Çocukluklarda Atopik Dermatit Tedavisinde Güncel ve Gelecek Yaklasimlar

Giris Atopik dermatit (AD) kasinti, kuruluk ve egzema süreçleri ile karakterize inflamatuar bir cilt hastaligidir. Etyopatogenezi oldukça karmasiktir ve tamamiyla aydinlatilmis degildir. Ortaya çikan klinik tablodan genetik yatkinlik sonucunda meydana gelen bozulmus cilt bariyeri, dogal bagisiklik yanitindaki bozukluklar, allerjenler ve Stafilokokus aureus gibi mikrobiyal antijenlere verilen artmis yanit sorumlu tutulmaktadir (1). AD süt çocuklugu çaginda siklikla görülmekteyken hastaligin dogal öyküsü nedeniyle yasla birlikte sikliginda ve siddetinde azalma meydana gelmektedir. Tüm çocukluk çagindaki atopik dermatit prevalansi %5-20 arasinda iken bu olgularin %50’si bir yasin altinda tani almaktadir (2). Bu yas grubunda ortaya çikan tablodan özellikle gida kaynakli allerjenler (yumurta, inek sütü, fistik vs.) %40 oraninda sorumlu tutulmaktadir. Bu oran yas ilerledikçe daha da azalmaktadir (3,4). Çocukluklarda Atopik Dermatit Tanisi AD tanisinda kullanilan özgün ve rutin bir laboratuar yönteminin olmamasi nedeniyle tani, öykü ve klinik bulgulara dayanilarak konulmaktadir. Bugün tüm dünyada yaygin olarak kullanilan AD tani kriterleri, ilk olarak 1980 yilinda Hanifin ve Rajka tarafindan belirlenmistir (5). "Hanifin-Rajka atopik dermatit tani kriterleri" olarak adlandirilan bu kriterler majör ve minör kriterlerden olusmaktadir (Tablo 1). AD tanisi için kasintiya ek olarak en az üç majör kriter bulunmalidir. Baska bir görüse göre ise üç veya daha fazla sayida minör kriter varligi, bir majör kriter yerine geçebilmektedir. Bu durumda, bes majör kriterden üçüne ek olarak üç minör kriterin olmasi tani için yeterli kabul edilmistir (5-7). Çocuklarda Atopik Dermatit Siddetinin ve Yayginliginin Belirlenmesi Birçok hekim ve arastirmaci hastaligin siddetini ve yayginligini tanimlayan çesitli ölçekler kullanmaktadir. Schmitt ve arkadaslari 2007 yilinda bunlari derleyerek kisa sürede uygulanabilen ve geçerli ölçekleri Atopik Dermatitin Agirlik Ölçegi’ (SCORAD-SCORing Atopic Dermatitis), ‘Egzama Alani ve Agirlik Indeksi’ (EASI-Eczema Area and Severity Index) ve ‘Hasta Odakli Egzama Ölçegi’ (POEM-Patient-orientated Eczema Measure) olarak bildirmektedir (8). En yaygin olarak kullanilan SCORAD ölçegi ile hastaligin ölçeklendirilmesi tedavinin belirlenmesinde yardimci oldugu gibi takipte hastaligin seyrini degerlendirmede ve bilimsel çalismalarda kullanilmaktadir. Patogenez Genetik faktörler: Atopik dermatit gelisiminde ailesel yatkinligin etkili oldugu düsünülmektedir. Bu nedenle uygun ailelerde aday gen çalismalari yürütülmüstür. Ancak hastaligin karmasik bir patogenezi olmasi nedeniyle birden fazla genin etkin olabilecegi düsünülmektedir. Son yillarda özellikle cilt bariyeri, epidermal farklilasma, immün yanit ile ilgili genler üzerinde durulmaktadir (9). Bunlardan ilk sirada cilt dogal bariyerini olusturan filagrin proteinindeki (1. kromozomun q21) mutasyonlar yer almaktadir (10). Ayrica atopik dermatitte SPINK5 gen ekspresyonu ile olusan proteinlerin arttigi gösterilmistir (11). Atopik dermatitte Th2 hücreler tarafindan üretilen sitokinlerden interlökin (IL)-4, IL-5 ve IL-13 genlerinin 5q31-33 ile iliskili oldugu gösterilmistir (1). Son olarak; NOD1 gen ekspresyonu ile ortaya çikan toll-benzeri reseptörlerin konak savunmasinda rol alarak atopik dermatit patogenezinde rol aldigi öne sürülmektedir (12). Mikrobiyal ve antimikrobiyal peptidler: