Çocukluk çaginda epilepsi görülme sikligi %0.5 ila %1 arasindadir. Bu çocuklarin yaklasik %25’inde kontrol edilemeyen nöbetler vardir. Kontrol edilemeyen nöbetler gelisimsel, tibbi ve psikolojik bozukluklara neden olur. Epilepsi tedavisinde temel dayanak antiepileptik ilaçlardir (AED). Tedavide basarinin saglanmasi için önemli noktalar; patofizyolojiyi belirlemek ve dogru etkili AED’yi seçebilmektir. AED seçiminde önemli olan faktörler; nöbet tipi, ilacin etkinligi, yan etkileri, tolere edilebilirligi, ilaç etkilesimleri, kullanim kolayligi ve fiyati’dir. Antiepileptik ilaçlar; 1- Eski antiepileptikler; fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, etosüksimid, valproik asid ve benzodiazepinler’dir. Yan etkileri yüksek olmasina ragmen halen ensik kullanilan ilaçlardir.2- Yeni AED’ler: felbamat, gabapentin, lamotrijin, topiramat, tiagabin, okskarbazepin, levatiresetam ve zonisamid’dir. 3- Ikinci tercih ilaçlar: benzodiazepinler, özellikle klonazepam ve klobazam, metosüksimit, asetozolamid, etotoin ve sultiam’dir. Bu grup ilaçlarin etkinligi düsüktür ve daha yüksek yan etkiye sahiptirler. Eski antiepileptiklerle %70 nöbet kontrolü saglanirken %30 dirençli nöbet olusumu sözkonusudur. 1993 yilindan itibaren felbamat ile birlikte yeni AED’lerin tedaviye girisi sözkonusu olmustur. Yeni antiepileptik ilaçlarin daha az yan etkileri vardir. Gabapentin disinda tüm yeni ilaçlarin yogun ve lineer bir emilimi ve lineer atilim farmakokinetikleri sözkonusudur. Otoindüksiyon olayi görülmez. Tiagabin disinda proteine baglanimlari azdir. Daha iyi tolere edilirler. Ilaç etkilesimleri azdir.
Felbamat (Felbatol)
14 yas üzeri çocuklarda monoterapi veya parsiyel yada tonik klonik nöbetlerde ek tedavi olarak etkindir. Ayrica Lennoux-Gestaut sendromlu (LGS) çocuklarin parsiyel, jeneralize ve atonik nöbetlerinde etkili bir ilaçtir. GABA aktivitesini artirir. Eksitatör aminoasit reseptöründeki iyon kanallarini ve voltaja bagimli sodyum kanallarini inhibe eder. 15-45 mg/kg/gün dozunda kullanilir. Hepatotoksisite ve aplastik anemiye neden oldugundan kullanimi kisitlanmistir. Yalnizca dirençli epilepsisi olan hastalarda iki haftada bir karaciger ve kemik iligi fonksiyonlarinin rutin olarak monitorize edilmesi ile kullanilabilir.
Gabapentin (Neurontin)
Üç yas üzeri çocuklarda parsiyel epilepsi tedavisinde ek tedavide, 2 yas üzeri çocuklarda sekonder jeneralizasyonu olan ve olmayan parsiyel nöbetlerin tedavisinde ek tedavide, 12 yas üzeri çocuk ve eriskinlerde monoterapide kulanilmaktadir. GABA’ya sikloheksil grubu eklenmesiyle olusur, GABA reseptörlerine baglanmaz. Etki mekanizmasi bilinmiyor. 5 mg/kg/gün dozunda baslanir ve 3 gün arayla doz artirilabilir. 8-35 mg/kg/gün, 3 doz kullanilir. Antiasitlerle alinim emilimi azaltir. 2 saat ara ile verilmelidir. Yiyecekler emilimini etkilemez. Hizli titrasyon olmasi, metabolize edilmemesi, ilaç-ilaç etkilesiminin olmamasi, renal atiliminin olmasi, yan etkilerinin hafif olmasi, hepatik yan etkilerinin olmamasi önemli avantajlaridir. Bas dönmesi, ataksi, nistagmus, halsizlik, kilo artisi (%5) görülebilir. LGS’de absans ve myoklonik nöbetleri artirabilir.100, 300 ve 400 mg kapsül, 600, 800 mg tablet, 50mg/mL veya 250 mg/5ml surup formu vardir.
