Endokrin Bozucular;
endokrin sistemin gelisimi ve fonksiyonunu degistiren, ekzojen madde veya madde karisimlaridir. Bu maddeler, hormonlarin üretim, salinim, baglanma, tasinma, aktivite, yikim ve vücuttan atilimlari üzerine etki etmektedirler. Dogada dogal olarak bulunabildigi gibi degisik sentetik ve endüstriyel ürünlerin içerisinde de yer almaktadirlar (Tablo 1) (1,2).
Dogal Endokrin Bozucular;
yari ömürleri kisa olduklari ve dokularda birikmeden kolaylikla vücuttan atildiklari için genellikle önemli yan etkileri olusturmayan bozuculardir. Bunlardan en iyi bilineni fitoöstrojenlerdir. Fitoöstrojenler, vücutta üretilen östrojenlere göre daha zayif etki gösterirler ve günlük hayatta sik olarak tüketilen besinlerde (sarimsak, maydanoz, hububat, havuç, patates, visne, elma ve kahve) bulunurlar. Ancak fitoöstrojenler, yogun ve çok miktarlarda alinmalari sonucunda belirgin etkiye neden olurlar (2).
Sentetik Endokrin Bozucular;
endüstride, tarimda ve evde kullanilan degisik ürünlerin içinde bulunurlar (3,4). Güçlü östrojenik etkisi olan “dietilstilbesterol” (DES) en çok taninandir. DES, ilk defa 1938 yilinda üretilmis, Amerika ve Avrupa’da uzun yillar boyunca toksemilerde, erken dogum tehdidinde ve fetal ölümlerin önlenmesinde kullanilmistir. Ayrica çalismalarda, DES’e maruz kalan bayanlarda meme kanseri gelisme riskinin yaklasik 2 kat arttigi ve DES’e intrauterin maruz kalan kizlarda serviks kanseri, overyan germ hücre kanseri, serviko-vajinal displazi ve vajinal clear-cell adenokarsinomasi ile intrauterin maruz kalan erkeklerde minör ürogenital anomali ve testis kanseri riskinin arttigi tespit edilmistir. Bu nedenle DES piyasadan kaldirilmistir (2,3,4,5,3,4,5,6). Temizlik malzemeleri, fungusitler (mantar ilaçlari), pestisitler (zararli canlilari öldüren ilaçlar), herbisitler (yabani otlari yok eden ilaçlar) ile boyalar, plastikler ve çözücüler gibi organik kimyasallarin endokrin bozucu olma potansiyeli vardir. Bu maddelerin çogunun yagda eriyerek yag dokusunda birikirerek veya yikilip zararsiz hale getirilmeleri islemi zor oldugu için vücutta uzun süre kalip zararli etkilerde bulunabilirler (2,3,4,5,6). Endokrin bozucularin insan sagligi üzerine etkileri incelendiginde özellikle üreme sistemi ve tiroid fonksiyonlarini etkilemekle birlikte diger birçok etkilerinin de oldugu tespit edilmistir (Tablo 2) (3,4). Bu yazida özellikle endokrin bozucularin üreme fonksiyonu üzerine olan etkileri üzerinde durulacaktir. Endokrin bozucularin zararli etkileri açisindan, yasamin hangi döneminde maruz kalindigi önem tasimaktadir. Bu dönemlerin basinda intrauterin dönem yer alir (7,8). Örnegin çok toksik bir dioksin olan 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin (TCDD)’ye, intrauterin maruz kalan erkek kemirgen hayvanlarin dis ve iç genital organlarinin maskülizasyonunda, testislerin inmesinde, androjenlerin üretiminde ve spermatogenezde problemler yasandigi tespit edilmistir. Ancak TCDD’ye postnatal maruz kalinmasi halinde sadece spermatogenez ile somatik ve genital büyümenin olumsuz yönde etkilendigi saptanmistir (2,3,4,5,6,7,8,9). Endokrin bozucularin olusturacagi olumsuz etkide maruz kalinan doz ve etkilenme süresi de ortaya çikacak etki için önemli faktörlerdendir. Etkilenme süresi uzadikça veya doz arttikça olusabilecek olumsuz etki daha da siddetli olabilmektedir (2). Endokrin bozucular, her zaman ayni etkiye neden olmamaktadir. Örnegin düsük dozda östrojen reseptörlerine baglanarak etki gösteren bir bozucu, yüksek dozda ise androjen reseptörlerine baglanarak antiandrojenik etki gösterebilir (2). Endokrin bozucularin doz-cevap egrisi her zaman dogrusal degildir. Unutulmamasi gereken diger bir nokta da endokrin bozucularin ayni anda birçok sistemleri etkileyebilmesidir. Örnegin soyada bulunan Genistein, zayif bir östrojenik madde olup üreme sisteminde bazi patolojilere neden olmasiyla birlikte, ayni zamanda tiroid peroksidazi inhibe ederek tiroid patolojilerine de neden olabilmektedir (10).
