerinin Çocuk Astimindaki Yeri

Lökotrien antagonistleri, 2 gruptur (5). Lökotrien sentezini inhibe edenler 5-LO enzimini bloke ederler ve çocuklarda deneyim bu ilaç ile azdir. Diger grup ise, lökotrien reseptör antagonistleridir. Zafirlukast, montelukast ve pranlukast, sisteinil lökotrienlerin CysLT1 reseptörüne baglanmasini bloke eder (6,7). Bunlardan çocuklarda en çok incelenmis olan ve ülkemiz piyasasinda mevcut olanlar montelukast ve zafirlukasttir. Zafirlukast, çocuklar için ilk defa 1996da ABDde ruhsat alarak piyasaya çikmistir. Bunu takiben,1998de montelukast ruhsat almistir. Lökotrienler CysLT1 reseptörüne baglanarak etkilerini gösterirler. Montelukast ve Zafirlukast ile çocuklarda yapilan çalismalarda hayat kalitesini ve solunum fonksiyonlarini düzelttikleri, yan etkilerinin plasebodan farksiz oldugu gösterilmistir (8). Çok merkezli ve 6-14 yaslarinda 336 çocuk üzerinde yapilan bir çalismada semptomlarun ve hayat kalitesinin montelukast alan hastalarda daha iyi oldugu saptanmistir. Ayrica FEV1 degerleri de ilaç alan hasta grubunda, plasebo alanlara oranla daha iyi bulunmustur. Montelukastin etkisinin baslamasi da 1 gün kadar kisa olmustur Çocuk astiminda eozinofilik inflamasyon önemli rol oynamaktadir. Bu çalismada, montelukast alan hastalarin periferik kan eozinofillerinde belirgin düsme oldugu görülmüstür. (9). Bu çalismanin açik olarak yapilan uzun süreli takibinde montelukast alan hastalar ile inhale kortikosteroid alan hastalarin solunum fonksiyon testlerinde farklilik bulunmamis ve montelukasta tolerans gelismemistir (10).Hafif-orta astim vakalarinda verilen soluk havasinda NO ölçümü ile yapilan ve 6-14 yas grubunda 20 çocugu kapsayan arastirmada montelukastin etkin oldugu saptanmistir. Astim semptomlarinin azaldigi ve havayolunun inflamasyonunu azalttigi gösterilmistir (11). Hafif astimli çocuklarda “impulse ossilometri” yöntemi ile yapilan izlem çalismalarinda da sonuçlar basarili bulunmustur (12) . Montelukast ile inhale steroid preparatlarinin karsilastirilmasi son yillarda yapilmis ve bu yeni yayinlardan bazilarinda inhale steroidlerin astim septomlari ve solunum fonksiyon testleri üzerine montelukasttan daha etkin oldugu gösterilmistir (13,14,14,15) yayinlarda ise persistan astimdaki etkileri tamamen benzer bulunmustur (16,17). Zafirlukast ile 5-11 yas grubunda yapilan 6 haftalik çift-kör, plasebo kontrollü çok merkezli çalismada orta- agir astimli hastalardan zafirlukast alanlarda astim semptomlarinda belirgin azalma yaninda FEV1 ölçümlerinde belirgin düzelme olmustur (18). Orta-agir astimli ve 12-16 yas grubunda çocuklarda Zafirlukast kullanimi ile hastalarin %88inde düzelme görülmüs ve yan etki yönünden güvenilir bulunmustur (19) Çocuklarda hem zafirlukast hem de montelukast ekzersiz ile ortaya çikan nefes darligina karsi faydali etkileri bulunmustur. Çocuklar bütün gün hareketli olduklari için bu ilaçlarin böyle etkileri önemlidir. Montelukast ile 6-14 yas gurubunda yapilan çift kör bir çalismada 5 mglik bir dozun 20-24 saat boyunca ekzersize bagli FEV1 düsmesni engelledigi saptanmistir (20). Ekzersize bagli bronkokonstriksiyona karsi kullanildiginda montelukastin sabah ya da aksam alinmasi arasinda fark bulunmamistir (21). Astimli çocuklarda 8 haftalik montelukast tedavisinden sonra 8 hafta ara verilmesine ragmen, ekzersize bagli astimi anlamli derecede inhibe edebildigi gösterilmis ve bu uzun süreli etkisi özellikle çocuklarda önemli bulunmustur (22). Zafirlukast ile 6-14 yas grubunda yapilan bir çalismada 5-40mglik dozlarla ekzersize bagli bronkokonstriksiyonda düzelmeler saptanmis ve belirgin yan etki saptanmamistir (23)Uyku sirasinda solunum problemleri olan ve adenotonsillektomi yapilmasi gerekmeyen hastalarda görülen, obstrüktif solunumun neden oldugu davranis bozukluklarinda ve algilama kusurlarinda montelukast verilmesi ile plaseboya oranla anlamli derecede düzelme olmustur (24). Küçük çocuklarda astimin degisik fenotipleri nedeniyle tedaviye alinan cevaplari degerlendirmek çok daha güçtür. Montelukastin 4 mglik çigneme tableti ile 2-5 yaslarindaki çocuklarda dünyanin degisik ülkelerini kapsayan 93 merkezde, çift kör plasebo kontrollü, 12 haftalik bir çalisma yapilmistir. Montelukastin plasebodan daha etkin oldugu, öksürük, hisilti, solunum güçlügü ve aktivite gibi gündüz semptomlari ile beraber gece öksürügü gibi astim bulgularinin montelukast alanlarda daha az oldugu görülmüstür. Ayrica montelukast alanlarda beta agonist ihtiyaci ve sistemik steroid kullanimi belirgin olarak azalmistir. Önemli bir yan etki saptanmamistir (25). Intermitan astimi olan 2-5 yaslarindaki çocuklarda viral enfeksiyonlarin neden oldugu akut ataklari önlenmesinde (PREVIA çalismasi) montelukastin etkisi arastirilmistir. Plaseboya nazaran montelukast daha etkin bulinmus, tedavinin sürdügü 12 ay boyunca atak sayisi çok daha az sayida olmustur (26)Akut astimda sisteinil lökotrienlerin rölü arastirilmis ve lökotrien antagonistleri akut astim ataginda hem montelukast hem de zafirlukast ile yapilan çalismalarda etkili bulunmuslardir ( 27). Ancak, rutinde kullanilmalari için daha genis çalismalara ihtiyaç vardir.