Lamotrijin (Lamiktal)
Parsiyel epilepsi, idyopatik jeneralize epilepsi ve LGS dahil hemen hemen tüm nöbet tiplerinde etkilidir. Ayrica karma nöbet tiplerinin eslik ettigi ögrenme güçlüklerinde ve bipolar depresyon tedavisinde kullanilmaktadir. Selektif olarak inaktif durumdaki yavas Na kanallarini bloke eder, eksitatör nörotransmitter salinimini inhibe eder, kalsiyum kanallari üzerine de etkili oldugu ileri sürülmüstür. Dirençli epilepsili çocuklarda kognitif fonksiyonlarda artma, mental retarde çocuk ve eriskinlerde de benzer etki bildirilmistir. Bu etkilerin ,ilacin EEG‘deki epileptik aktiviteyi azaltmasi sonucu olustugu ileri sürülmüstür. Oral alinim sonrasi hizli ve tam absorbe edilir. Proteine baglanma orani %55 oranindadir. Hepatik metabolizmasi vardir.Yarilanma ömrü 22-36 saattir. CBZ, PHT veya PHB ile yarilanma ömrü 15 saat, VPA ile alinirsa 60 saat ve üzeridir. Yan etki olarak basagrisi, bulanti, Stevens-Johnson send, kusma, toksik epidermal nekrolizis, uykusuzluk, döküntü, bas dönmesi, tik, diplopi, ataksi, tremor ve sedasyon (nadir) görülebilir. Sütçocugu dönemi siddetli myoklonik epilepsisinde nöbetleri aktive eder; Myoklonik, klonik ve tonik klonik nöbetlere neden olur. 25, 100, 150 ve 200 mg’lik tabletleri vardir.
Levetirasetam (Keppra, Epix)
Pirasetam’in etil analogunun bir enantiomeridir. Farmakolojik etki sekli belirlenememistir. Genis bir etki alani olup, parsiyel, sekonder jeneralize tonik-klonik nöbetler, dirençli parsiyel nöbetler, jeneralize epilepsi, fotosensitif nöbetlerde etkilidir. Çocuklarda yayin sinirlidir. Idyopatik jeneralize epilepside monoterapide basarili oldugu, Epileptik ensefalopatiler (LGS, myoklonik epilepsiler, West send)’de %45 üzeri nöbet azalmasi olusturdugu bildirilmistir. LGS ve benign rolandik epilepside çocukluk çaginda monoterapide kullanilir. Progresif myoklonik epilepsi ile iliskili myoklonus ve postanoksik myoklonusta etkilidir. Paradoksal nöbet artisi, ilk iki ayda ve hizli ilaç artimi ile iliskili olarak bildirilmistir. Metabolize edilmez, Ilaç-ilaç etkilesimi yoktur. Renal atiliminin olmasi ve hepatik yan etkilerinin olmamasi önemli avantajlaridir. Çocuklarda 10-20 mg/kg/gün baslanilip, haftalik artirilarak 32-50 mg/kg/gün dozunda kullanilir. Yan etki sikligi %26-51 oranindadir. Bunlar; kilo artisi, davranis sorunlari, ataksi, basagrisi, halsizlik, bas dönmesi ve nistagmustur. Davranissal problemler ile ilgili yan etkilerinde pridoksin ile beraber kullanilmasi (7 mg/kg/gün) etkili bulunmustur. Bir çocukta psikoz bildirilmistir.250, 500, 750 ve 1000 mg’lik tabletleri, yurtdisinda 100mg/ml ‘lik solüsyonlari vardir.
