Uzun yillar boyunca sadece eriskinleri ilgilendiren bir hastalik grubu olarak bilinen “trombotik olaylar” son yillarda pediatrik hematoloji ve genel pediatri pratiginde sik tartisilan hastalik gruplari içinde yerini almistir. Kuskusuz bunun en önemli nedeni son yillarda tanimlanan, tromboz riskini arttirdigi gösterilen konjenital faktörlerdir (1).Son yillarda yapilan çalismalarla trombotik olaylarin çocuklarda da oldukça önemli bir mortalite ve morbidite nedeni oldugu anlasilmistir. Genel populasyonda eriskinler için bildirilen yillik tromboemboli insidansi yilda 1000 kisi için 1 hastadir (2). Amerika Birlesik Devletleri (ABD) rakamlarina göre yilda 50 000 hasta trombozdan ölmektedir. Andrew ve ark. (3) çocukluk yas grubu tromboz insidansini yenidogan bebekler için her 100 000 hastane basvurusunda 240, daha büyük çocuklar için ise 53 olarak bildirmektedir. Ayni rakamlar eriskin dönemi için 78’dir. Manco-Johnson grubunun (2) verdigi rakam ise 12/100 000’dir. Ülkemizde Hacettepe Çocuk Hastane’sinde Gürgey ve ark. (4) tarafindan yapilan çalismada, çocuklarda hastaneye basvuru sirasinda tromboz orani 78/100 000 olarak bildirilmekte ve yurdumuz için önemli bir sorun olarak vurgulanmaktadir. Çalismalarda trombotik atak geçiren çocuklarda trombozun tekrarlama olasiligi %7-18.5, tromboza bagli ölüm orani %2.2 olarak belirtilmistir (5,6).Tromboza ait temel taslar ilk kez 1850’li yillarda venöz staz, endotel hasari ve hiperkoagübilite olarak tanimlanmistir. Hiperkoagübilite kalitimsal özellik gösterebilir. Bunun sonucunda genetik olarak tromboz riski artmasi herediter trombofili olarak adlandirilir. Tromboz multifaktöriyel bir hastaliktir. Genellikle, herediter ve akkiz risk faktörlerinin bir arada olmasi ile gelisir. Herediter risk faktörü bulunan hastalar ömür boyu akkiz bir uyaran ile tromboz gelistirme riskini tasimaktadir (4,5,6). Hastada ilk trombotik atagi genç yasta geçirme (<45 yas), tekrarlayan tromboembolik olay, ailede tromboz hikayesi, mezenter ve beyin gibi olagandisi bölgelerde tromboz varligi, erken veya ölü dogumlarin varliginda herediter bir eksiklik olma ihtimali yüksektir (4,5,6,7). Kalitsal nedenli trombofiliye yol açan bozukluklar (8):1. Aktive protein C direncia. Faktör V Leidenb. Diger Faktör V mutasyonlari2. Protrombin 20210 mutasyonu3. Protein C, S eksikligi4. Antitrombin eksikligi5. Hiperhomosisteinemia. Sistatyon b – sentetaz azalmasib. Metiyonin sentetaz eksikligic. Termolabil metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) mutasyonu 6. Faktör VIII-IX yüksekligi7. Lipoprotein a yüksekligi8. Henüz çalisma asamasinda olan nadir (genis serilerin olmadigi) defektlera. Disfibrinojenemib. Doku faktörü inhibitörü eksikligic. Plazminojen Aktivatör Inhibitör (PAI-1) 4G/5G polimorfizmid. Endotel Nitrik Oksit Sentetaz Gen Defektie. Trombosit Integrin a2b1 Defektif. Endotel Hücre Protein Reseptör Defektig. Heparin ko-faktör II eksikligi

