Giris
Patent duktus arteriozus (PDA), preterm yenidoganlarda siklikla karsilasilan, morbidite ve mortalite üzerine olumsuz katkilari olan bir kardiyak patolojidir. PDA’nin açik kalmasi ile respiratuvar distres sendromu (RDS), uzamis respiratör destegi, pulmoner hemoraji, bronkopulmoner displazi (BPD), nekrotizan enterokolit (NEK), intraventriküler kanama (IVK), renal yetmezlik, nörogelisimsel kusur (serebral palsi), prematüre retinopatisi (ROP) ve ölüm arasinda anlamli iliski vardir (1). Patent duktus arteriozus 1000 gram alti bebeklerde siktir. RDS ve surfaktan tedavisi PDA için ek bir risk olusturmaktadir. Antenatal steroid verilmemesi, sepsis ve fazla sivi verilmesi de riski artirir (2). Son yillarda semptomatik PDA’larin özellikle çok düsük dogum agirlikli bebeklerde kapatilmasi standart hale gelmistir. Ilk tercih medikal kapatma olup siklikla siklooksijenaz inhibitörleri, indometazin ve ibuprofen (IBU) kullanilmaktadir (3,4). Bu çalismada PDA sikligi, IBU tedavisi ve PDA komplikasyonlarinin arastirilmasi amaçlandi.
Gereç ve Yöntem
Ocak 2010 ile Kasim 2011 tarihleri arasinda 33 hafta ve öncesi dogan, konjenital major anomalisi veya konjenital kalp hastaligi olmayan, ilk hafta içinde ekokardiyografik (EKO) degerlendirmesi yapilmis 103 bebegin bilgilerine retrospektif olarak ulasildi. Bebeklerin dogum haftasi, dogum tartisi, 5. dakika APGAR skoru, cinsiyet, surfaktan tedavisi, antenatal betametazon tedavisi, EKO bulgulari, ibuprofen tedavisi alip almadiklari, EKO yapilma günü, kontrol EKO sonucu, ikinci defa ibuprofen alip almadiklari, intraventriküler hemoraji, sistemik kanama, pulmoner hemoraji, pnömotoraks, ölüm, NEK, BPD, lazer fotokoagülasyon tedavisi yapilan ROP olma durumu, taburculuk günü ve ventilatöre bagli kaldigi gün sayisi kaydedildi. PDA’si açik bebeklerde duktus çapi >1,4mm, belirgin sol-sag sant olanlara IBU tedavisi ilk gün 10mg/kg/gün, ikinci ve üçüncü gün ise 5mg/kg/gün dozunda verildi. Tedavi bitiminde EKO’da duktusu kapanmayan bebeklere ayni dozda tekrar IBU tedavisi verildi. IBU tedavisi böbrek yetmezligi (kreatinin>1mg/dl), trombositopeni (<100 000/mm3), agir sepsis ve NEK olan bebeklere verilmedi. Istatistiki analizler Windows ile uyumlu SPSS 16.0 paket programi kullanilarak yapildi. Istatistik analizlerinde verilerin normal dagilim uygunlugu "Kolmogrov-Smirnov" testi ile analiz edildi, öncesi ve sonrasi karsilastirildiginda çok degiskenli "multivariate (wilks’lambda)" testi kullanildi. Bebeklerin agirlik ve haftalarin karsilastirmasinda tek yönlü varyans analizi (ANOVA) testi kullanildi. Degiskenler arasindaki iliskiler "ki-kare" korelasyon analizi ile incelendi. Çalismada istatistiksel anlamlilik düzeyi olarak p degeri <0,05 kabul edildi.