Okskarbazepin (Trileptal)
Çocuklarda ve eriskinde; basit ve kompleks parsiyel epilepsiler ve sekonder jeneralize tonik-klonik epilepsilerin tedavisinde ilk ilaç veya ek ilaç olarak etkilidir. Karbamazepinin 10,11-dihidro-10 oxo derivesidir. Sodyum kanallarini bloke ederek tekrarlayici ateslemeyi önler. Yüksek voltajli kalsiyum kanallarini bloke eder. Yiyeceklerden etkilenmez ve tam absorbe edilir. Metabolizmasi K.C’de olur. Metabolitleri idrarla atilir. 8-10mg/kg/gün baslanilarak, haftalik arayla 5 mg/kg doz artirilabilir. 30-40 mg/kg/gün 2 dozda kullanilir. Döküntü riski CBZ’den düsüktür. Terotojenite, aplastik anemi ve hepatit riski yoktur. Hiponatremi riski çocuklarda düsüktür (%0.1). En önemli yan etkileri ataksi, kusma, basagrisi, halsizlik, bas dönmesi ve nistagmustur. Çocuklardaki kognitif etkilerini gösteren basilmis çalisma yok. Eriskinlerde spesifik kognitif yan etki yok. Ögrenme ve psikomotor hiz üzerine pozitif etkilidir. Çocuklarda uyku hali kognitif yan etki olarak bildirilmistir.
Pregabalin (Lyrica)
Parsiyel epilepsiler ve sekonder jeneralize parsiyel epilepsilerde ek ilaç olarak kullanilir. Nöropatik agri ve Anksiyete bozukluklarinda etkin oldugu bildirilmektedir. 3-aminometil -5-metilhexoik asid’in S-enantiomer’idir. Çocuklarda uygun bildirilmis çalisma yoktur. Proteinlere baglanmaz. Idrarla degismeden atilir. Bilinen ilaç etkilesimi yoktur. Etki mekanizmasi; Voltaj bagimli Ca kanallarini etkiler, Glutamat, Substans P, CGRP ve noradrenalini kapsayan nörotransmitter salinimini azaltir. Çocuklarda 5 mg/kg/gün baslanarak haftalik artislarla 15 mg/kg/gün dozuna erisilir. Eriskinlerde; 150-600 mg/gün iki veya üç dozda kullanilir. Halsizlik ve uyku hali (en sik) en sik yan etkileridir. Diger bildirilen yan etkiler; kilo artisi (3-4.ayda), tremor, bulanik görme, ataksi, agiz kurulugu ve periferik ödem’dir. 25 mg’lik tableti vardir.
Tiagabin (Gabitril)
12 yas üzeri çocuk ve eriskinlerde parsiyel nöbetlerin ek tedavisinde kullanilmaktadir. Kronik parsiyel nöbetlerde monoterapide (20-30 mg/gün) CBZ’e benzer etki bildirilmistir. Kognitif fonksiyonlara etkisi yoktur. Nöronal ve glial GABA geri alinimini inhibe eder. Yiyecekler absorbsiyon hizini azaltir.Sitokrom P450, izoenzim CYP3A yoluyla hepatik oksidasyon ile metabolize olur. Karaciger enzimlerini indüklemez veya inhibe etmez. VPA seviyelerini düsürür. 4-5mg/gün dozunda baslanir ve haftalik aralarla 4-8 mg/gün artis yapilir. Minimal efektif doz 20-30 mg/gün iki/üç dozda, etkin doz 30-56 mg/gün/2-3 dozda kullanilir. ABD, Kanada ve Meksika). En sik yan etkileri, bas dönmesi, kas güçsüzlügü, sinirlilik, psikoz, konsantrasyon güçlügü, döküntü, ataksi, depresyon ve ani ölüm (nadir)’dür. Idyopatik jeneralize epilepside absans status, fokal epilepside fokal status gelisimine neden olabilir. 2, 4, 12 ve 16 mg’lik tabletleri vardir.