Endokrin Bozucular - Üreme Sistemi
Endüstriyel kimyasal yan ürünler ile kontaminasyonun oldugu bölgelerde balik, kus ve kabuklu deniz hayvanlarinda fertilizasyonun azalmasi, ürogenital ve somatik anomalilerin artmasi bilim adamlarinin dikkatini çekmistir. Örnegin östrojenik etkili dikofol, diklorodifeniltrikloro etan (DDT) ve onlarin yikim ürünleri ile temas eden genç timsahlarda ve siçanlarda yumurta sayisinin azaldigi, ovaryumda anomalilerin olustugu, erkek timsahlarda anormal testis ve feminize genital gelisime neden oldugu tespit edilmistir (2,3,4,5,6). Endokrin bozucular, gonadlarin intrauterin gelisiminden üreme fonksiyonlarina kadar her safhada etkileyerek, çok çesitli bozukluklara neden olabilirler (Tablo 3). Özellikle intrauterin yasamda endokrin bozuculara maruz kalinmasi, üreme organlarinda ciddi ve geri dönüsümü olmayan patolojilere neden olabilir (1). Örnegin prostat dokusu ürogenital sinusden dihidrotestosteron etkisiyle gelistigi için, bu dönemde östrojenik ya da antiandrojenik etkili bir endokrin bozucu maddeye maruz kalinmasi halinde prostat bezinin gelisimi kalici olarak bozabilir (11). Yenidogan dönemi, organizmanin endokrin bozuculara karsi en savunmasiz oldugu dönemlerden biridir. Androjen etkili ilaç verilen yenidogan siçanlarda testis agirliginin ve steroid üretiminin olumsuz etkilendigi tespit edilmistir (12). Testis kanser riskinin artmasi ve sperm miktarinin azalmasi ile endokrin bozucular arasinda olasi bir iliskinin oldugu ifade edilmektedir. 1992 yilinda yayinlanan bir metaanalizde erkeklerde son 50 yilda sperm sayisinin belirgin derecede azaldigi ve bunun nedeninin endokrin bozucular olabilecegi ileri sürülmektedir (13). Hatta “testiküler disgenezi sendromu” olarak adlandirilan, testis kanseri, ürogenital anomaliler ve semen kalitesinin azalmasindan olusan bir klinik tablonun, intrauterin gelisim esnasinda fetal testisin endokrin bozucular ile temasi nedeniyle olustugu düsünülmektedir (14). Ayrica östrojenik ya da antiandrojenik endokrin bozucularin, erkeklerde testis ile prostat kanseri ve kadinlarda meme ile endometrium kanseri gelisiminde risk faktörü oldugu ileri sürülmektedir (2,3,4,5,6,7). Endokrin bozucularin insan sagligi üzerine etkileri incelendiginde özellikle üreme sisteminde degisik mekanizmalarla birçok patolojiye yol açtigi gösterilmistir (15,16). Endokrin bozucularin çogu, östrojenik etkili olmakla birlikte antiöstrojenik ve antiandrojenik etkili olan bozucular da bulunmaktadir. Ayrica gonadotropin düzeylerini degistirerek ya da siklikla reseptörlerini uyararak veya engelleyerek etki etmektedirler (Tablo 4) (1-4,16-18). Fitalatlarin ve ketokonazolün direk androjen sentezini inhibe ettigi, DES’un erkek siçanlarda hipotalamus-hipofiz-gonad aksini baskiladigi gösterilmistir (5). Örnegin, bir organofosfor pestisid olan metil parationun siçanlarda, serum LH ile östrodiol düzeylerini düsürdügü, over agirligi ile overin içerdigi follikül sayisini azalttigi ancak uterus agirligini degistirmedigi tespit edilmistir. Bu maddenin etkisinin, beyinde ve/veya gonadlarda kolinerjik fonksiyonlari bozarak oldugu bildirilmektedir (19). Baska bir endokrin bozucu olan Bisfenol-A’nin, disi farelerde endometrium epitel hücrelerinin çogalmasina, overlerde degisikliklere ve uterus agirliginda artmaya neden oldugu gösterilmistir (20). Kondo ve ark. (21), fitalat verilen prepubertal ve yetiskin erkek siçanlarin testislerinde belirgin hasar oldugunu göstermislerdir. Insanlarda yapilan bir çalismada, pestisidlerden 1,2-dibromo-3kloropropan (DBCP)’in testislerde germinal epitelyumda atrofiye neden oldugu saptanmistir (22). Bugün için sentetik endokrin bozuculardan bazilarinin organlarda apoptotik etki yaptigi gösterilmistir. Özellikle gonadlarda olusan apoptotik hücre ölümünün en önemli nedenlerinden birinin oksidatif stres oldugu ileri sürülmektedir. Normal sartlarda antioksidan enzimler, organizmada olusan reaktif oksijen radikallerini zararsiz hale getirmektedir. Ancak, endokrin bozucularin çok degisik mekanizmalar ile antioksidan enzimleri inhibe ettigi ve ortamda reaktif oksijen radikallerinin artmasiyla apoptotik hücre ölümüne neden olduklari düsünülmektedir. Nguyen ve ark. (23) nitrik oksidin DNA’da pürin ve pirimidinin deaminasyonuna neden olarak DNA zincirinde kirilma ve mutasyonlarda artisa neden olabildigini saptamislardir. Nitrik oksidin tetikledigi DNA hasarindan sonra apoptozis sürecinin basladigi ileri sürülmektedir (24). Ayrica nitrik oksit, oksidatif DNA hasarini uyarmakla birlikte DNA tamir mekanizmalarini inhibe ederek apoptozise neden olmaktadir (25). Apoptotik hücre ölümünde kalsiyum–kalmodulin bagimli protein kinaz - fosfataz sistemi, kalsiyum bagimli endonükleaz veya membran lipit peroksidasyonunun uyarilmasinin da DNA kirilmasi ve hücre ölümüne neden olan mekanizmalar olabilecegi ileri sürülmektedir (24). Organoklorin pestisid olan metoksiklor ile yapilan bir çalismada, reaktif oksijen radikallerinin arttigi ve overlerde antral folliküllerin büyümesinde yavaslama ve atrezinin nedeninin oksidatif stres oldugu ileri sürülmüstür (26). Literatürde de erkek üreme fonksiyonlari ile ilgili çalismalarda endokrin bozucularin özellikle testiküler dokularda apoptozise yol açtigi bildirilmektedir. Örnegin deltametrine maruz kalan siçanlarda, testiküler apoptozis ve DNA hasari gösterilmistir (24). Oktilfenolün, testiküler hücrelerde Ca+2 homeostazini bozarak erkek siçanlarin üreme organlarinda belirgin küçülme ve histolojik degisikliklere neden oldugu saptanmis, özellikle testis, epididimis, prostat ve seminal vezikülde apoptozis görülmüstür (27). Bazi endokrin bozucularin ise hormonal aksi etkilemeden üreme organlarinda apoptozise neden olarak gonad fonksiyonlarini bozduklari tespit edilmistir. Bir insektisit olan deltametrine maruz kalan siçanlarda da hormonal etkilenme olmadan testiküler dokularda apoptozisin oldugu tespit edilmistir (24). Vinklozin, tarimda sebze ve meyvelerde kullanilan sistemik bir antimikotiktir ve vinklozinin metabolitleri antiandrojenik etki göstermektedir. Üzümcü ve ark (28) vinklozine maruz kalan erkek siçanlarin testis dokusunda, dozla birlikte artan oranlarda apoptozis oldugunu göstermislerdir. Bu çalismada siçanlardaki testosteron düzeyleri, kontrol grubundakilere oranla anlamli farkli bulunmamistir. Bisfenol-A, polikarbonat plastiklerinin içerisinde ve özellikle de yiyecek, içecek kaplarinda ve dis malzemelerinde bulunan ve östrojen reseptörlerine baglanarak östrojenik etki gösteren bir maddedir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29). Intrauterin bisfenol-A’ya maruz kalan erkek farelerde prostat