Bulgular
Çalismada 103 bebegin 45’i erkek ve 58’i kizdi. Yetmis bebek sezeryan, 33 bebek normal dogumla dogmustu. Dogumdan ortalama 4,8±4,4 gün sonra EKO yapildi ve 103 bebegin 48 (%49)’inde PDA saptandi. Bebeklerin ortalama tartisi 1323±375 gramdi (g). PDA’si açik olan grupta ortalama dogum tartisi 1162±351 g, PDA’si kapali grupta ise 1465±340 g olup istatistiksel olarak anlamliydi. Bebeklerin gestasyonel haftasi ortalama 29,7±2,2 hafta olup PDA’si açik grupta gebelik haftasi istatistiksel olarak anlamli daha düsük bulundu (28). Ayni sekilde tüm hastalara bakildiginda APGAR skoru ortalama 7,25±1,83 olup PDA’si açik grupta APGAR istatistiksel olarak anlamli düsüktü. PDA’si açik bebeklerin 32’si antenatal betametazon almisti. Antenatal steroid ile gruplar arasinda anlamli iliski yoktu (Tablo 1). PDA saptanan 48 bebegin 29 (%60)’u IBU tedavisi aldi. Iki bebekte böbrek yetmezligi oldugu için IBU verilemedi. Kalan bebeklerin (17 bebek) PDA’lari hemodinamilerini bozmadigi için takip edildi. IBU alan 17 hastada PDA kapanmadi. Dört bebege tekrar IBU verildi ve PDA’lari kapandi. Onüç bebek ikinci IBU tedavisini alamadan öldü. Bu bebeklerin 5’i pulmoner hemoraji, 8’i pnömotoraks ve 1’i kandida sepsisinden, ortalama 12. günde (2-59 gün) öldüler. Cerrahi kapama hiçbir hastaya yapilmadi. PDA’si açik bebeklerde pulmoner hemoraji, NEK, BPD, ROP ve ölüm oranlari PDA’si kapali olanlarla karsilastirildiginda, PDA’si açik grupta istatistiksel olarak anlamli ölçüde yüksek bulundu (Tablo 2). NEK gelisen bebeklerden üçüne kolostomi açildi.
Tartisma
Duktus arteriozus ana pulmoner arter ile inen aorta arasinda yer alan genis damardir. Term bebeklerde dogumu takiben fonksiyonel kapanma ilk gün içinde hizla olur. Term bebeklerin %50’sinde ilk 24 saatte, %90’inda 48 saatten önce ve tüm bebeklerde 96. saatte kapanmis olmalidir. PDA ise duktusun kapanmamasi ve açik kalmasidir. PDA esas olarak preterm ve özellikle 1500g alti bebeklerin sorunudur. Dogum tartisi 1750g alti bebeklerde PDA sikligi %45 olarak bulunmustur (5). Benzer bir sekilde çalismamizda PDA sikligi %46 bulundu. Preterm bebeklerde PDA sik görülmesi artmis PGE2 ve duktus düz kasinin azalmis oksijen (O2) duyarliligina baglanmistir (6,7). Bu gelisimsel sorun antenatal steroid tedavisi ile engellenebilir ve PDA sikligi azalabilir (8). Çalismamizda antenatal steroid aliminin PDA riskini azaltmadigi görüldü. Bu ise steroid uygulanmasinin hemen sonrasinda dogum eyleminin gerçeklesmesine veya asfiksi gibi diger PDA risk faktörlerinin varligina baglanabilir. Yapilan çalismalarda RDS ile PDA’nin arasinda siki bir iliski gösterilmistir (2,3,4,5,6,7,8,9). Duktus arteriozus üzerine oksijen ve endotelin çok güçlü vazokonstriktör, prostaglandin E2 ve I2’de güçlü vazodilatatördür. Intrauterin dönemde düsük oksijen konsantrasyonu ve yüksek dolasan PGE2 ve PGI2 seviyeleri duktusun açik kalmasina yardimci olur. Dogum sonrasi ise ani oksijen saturasyonunda yükselme ve prostaglandin sevilerindeki düsme ile güçlü bir vazokonstriksiyon olusur. Böylece dogumdan kisa bir süre sonra duktus fonksiyonel olarak kapanir. Bu olayin ise oksijenin endotelin salinimini arttirmasina baglanmistir. Fonksiyonel kapanmayi ise 1-3 ay sonra anatomik kapanma izlemektedir. Premature ve RDS’si olan bebeklerde bu ani oksijen saturasyonunda yükselme olamamakta ve duktusun kapanmasi gecikmektedir (2). Çalismamizda surfaktan tedavisi ile PDA sikligi arasinda istatistiksel olarak anlamli iliski gösterilmistir (5). Ayrica yapilan çalismalarda PDA’si açik olan bebeklerin akciger dinamik kompliansinin azaldigi ve mekanik ventilasyon süresinin uzadigi, uzun süreli mekanik ventilasyon ve akciger kanlanmasinda artis sonucu ise BPD riskinin arttigi, hastanede