Antitrombin, Protein C, Protein S Eksikligi

Üç tip eksiklikte otozomal dominant paternde kalitim gösterirler (1,2,3,2,3,4,5,6,7). Üç proteinde karacigerde sentezlenir. Homozigot antitrombin (antitrombin III; International Society of Thrombosis and Haemostasis’in bilimsel alt komitesi tarafindan antitrombin olarak yeniden isimlendirilmistir) eksikligi çok nadirdir ve yasamla bagdasmaz (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15), 1966-1999 yillari arasinda literatürde 7 vaka bildirilmistir (3). Heterozigot AT eksikligi: FVL, Protein C ve S eksikligine göre nadir fakat daha ciddi tromboz riski olusturur. Homozigot protein C ve protein S eksikligi; dogumdan hemen sonra arteryel ve venöz kapillerlerde yaygin tromboz, bir veya daha fazla ekstremitede hizla yayilan purpura, nekroz ve gangren ile seyreden, mortalite oranin %50den fazla oldugu bir tablo olan purpura fulminansa neden olur (38). Heterozigotlarda heparin verilmeden Warfarin baslandiginda, K vitaminine bagli proteinler olan protein C ve S seviyesi hizla düserek geçici hiperkoagulabiliteye yol açar, buda yaygin cilt nekrozlari ile sonuçlanir (1,2,3,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15). Saglikli populasyonda görülme sikligi %1’den az iken trombozlu hastalarda %5-7 kadar oldugu gösterilmistir. Yaygin karaciger hastaligi, hamilelik, oral kontraseptif kullanimi, nefrotik sendrom, agir sepsis ve yaygin damar içi pihtilasmasi sendromunda da kazanilmis olarak her üç proteinin de eksikligi saptanabilir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40).Antitrombin, Protein C ve S eksiklikleri için sadece kantitatif eksikliklerini ortaya koyan antijenik ölçümler yeterli degildir. Bu proteinlerin fonksiyonel aktivitelerini de ölçen testler mutlaka yapilmalidir (41,42) Ancak fonksiyonel aktivitenin ölçülmesi FVL mutasyonu varliginda yanlis sonuç verebilir bu yüzden öncellikle FVL taranmalidir (6,7,8,9,10,11,12,13,14).

Hiperhomosisteinemi

Homosistein metioninden sentezlenen bir aminoasiddir. Homosistein metabolizmasinda rol oynayan enzimlerin aktivitelerinin eksikligi hiperhomosisteinemi ve homosistinüri ile sonuçlanir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16). Homosistein düzeylerinde yükselmenin gerek arteriyel, gerekse venöz tromboza eslik edebildigi bildirilmistir. Plazma normal degerleri 5-15 mikromol/L olmakla beraber genellikle >50 mikromol/L degerlerde tromboza yatkinligin arttigi bildirilmistir (3). Hiperhomosisteinemi; endotel hücrelerine direkt toksik etki, protein C aktivasyonun inhibisyonu, endotelial doku faktörü saliniminin artmasi, endotel hücresi yüzeyindeki heparin sulfatin baskilanmasi, trombosit adhezivitesinin artisi, nitrit oksid sentezinin azalmasi, LDL-kolesterolün proaterojenik yogun küçük parçalara ayrilmasina yol açarak ateroskleroz, venöz ve arteryel tromboza yol açar (48-49). En sik metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) ve sistation beta sentetaz enziminde defekt saptanmistir (50). Tarama testi için açlik plazma homosistein düzeylerinin ölçümü önerilmektedir. Homosistein düzeyi yüksek saptananlarda mutasyon analizi yapilir. Metilentetrahidrofolat redüktaz genindeki defekt 1p36.3 lokalizasyonunda, 677. nükleotidde Alanin yerine Valin geçmesi ile olusur (51,52). Homozigot mutasyon sikligi saglikli populasyonda % 5-17 arasinda degisir. Hiperhomosisteineminin tromboz riskini 2.5 kat arttirdigi bildirilmistir (53-55). Annede olan C677T mutasyonunun spina bifida için 2.9 - 3.7 kat risk artisina yol açtigi bildirilmis (55). Yine akut lösemi, lenfoma, kolorektal kanser gibi malignitelerde tümör baskilayici genlerdeki DNA’nin hipometilasyonunda artis ve/veya DNA içindeki urasilin birlesmesinde hataya yol açarak malignite riskini arttirdigi düsünülmektedir (3).

Yüksek Plazma Faktör Düzeyleri

Faktör VIII, IX, XI ve XII yüksekliginin tromboz riskini arttirdigini bildiren raporlar vardir (1,2,3,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56). Henüz spesifik mutasyonlar tespit edilmemis olsa da aile içi birikimlerin gözlenmesi kalitsal bozukluklar oldugunu düsündürmektedir. FVIII-IX düzeyleri 150 IU/dl’den fazla olan venöz trombozlu olgular, 100 IU/dl’den az olanlara göre 4.8 kat daha fazla risk tasidigi bildirilmistir. Pediatrik tromboembolizmli hastalarda siklik % 63, kontrolde % 11.5 saptanmistir (56,57). Faktör VIII ayni zamanda bir akut faz reaktanidir, yüksek saptanmasi durumunda aralikli olarak ölçümler tekrarlanmali (3-6 ay sonra, en az iki ölçüm), anne ve babadan da faktör düzeyleri çalisilmalidir (58).