Atopik dermatitli olgularda Stafilokokus aureus ile kolonizasyon görülmektedir. Bunlardan salinan toksinlerin süperantijen özelligi tasir ve T hücreleri uyararak abartili immün yanit olusumuna neden olmaktadir. Ayrica süperantijenlerin T regulatuar hücrelerini baskiladigi, steroid direncine neden oldugu ve tedaviye yaniti güçlestirdigi bildirilmektedir (13,14). Atopik dermatitli olgularda cildin antimikrobiyal peptidler açisindan saglikli bireylere göre yoksun oldugu da gösterilmistir (15,16). Bu nedenle konak savunmasinda ilk sirada görev alan dogal immün yanitin bakteri, virüs ve mantarlara karsi yetersiz oldugu düsünülmektedir. Çocuklarda Güncel Atopik Dermatit Tedavisi Atopik dermatit tedavisinde öncelikle tetikleyici olabilecek gida ve inhale allerjenlere karsi duyarlasmanin varligi arastirilmali ve varsa kaçinma önlemleri alinmalidir. Ayni zamanda bazi çevresel ve kozmetik önlemlerin alinmasi ve aile egitimi de gerekmektedir. Bunlarin yanisira cildin nemlendirilmesi ve temiz tutulmasi en önemli basamaktir. Ayrica banyo sirasinda ve giysilerin temizliginde irritatif sabun ve deterjanlar kullanilmamalidir. Tüm olgularda banyo sonrasinda ve günde en az iki kez olmak üzere yag orani yüksek nemlendiriciler tüm vücuda uygulanmalidir (17). Öte yandan, eslik eden enfeksiyon varliginda özellikle anti-stafilokok etkinligi bulunan lokal ve sistemik antibiyotikler kullanilmalidir. Ayrica siddetli kasinti varliginda cilt bütünlügünü ve bariyer fonksiyonlarini korumak ve sekonder bakteriyel enfeksiyon gelisimini engellemek için antihistaminikler önerilebilir (18). Atopik dermatitin siddeti ve yayginligi belirlendikten sonra basamakli tedavi yaklasimi uygulanmaktadir. Tedavi yaklasimlari Tablo 2’de özetlenmektedir. Sadece cilt kurulugu olan olgularda cildin nemlendirilmesi yeterli olmaktadir. Ancak hafif-orta siddetteki hastalikta, düsük-orta derecede etkili topikal kortikosteroidlerin (hidrokortizon, hidrokortizon asetat, prednizolon, triamsinolon aseronid) yani sira topikal kalsinörin inhibitörlerinin kullanilmasi gerekebilmektedir (19). Orta-agir hastalikta ise topikal kalsinörin inhibitörlerinin yani sira orta-yüksek derecede etkili topikal kortikosteroidler (hidrokortizone butirat, betametazon valerat, mometazon furoat, flusinolon asetonid) kullanilmalidir (Tablo 3). 2005 yilinda Amerikan Ilaç ve Gida Dairesi Pediatri Komitesi topikal kalsinörin inhibitörlerinin uzun dönem güvenlik verilerinin yetersizligi ve olasi malignite gelisimi ile iliskili olabileceginden ‘kara-kutu uyarisi’ vermistir (20). Buna karsin, çocukluk çagi atopik dermatitlerinde bu ilaçlarin kullanimina iliskin yakin zamanda yapilan bir meta-analizde pimekrolimus ve takrolimusun etkin ve güvenli oldugu bildirilmistir (21). Agir ve dirençli olgularda ise topikal uygulama ve sistemik tedavinin yani sira kapali bandaj veya UV-A1 dalga boyunda ya da UV-B 311 nm fototerapi düsünülmelidir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22). Sistemik tedavide oral kortikosteroid pratik uygulamada 3-5 gün süreyle hastalik aktivitesini hizli baskilama için siklikla kullanilmakta iken uzun süreli kullaniminin yeri yoktur (23). Sistemik siklosporin tedavisi sirasinda ise hastalar klinik ve laboratuvar açidan yakin takip edilmeli, bu tedavi 6 ile 9 aydan uzun kullanilmamali ve es zamanli olarak fototerapi uygulanmamalidir (24). Bir diger immünosupresif ilaç olan azatioprin ise siklosporinin kullanilamadigi durumlarda tercih edilebilir. Ancak