büyümesi, epididim agirliginin azalmasi ve anogenital bozukluklarin arttigi ve maruz kalan disi farelerin overlerinde yumurta sayisinin azaldigi tespit edilmistir (20). Kemirgenler üzerinde yapilan bir çalismada ise, bisfenol-A’nin serumdaki düzeyi ile beta hücrelerinin glukoza asiri duyarliligi ve periferik insülin direnci arasinda bir iliski saptanmistir. Düsük dozlarda bisfenol-A’ya maruz kalan anne farelerden dogan disi farelerin vücut agirliklarinin kontrol grubuna göre anlamli derecede yüksek oldugu tespit edilmistir. Bisfenol-A ile metabolik sendrom ve obezite arasinda bir iliskinin olabilecegi ileri sürülmektedir (30). Metoksiklor, insektisit olarak kullanilmasina ragmen östrojenik etkileri nedeniyle erkek siçanlarda üreme davranis ve fonksiyonlarini bozan bir maddedir (31). P-Nonilfenol, günlük yasamda deterjanlarda, boyalarda, herbisitlerde, pestisitlerde ve kosmetik ürünlerde yaygin olarak bulunmaktadir. Östrojenik etkileri nedeniyle bu maddenin, kemirgenlerde testis ve epididimisi olumsuz yönde etkileyerek üreme fonksiyonunu bozdugu ileri sürülmektedir (32,33). Fitalatlar, evlerde ve hastanelerde kullanilan birçok malzemenin içinde bulunmaktadir. Swan ve ark. (34), erkek çocuklarda anogenital mesafe ile anne idrarindaki fitalat düzeyleri arasinda bir iliskinin oldugunu bildirmektedirler. Bu nedenle fitalatlar, emzik ve oyuncaklarin içerisinden çikartilmistir. Fitalatlarin özellikle testiste sertoli hücrelerini etkiledikleri ve FSH’nin sertoli hücrelerini uyarmalarini engelledikleri kabul edilmektedir (21). Fitalat verilen siçanlarin testislerinde, germ hücre dejenerasyonu da saptanmistir (35). Kondo ve ark (21), prepubertal ve yetiskin erkek siçanlara fitalat verdiklerinde prepubertal siçanlarin testislerinde daha belirgin hasarin olustugunu tespit etmislerdir. Trifeniltin, kir çözücü olarak tarim ve endüstride kullanilan bir fungisiddir ve buna maruz kalan disi salyangozlarda, erkek seks karakterlerinin gelismesinin trifeniltinin, androjenlerin östrojenlere dönüsümünü saglayan aromataz enzimini inhibe etmesine bagli oldugu kabul edilmektedir (36). Poliklorine bifeniller ile kontamine pirinç yagi kullanan Tayvanlilarin çocuklarinda penis uzunlugunun, kontrol grubuna göre anlamli derecede küçük oldugu tespit edilmistir (37).
Endokrin Bozucular-Puberte
Son yillarda özellikle çevresel kosullarin (beslenme tarzi gibi) etkisi ile pubertenin baslangici ve menars yasinin erken yaslara kaydigi gözlenmektedir. Ancak bunun disinda, bazi endokrin bozucularin pubertenin erkene kaymasinda etkili oldugu da ileri sürülmektedir (15). Yer cilasi ve onlarin çözücüleri ile temas halindeki iki kiz çocukta, erken puberte tespit edilmis ve temas engellendiginde pubertenin durdugu vurgulanmistir (38). Puerto Rico’da 1979 yilindan itibaren prematür telarsli çocuklarin sayisinin ciddi derecede artmasi nedeniyle bakildiginda bu çocuklarin serum fitalat düzeylerinin yüksek oldugu tespit edilmistir (39). Prepubertal jinekomastisi olan 3 çocugun lavanta ve çay agaci yagi içeren ürünlerden kullandigi ve bu ürünler kesildiginde jinekomastinin kendiliginden düzeldigi saptanmistir (40). Endosulfan, tarimda kullanilan bir insektisitdir. Hindistan’da endosulfana maruz kalan erkek çocuklarda puberte gecikmesi ve seks hormon sentezinde bozukluklarin oldugu saptanmistir (41).