Lipoprotein (a): (Lp a)

Lp (a), LDL metabolizmasindan bagimsiz olarak karacigerden salinir. 6. kromozomda plasminojen genine çok yakin bir konumda bulunur (6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56). Yapi olarak da plasminojene benzer. Lp (a) düzeyi 30 mg/dl kadar yüksek olmasi spontan inme için risk faktörüdür (1.6 kat artmis risk). Lp (a); ürokinaz ve streptokinaz ile plazminojen baglamak için yarisarak, plazminojen aktivitesini arttiran tetranektine baglanarak, plazminojenin endotel ve makrofaj etkilesimini azaltarak, fibrinojen ve fibrine baglanip fibrinolizisi bozarak tromboz riskini arttirmaktadir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59). Lp (a) düzeyi yüksek saptandiginda pratikte kullanilabilecek bir ilaç yoktur. Plazma degisimi veya lipid aferezi önerilmektedir (6).

Tarama Yapmanin Zamanlamasi

Özellikle protein C-S ve antitrombin eksikliginden süphe edilen hastalarda testleri yapma zamanlamasi önemlidir. Akut trombozun kendisi antitrombin, protein C-S plazma konsatrasyonlarini geçici olarak azaltir. Heparin AT konsantrasyonunda %30’a dek azalmalara yol açar. Warfarin ise protein C-S’in fonksiyonel aktivitelerinde ve daha az olarak da immünolojik düzeylerde azalmaya yol açar. Warfarin kesiminden en az iki hafta sonra testlerin tekrarlanmasi gereklidir (49). Olgularin yasi da önemli faktördür. AT, protein C-S düzeyleri yasa göre degismektedir. Ancak 6. aydan sonra anlamli seviyelere yükselir, mutlaka degerlendirme yapilirken yas dikkate alinmalidir. Gen mutasyonlari ve homosistein düzeyi heparin veya Warfarinden etkilenmez (1,2,3,4,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13).

Klinik Izlem ve Proflaktik Antikoagülan Kullanimi

Asemptomatik çocuklarda profilaksi gerekli degildir. Ancak bu kisiler sigara içmemeli, sismanlik açisindan dikkat etmeli, sisman olanlar zayiflamali, hamilelikte ve dogum kontrol hapi kullanirken çok dikkatli olmalidir (6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62). Asagidaki durumlarda ise proflaktik tedavi verilebilir. Ancak tedavi süresi hakkinda kesin kabul edilmis algoritmler bulunmamaktadir (13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62)..Spontan gelisen tromboz veya pulmoner emboli. Güçlü aile hikayesinin eslik etmesi.Tekrarlayan tromboz hikayesi.Multipl risk faktörüne sahip olmak.Hayati tehdit eden tromboz hikayesi (serebral, mezenterik, pulmoner tromboz v.b).Uzun süreli immobilizasyono Cerrahi o Uzun süreli yolculuklaro Ciddi hastalik (kalp yetmezligi).Ciddi sepsis.Kemoterapötik uygulanmasi ? (özellikle L- asparaginaz kullanimi)Venöz tromboz, tekrarlayan ölü dogum ve düsük hikayesine kalitsal trombofili eslik ediyor ise gebelik boyunca ve gebelik sonrasinda 6 hafta süre ile düsük molekül agirlikli heparin (DMAH) kullanilmalidir. Warfarin gebelikte konjenital malformasyona yol açtigi için kontraendikedir (63).

Çocukluk Çaginda Antitrombotik Tedavi

Çocukluk çagindaki antitrombotik tedavinin temelini, büyük ölçüde eriskinlerde yapilan randomize çalismalardan çikarilan görüsler veya büyük çogunlugu retrospektif olan küçük bölgesel çalismalar ile klinik gözlemler olusturur (62). Çocuklarda da antitrombotik tedavi endikasyonlari eriskinlere benzemek ile birlikte, hastalik dagilimi, patofizyolojisi, tedavi ihtiyaci ve dozu temel farklari olusturmaktadir. Bunun en önemli sebebi çocuklukta hemostatik sistemde tüm organizma gibi gelisme sürecindedir ve süreçte trombotik atak tiplerinden tedavi dozlarina kadar tüm faktörleri etkiler. Çocukluk döneminde önemli bir nokta da henüz tam fikir birligine varilmis tedavi protokolleri olusturulmamasidir. Ayrica proflaksi yaklasimlari konusunda da tartismalar mevcuttur (64).