tiyopurin metil-transferaz gen mutasyonu olan olgularda miyelotoksik oldugu bilinmelidir (25). Bunlara ek olarak eriskinlerde metotreksat, mikofenolat-mofetil ve subkütan interferon gama ile tedavi edilen atopik dermatitli olgular bildirilmistir (26,27). Immünsupresif ilaçlarin uzun dönem kullanilmasi kanser gelisimi, renal parankimal hasar ve karaciger zarari gibi yan etkiler nedeniyle ancak agir olgularda kullanilmalidir. Bu ilaçlara iliskin çocukluk çagi yas grubunda yeterli çalisma bulunmamaktadir. Intravenöz immunoglobulinin atopik dermatit tedavisinde kullaniminin etkinligi küçük vaka serilerinde bildirilmis olmasina ragmen bu veriler yillar içerisinde kontrollü çalismalarla desteklenmemistir (28,29). Çocuklarda Atopik Dermatitte Yeni Tedavi Yaklasimlari Atopik dermatit patogenezi güncel çalismalarla aydinlatilirken yeni tedavi önerileri ortaya çikmaktadir. Bunlar etkin cilt bariyerinin olusturulmasi, dogal immün yanitin güçlendirilmesi ve adaptif immün yanitin sekillendirilmesine iliskin olmak üzere gruplanmaktadir (30). Lipid bazli nemlendiricilere iliskin yapilan çalismalarda kasinti ve inflamasyonun azaldigi gösterilmistir (31). Cilt bariyerinin korunmasi esasina dayali diger bir çalismada kullanilan proteazlarin topikal uygulanmasi ile benzer etkilerin yani sira antimikrobiyal peptidlerin stabilizasyonun saglanabilecegi düsünülmektedir (32). Katayama ve arkadaslari vitamin D3 kullaniminin antimikrobiyal peptid düzeylerini arttirdigini göstermektedir (33). Probiyotiklerin kullanilmasi halinde ise yardimci T lenfositi (Th)1/Th2 dengesinin yeniden düzenlendigi düsünülmüs ancak çalismalar çeliskili sonuçlanmistir (34). Son yillarda siklikla astim tedavisinde gündeme gelen anti-IgE antikorlarinin atopik dermatitte kullanimi ile olgularin yarisinda olumlu ancak agir olgularda ise çeliskili sonuçlar bildirilmistir (20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35). Bu durum olgulardaki çok yüksek IgE düzeyleri ve az sayida denek ile iliskili olabileceginden kapsamli çalismalara ihtiyaç duyulmaktadir. Bir diger monoklonal antikor olan anti-TNF-a antikoru kullanildiginda geçici klinik iyilesme gösterilmistir (36). T lenfositlerini hedef alan anti-CD2, anti-CD11a antikorlarin kullaniminda ise klinik düzelme bildirilmistir (37,38). Simon ve arkadaslari tarafindan B lenfositlerini hedef alan anti-CD20 kullaniminda da olumlu klinik etki rapor edilmistir (39). Bunlarin yani sira inflamasyonda yer alan sitokinlerin sentezinin inhibe edilmesi ya da monoklonal antikorlarla bloke edilmesine iliskin hipotezler henüz sinanmamistir (32). Allerjen spesifik immünoterapinin atopik dermatitli çocuklarda kullanimina iliskin yeterli sayida çalisma bulunmamaktadir. Ev tozu akarina duyarli çocuklarda allerjen spesifik immunoterapi kullaniminin klinik bulgularda düzelmeye neden oldugu iki farkli çalisma ile desteklenmistir (40,41). Sonuç Atopik dermatitin immunopatogenezi incelendiginde gerek akut evrede gerekse kronik süreçte farkli uyaranlar ve farkli efektör mekanizmalarin sorumlu oldugu bildirilmekle beraber altta yatan temel problem tam olarak aydinlatilamamistir. Güncel çalismalarla bu mekanizmalar aydinlatilirken çesitli yeni tedavi önerileri de ortaya konulmaktadir. Özellikle çocuklarda güvenligi ve etkinligi kanitlanmis, düsük yan etki profiline sahip tedavi uygulamalarina ihtiyaç duyulmaktadir. Yapilacak olan kapsamli arastirmalarla günlük pratige katki saglayacak tedavilerin sunulmasi beklenmektedir.