yatis süresinin uzadigi bildirilmistir (10,11). Çalismada ortalama mekanik ventilatörde bagli kalma süresine bakildiginda PDA’si açik olan grupta daha uzun olmasina ragmen anlamli istatistiksel farklilik saptanmadi (7). Hastanede yatis süresi ve BPD sikligi PDA’si açik grupta anlamli yüksek bulundu (5). Pulmoner hemoraji ve PDA arasinda da istatistiksel olarak anlamli yükseklik vardi (5) ve bu literatürle uyumluydu (5). Preterm bebeklerde PDA renal ve intestinal kan akimini azaltip, NEK gelisim riskini artirir (12,13). Ayrica indometazin tedavisi de direkt mezenterik kan akimini azaltarak NEK’i artirabilir. Bu etki IBU’de daha az olmakla birlikte risk vardir. Dollberg ve arkadaslarinin 34 hafta öncesi dogan 6146 bebegi kapsayan çalismasinda 343 bebekte NEK saptanmis ve PDA’nin NEK için bagimsiz bir risk faktörü oldugu gösterilmistir (14). Çalismada PDA’si açik olan 48 bebekten 13’ünde NEK görüldü ve PDA’si kapali grupla karsilastirildiginda istatistiksel olarak anlamli bulundu (5). NEK’li bebeklerin sadece üçü cerrahiye verildi. Diger bebeklerde NEK Bell siniflamasina göre evre 1-2 kabul edilip medikal tedavi yapildi. Patent duktus arteriozus ve kapatilmasi için uygulanan tedavinin ROP gelisimi ile direkt iliskisi daha önceki çalismalarda gösterilmistir (15). PDA’da ROP gelisimine neden olarak retinal kan akiminda olusan azalma ve degisiklik sorumlu tutulmaktadir (16). Kumar ve arkadaslarinin yaptiklari çalismada IBU tedavisi alan PDA’li bebeklerde ROP anlamli yüksek bulunmus (17). Bu çalismada da lazer fotokoagülasyon tedavisi yapilan ROP sikligi PDA’si açik ve IBU tedavi alan grupta istatistiksel olarak anlamli yüksekti (5). Patent duktus arteriozus’lu bebeklerde IVK ve nörogelisimsel kusur gelisme riski artar. Marba ve arkadaslarinin 15 yillik periyodu kapsayan çalismasinda 1381 bebek çalismaya alinmis. PDA’nin IVK riskini artirdigi gösterilmistir (18). PDA tedavisi de IVK riskini artirabilir. Couser ve arkadaslari tarafindan PDA’si indometazin ile kapatilan bebeklerle yapilan çalismada, 36 aylikken nörogelisimsel açidan belirgin farklilik olmadigi tespit edilmistir (19). Benzer bir çalisma IBU tedavisi ile yapilmis ve nöro-motor gelisim üzerine olumsuz etki saptanmamistir (20). Sunulan çalismadaki bebeklerde PDA‘si açik olan grupta IVK daha sik olmasina ragmen istatistiksel olarak anlamli iliski saptanmadi (7). Evre 3 kanama ise PDA’si açik grupta sadece 1 hastada vardi. Ibuprofen tedavisi alan grupta tedavi sirasinda en yüksek total bilurubin düzeyi ortalama 7,2±2,9mg/dl. iken, diger bebeklerde 7,6±3,7 mg/dl. olarak bulundu. IBU tedavisi öncesi ve sonrasi total bilurubin düzeylerinde anlamli artis olmadi. Desfrere ve arkadaslarinin 34 bebeklik çalismasinda da IBU tedavisinin sarilik için risk olusturmadigi gösterilmisti (21). Tabii ki sunulan çalismada kan gruplari disinda bilurubin düzeylerini etkileyen diger risk faktörleri de degerlendirilmeliydi. Bu da çalismanin retrospektif olmasindan kaynakli bir eksikliktir. Bu çalismada da görüldügü gibi PDA premature bebeklerin önemli sorunlarindan olan NEK, BPD, ROP, pulmoner hemoraji ve IVK ile iliskilidir. Tedavide oral veya intravenöz kullanilan IBU ile hastalarin büyük çogunlugunda duktus kapanmaktadir. Nispeten kolay ve ucuz tedavi edilebilen PDA’nin erken tedavi edilmemesi, eslik eden sorunlardan ötürü uzamis yogun bakim yatisina ve yatis maliyetlerinde artisa neden olmaktadir. Uzun dönemde hastanin rehabilitasyonu ve takibi için gereken tedavi masrafi da artacaktir. Sonuç olarak PDA’nin özellikle çok düsük dogum agirlikli pretermlerde erken kapatilmasi mortaliteyi, gelisebilecek erken ve geç morbiditeleri, hastane yatis ve taburculuk sonrasi tedavi maliyetini azaltacaktir.