Topiramat (Topamax)
1997’de parsiyel nöbetlerde ek tedavide kullanimi kabul edilmistir. 2 yas ve üzeri parsiyel ve jeneralize tonik klonik nöbetlerde monoterapi ve ilave tedavi olarak kullanilmaktadir. Çocukluk çaginin birçok ciddi epileptik sendromlarinda (LGS, infantil spazm) ilk ilaç olarak ve myoklonik epilepsilerde monoterapide etkilidir. Çocuklarda parsiyel epilepside daha etkilidir. Temel etki mekanizmalari Na kanal blokaji, glutamat reseptörlerinin alt gruplarini inhibe etmesi, gabaerjik nörotransmisyonu artirma, karbonik anhidraz enzimini inhibe etme seklindedir. Enzim indüksiyonu olusturmayan ilaçlarla aliniyorsa %50-80 idrarla degismeden atilir. Hepatik enzim indüksiyonu yapan ilaçlar plazma topiramat düzeyini azaltirlar. Baslangiç doz 0.5 mg/kg/gün’dür. Ilaç dozu haftalik olarak artirilir. Degerlendirme tedavisi 2 mg/kg/gün dozunda yapilir. Hedef doz 4-8 mg/kg/gün’dür. Bazi çalismalarda 24mg/kg dozunda kullanim bildirilmistir. Yan etkileri;Kilo kaybi ve anoreksi, nefrolitiazis (%1.5), bilinçsel yavaslama, halsizlik, ataksi, bas dönmesi, konfüzyon, parestezi, metabolik asidoz, mental yavaslama, psikomotor hizda azalma ve konsantrasyon problemleri (siklikla dozla iliskili), kognitif fonksiyonda azalma (%20)’dir. Varolan nöbetleri artirma orani (%4-6)’dir. 25, 50, 100 ve 200 mg’lik tabletleri vardir (Tablo 1).
Zonisamid
2000 yilinda FDA tarafindan 16 yas üzeri parsiyel epilepsilerde ek ilaç olarak önerilmistir. Dirençli parsiyel epilepsiler, tonik-klonik,tonik, klonik, atipik absans dahil birçok jeneralize epilepsilerde, LGS ve infantil spazmda, myoklonik epilepsilerde ilk veya ek ilaç (Japonya’da), ek ilaç (US ve Avrupa) olarak kullanilmaktadir. Diger AED’lere yapisal ve kimyasal benzerligi yoktur, bir sülfanamid türevidir. Etki mekanizmasi voltaja bagli Na kanallarini ve T-tipi kalsiyum kanallarini bloke etmesi, eksitatör nörotransmitter salinimini ve karbonik anhidraz enzimini inhibe etmesi seklindedir. P450 enzim sistemi araciligi ile metabolize edilir. (Enzim indükleyiciler ZNS metabolizmasini %50 artirirlar). Çocuklarda klirens daha yüksek oldugundan daha yüksek dozlara ihtiyaç vardir. Atilim idrarladir. Japonya uygulamasi, baslangiç doz 2-4 mg/kg/gün, 1-2 haftalik aralarla artirilarak 4-8 mg/kg/gün’e çikilir. Günlük maksimal doz 12 mg/kg/gün’dür. En sik yan etkileri somnolans (%14-34), böbrek tasi (%1.4-4.0), konfüzyon, Stevens Johnson, terleme azligi, hipertermi (1.6-17 yas), ataksi ve kilo kaybi’dir. 25, 50 ve 100 mg’lik kapsülleri vardir.
Rufinamid
Çocuk ve eriskinlerde LGS ek tedavisinde, eriskin ve adölesanlarda parsiyel epilepsi tedavisinde ek tedavide kullanilir. Etki mekanizmasi tam bilinmiyor. Inaktive Na kanallari ile etkilesir ve tekrarlayici ateslemeyi sinirlar. %85 üzeri absorbe edilir. Fenitoin konsantrasyonunu artirir. Basagrisi , bas dönmesi, yorgunluk, uyku hali ve kusma yan etki olarak görülebilir. Yan etkiler nedeni ile ilaç kesim orani %8.1’dir.