Bitki Büyüme Düzenleyici Hormonlar
Günümüzde, bitkilerde verimi arttirmak ve saklama sürelerini uzatmak için BBDH (=bitki büyüme düzenleyici hormonlar = bitki büyüme düzenleyiciler = bitki büyüme ve gelisme düzenleyiciler) adi verilen çok çesitli maddeler kullanilmaktadir. BBDH’nin insan sagligina etkilerine ait net bilgiler literatürde yer almamaktadir. Günümüzde yaygin olarak kabul edilen görüse göre; uygun doz ve dogru zamanda uygulanan BBDH’in bitkilerde kalinti birakmadigi veya insan sagligi açisindan tehlike arz etmeyecek kadar kalinti kaldigi düsünülmektedir. Ancak, asiri doz ve uygun olmayan zamanda yapilan uygulamalar halinde, bu hormonlarin meyve ve sebzeler üzerinde kalinti etkilerinin fazla olmasindan dolayi zararli olabilecekleri ileri sürülmektedir (42-44). Danimarka’da BBDH olan klormekuat kullanilarak yetistirilen bugdayla beslenen domuzlarda fertilitenin azaldigi tespit edilmis ve bu nedenle üreme çagindaki domuzlarin, bu bugdaylarla beslenmesi yasaklanmistir (45). Diger ülkelerde de yapilan çalismalarda BBDH grubundan olan 2,4-diklorofenoksi asetik asit (2)’in üreme sisteminde çok yüksek dozlarda patolojilere neden oldugu bildirilmis ve kullanimi yasaklanmistir. Ancak halen bu hormonlar basta Hollanda, Ispanya, Italya gibi ülkeler olmak üzere tüm dünyada yaygin olarak kullanilmaktadir. Türkiye’de 1970’li yillarin baslarinda BBDH kullanilmaya baslanmis ve sürekli gelisen pazar ekonomisi nedeniyle, sebze ve meyvelerin hizli bir sekilde üretilip olgunlastirilmasi ve piyasaya sürülmesi istenmesi nedeniyle 2002 yilina kadar kullanimi %45.29’luk bir artis göstermistir (46). Ülkemizde BBDH’in en basta gelen kullanim alanlarindan biri örtü-alti (sera) sebzeciligidir. Bu amaçla 1984 yilina kadar ülkemizde fenoksi türevlerinden olan 2,4-D kullanilmistir (42,43,44,45,46,47). Ancak bu maddeyle temas eden memeli hayvan ve kuslarda ürogenital anomaliler ile ani ölümler gözlenmistir. Ayrica 2,4 D’ye maruz kalan insanlarda çesitli kanserlerin sik görülmesi ve temas eden kisilerin çocuklarinda da ürogenital anomaliler saptanmasi nedeniyle 2,4 D’nin kullanimi Tarim ve Köy Isleri Bakanligi’nca yasaklanmistir (43,44,45,46,47,44,45,46,47,48). Ülkemizde örtüalti yetistiriciliginin %87.17 gibi çok önemli bir kismini gerçeklestiren Akdeniz bölgesinde yapilan bir anket çalismasinda, seralarda en fazla (%44.4) domates yetistirildigi, BBDH kullanildigi, ancak çiftçilerin %50’sinden fazlasinin hormonlar hakkinda bilgilerinin yetersiz oldugu saptanmistir (49). Ayrica çiftçilerimizin “ne kadar hormon verilirse o kadar ürün alinabilir” inanisina sahip olmalari bu maddelerin olumsuz etki yapma ihtimalini artirmaktadir (49,50). BBDH, yapilarina göre de baslica bes grupta incelenmektedirler:
Oksinler, giberellinler, sitokininler, etilen ve dorminler (absissik asit).
Oksinler, tarimda en eski kullanilan hormonlardandir ve çekirdeksiz meyve olusumunu saglar ve ürün kalitesini artirir (47). Ülkemizde oksin preparatlarindan Beta-naftoksi asid (BNOA), Naftalen asetik asit + Naftalen asitamit (NAA-NAD) ve 4-klorofenoksi asetik asit (4-CPA) ruhsatlidir. Bu oksin preparatlari Tarim Bakanligi’nin izni ile özellikle seralarda yaygin olarak kullanilmaktadir (47,48). Turfanda yetistiricilikte özellikle soguk havalarda meyve gelisimi ve verimi için hormon kullanimi gerekmektedir, bu da 10 Nisan ile 15 Mayis arasindaki dönemde hormonlu meyve hasat edilmesi anlamina gelmektedir. Gökmen ve ark. (43) çalismasinda, domatesin kabugunun soyulmasinin domates üzerinde kalinti miktarini %36 azalttigini tespit etmislerdir. Bu nedenle, özellikle serada üretimin yapildigi kis aylarinda hormon kullanildigi için domatesin kabugunun soyulmasinin, vücuda alinacak kalinti miktarini azaltacagi ifade edilmektedir (43,44). Endokrin bozucular, degisik patolojilerin ortaya çikmasinda sorumlu olarak suçlaniyor olsalar da bu konuda elimizde kesin deliller mevcut degildir. Unutulmamasi gereken nokta, bu maddeler ile bazi patolojiler arasinda bir birlikteligin var oldugudur. Bunun yani sira, gonad ve üreme fonksiyonlarina endokrin bozucularin etkisini ortaya çikaracak epidemiyolojik çalismalarin yapilabilmesi oldukça zordur. Bu zorluklardan en önemlisi, genellikle östrojenik, antiöstrojenik ve antiandrojenik etkiler gösteren farkli ajanlarin bir arada bulunmasinin söz konusu olmasidir. Diger bir zorluk ise, maruz kalma ile etkinin görülmesi arasinda geçmesi gereken zaman konusunda yeterli bilgi olmamasidir.