Yazisma Adresi/Address for Correspondence
Dr. Fatih Aygün Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi, Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali, Bursa, Türkiye
Tel.:
+90 224 295 05 10-11-12
Faks:
+90 224 442 81 43
E-posta:
elis Tarihi/Received:
05/01/2012
Kabul Tarihi/Accepted:
22/03/2012
Kaynaklar
1. Benitz WE. Treatment of persistent patent ductus arteriosus in preterm infants: time to accept the null hypothesis? J Perinatol 2010;30:241-52. 2. Agarwal R, Deorari AK, Paul VK. Patent ductus arteriosus in preterm neonates. Indian J Pediatr 2008;75:277-80. 3. Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D, Van de Broek H, Weyler J, Degroote K et al. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. N Engl J Med 2000;343:674-81. 4. Akisü M, Özyürek AR, Dorak C, Parlar A, Kültürsay N. Prematüre bebeklerde patent duktus arteriozusun tedavisinde enteral ibuprofen ve indometazin. Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Dergisi 2001;44:56-60. 5. Gomella TL, Lange Neonatology, sixth edition, Baltimore, Maryland 2009.p.360-3. 6. Kajimoto H, Hashimoto K, Bonnet SN, Haromy A, Harry G, Moudgil R et al. Oxygen activates the Rho/Rho-kinase pathway and induces RhoB and ROCK-1 expression in human and rabbit ductus arteriosus by increasing mitochondria-derived reactive oxygen species: a newly recognized mechanism for sustaining ductal constriction. Circulation 2007;115:1777-88. 7. Thébaud B, Wu XC, Kajimoto H, Bonnet S, Hashimoto K, Michelakis ED et al. Developmental absence of the O2 sensitivity of L-type calcium channels in preterm ductus arteriosus smooth muscle cells impairs O2 constriction contributing to patent ductus arteriosus. Pediatr Res 2008;63:176-81. 8. Clyman RI, Ballard PL, Sniderman S, Ballard RA, Roth R, Heymann MA et al. Prenatal administration of betamethasone for prevention of patent ductus arteriosus. J Pediatr 1981;98:123-6. 9. Hamrick SEG, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterm infants. Pediatrics 2010;125:1020-30. 10. Stefano JL, Abbasi S, Pearlman SA, Spear ML, Esterly KL, Bhutani VK. Closure of the ductus arteriosus with indomethacin in ventilated neonates with respiratory distress syndrome Effects of pulmonary compliance and ventilation. Am Rev Respir Dis 1991;143:236-9. 11. Chorne N, Leonard C, Piecuch R, Clyman RI. Patent ductus arteriosus and its treatment as risk factors for neonatal and neurodevelopmental morbidity. Pediatrics 2007;119:1165-74. 12. Noori S, McCoy M, Friedlich P, Bright B, Gottipati V, Seri I et al. Failure of ductus arteriosus closure is associated with increased mortality in preterm infants. Pediatrics 2009;123:138-44. 13. Cassady G, Crouse DT, Kirklin JW, Strange MJ, Joiner CH, Godoy G et al. A randomized, controlled trial of very early prophylactic ligation of the ductus arteriosus in babies who weighed 1000 g or less at birth. N Engl J Med 1989;320:1511-6. 14. Dollberg S, Lusky A, Reichman B. Patent ductus arteriosus, indomethacin and necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants: a population-based study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:184-8. 15. Sasi A, Deorari A. Patent ductus arteriosus in preterm infants. Indian Pediatr 2011;48:301-8. 16. Martin CG, Snider AR, Katz SM, Peabody JL, Brady JP. Abnormal cerebral blood flow patterns in preterm infants with a large patent ductus arteriosus. J Pediatr 1982;101:587-93. 17. Kumar P, Sankar MJ, Deorari A, Azad R, Chandra P, Agarwal R et al. Risk factors for severe retinopathy of prematurity in preterm low birth weight neonates. Indian J Pediatr 2011;78:812-6. 18. Marba ST, Caldas JP, Vinagre LE, Pessoto MA. Incidence of periventricular/intraventricular hemorrhage in very low birth weight infants: a 15-year cohort study. J Pediatr (Rio J) 2011;87:505-11. 19. Couser RJ, Hoekstra RE, Ferrara TB, Wright GB, Cabalka AK, Connett JE. Neurodevelopmental follow-up at 36 months' corrected age of preterm infants treated with prophylactic indomethacin. Arch Pediatr Adolesc Med 2000;154:598-602. 20. Loeliger M, Shields A, McCurnin D, Clyman RI, Yoder B, Inder TE et al. Ibuprofen treatment for closure of patent ductus arteriosus is not associated with increased risk of neuropathology. Pediatr Res 2010;68:298-302. 21. Desfrere L, Thibaut C, Kibleur Y, Barbier A, Bordarier C, Moriette G. Unbound Bilirubin does not Increase during Ibuprofen Treatment of Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants. J Pediatr 2012;160:258-64.