Stripentol
Parsiyel epilepsi ve Dravet sendromunda etkilidir. Fransa ve Kanada’da 10 yilin üzeri kullanimdadir. Sinoptozomal GABA akimini inhibe eder GABA salinimini ve GABAa res. aktivasyon süresini artirir. En önemli etki (ek tedavide) CYP izoenzimlerinin inhibisyonudur. Absorbsiyon hizli, iyi tolere edilir. %99 proteine baglanir. PHT, CBZ, VPA ve PB konsantrasyonlarini artirir. CBZ ile birlikte verildiginde CBZ dozu %50 azaltilmalidir. Dalginlik, kusma, ataksi, çift görme, konsantrasyon bozuklugu ve mental yavaslama görülebilir.
Vigabatrin
Infantil spazm, primer ve sekonder jeneralize parsiyel epilepsilerde kullanilir. GABA tranzaminaz inhibisyonu yapar. Absans ve myoklonik nöbetleri artirir. Yorgunluk , bas agrisi, bas dönmesi, kilo artisi, hiperkinezi, ajitasyon, görme alani defekti (%25), paranoid ve psikotik semptomlar görülebilir. Myoklonik epilepsilerde myoklonik status olusumuna neden olabilir Tablo 2.
Kilo artimi yapan AED’ler baslica VPA, CBZ, GBP ve VGB’dir. Kilo kaybi yapanlar ise TPM ve Felbamat dir. Agirlik artisi ve androjen hormon düzeylerinde artis gözlenen kizlarda LTG, VPA’dan fazla tercih edilmelidir. LVT’nin kilo üzerine etkisi yoktur. Kaynaklar
1. Abdul M, Riviello JJ . Update on the newer antiepileptic drugs (AEDs) in Child Neurology. Advances in treatment of pediatric epilepsy. Curr treat Options Neurol 2007; 9: 395-403.2.Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Perucca E, Tomson T. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Eight Eilat Conference (EILAT VIII).Epilepsy Res. 2007;73:1-52. Epub 2006 Dec 8. 3.Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Chadwick D, Guer reiro C, Kalviainen R, Mattson R, Perucca E, Tomson T. ILAE treatment guidelines: evidence based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epi lepsia 2006; 47: 1094-1120. 4.French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL, Theodore WH, Bazil C, Stern J, Schachter SC, Bergen D, Hirtz D, Montouris GD, Nespeca M, Gidal B, Marks WJ Jr, Turk WR, Fischer JH, Bourgeois B, Wilner A, Faught RE Jr, Schdeo RC, Beydoun A, GlauseTA. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy. Report of the therapeutics and quality standards subcommittee of the American Academy of neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2004; 62: 1252-1200. 5.French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL, Theodore WH, Bazil C, Stern J, Schachter SC, Bergen D, Hirtz D, Montouris GD, Nespeca M, Gidal B, Marks WJ Jr, Turk WR, Fscher JH, Bourgeois B, Wilner A, Faught RE Jr, Sachedo RC, Beydoun A, Glauser TA. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the therapeutics and tecnology assessment subcommitte and quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2005; 62: 1261-1273.6.Sagraves R. New anticonvulsants for use in pediatric patients. Part I. Pediatric Pharmacol. 2001; 15: 81-86.7-Jarrar RG, Buchhalter JR. Therapeutics in pediatric epilepsy, Part 1: The new antiepileptic drugs and the ketogenic diet. Mayo Clin Proc 2003; 78: 359-370.8.Vigevano F. Levetiracetam in pediatrics. J Child Neurol 2005; 20: 87-93. 9.Lagae L. Cognitive side effects of antiepileptic drugs the relevance in childhood epilepsy. Seizure 2006; 15: 235-241.10.Gayatri NA, Livingston JH. Aggravation of epilepsy by antiepileptic drugs. Developmental Med and Child Neurol 2006; 48: 394-398. 11.Sheth RD, Gidal BE. Optimizing epilepsy management in teenagers. J Child Neurol 2006; 21: 273-279. 12.Shields WD. Management of epilepsy in mentally retarded children using the newer antiepileptic drugs, vagus nerve stimulation, and surgery. J Child Neurol 2004; 19: S58-S64.