Lökotrien Antagonistlerinin Çocuklarda Yan Etkileri

Lökotrien antagonistlerine çocuklarda çok iyi tahammül edilebildigi görülmüstür. Çocuklarda yapilan çift kör, plasebo kontrollü çalismalarda önemli yan etki görülmemistir. Churg-Strauss sendromu olarak da adlandirilan allerjik granülomatöz vaskülit, astim tedavisi alan hastalardan lökotrien antagonistleri, salmeterol ya da inhale kortikosteroid alan hastalarda oral kortikosteroidlerin kesilmesi asamasinda, doz düsürme döneminde görülmüstür. Çocuklarda bu sendrom çok nadirdir. Ancak bu etkinin lökotrien antagonistlerinin dogrudan etkisine bagli degil, alttta yatan eozinofilik hastaligin, sistemik kortikosteroidlerin kesilmesi ile azmasina bagli oldugu düsünülmüstür (28).

Çocukluk Çagi Astiminin Tedavisinde Lökotrien Antagonistlerinin Yeri

Çok uzun yillar kortikosteroidleri ile edinilen deneyimlerle bu ilaçlarin bazi yönlerden yetersiz olduklari görülmüstür. Bunlarin en önemlileri sistemik yan etkileridir. Inhale steroidlere uyum saglayarak etkin bir sekilde alma çocuklarda güçtür. Ayrica kortikosteroidlerin astimda salinan sisteinil lökotrienleri baskilayamadiklari da gösterilmistir. Lökotrien antagonistleri agiz yolu ile kolay alinmasi ve yan etkilerinin az olmasi nedeniyle kullanim alani genislemektedir. Son yillarda önerilen astim tedavisi uzlasi raporlarina göre kullanimi önerilen baslica 2 durum vardir: Kronik ve devamli semptomlari olan astimli hastalarda inhale kortikosteroidlere ilave olarak verildiklerinde verilen kortizon dozunu azaltmada ve beta agonist ilaç ihtiyacini azaltmada yardimci olabilir. Semptomlari kontrol altina alinamayan hastalarda inhale steroid dozunu arttirmak yerine lökotrien antagonisti eklemek yan etki yönünden de daha yararli görülmektedir. Lökotrien antagonistlerinin ilk basamak tedavi olarak kullanimi dünyada bazi uzlasi raporlarinda önerilmektedir. Bu amaçla kullanimlari ve arastirmalar son yillarda hizla artmistir, bunu destekleyecek, doz ve sürelerini daha iyi belirleyecek pediatrik çalismalara ihtiyaç vardir.