Dogal immün sistem evrim sirasinda edinsel immün sistemden önce ortaya çikmistir ve dogal immün sistem hemen hemen tüm çok hücreli organizmalarda mevcuttur (1).Dogal immün sistem deri ve mukozalri örten epitel tabakasi, dolasim ve dokulardaki hücreler ve çesitli serum proteinlerinden olusur. Bu elemanlar mikroplarin girisini engellemek veya konaga girmis olan mikroplari ortadan kaldirmak için farkli fakat birbirlerini tamamlayici roller oynarlar.Patojen bir mikroorganizma epitelyum tabakasini geçip subepitelyal dokuya girdiginde o bölgedeki makrofajlar mikrobu taniyip TNF ve IL-1 gibi sitokinleri üreterek yanit verirler. Bu sitokinler enfeksiyon bölgesindeki küçük damar endotelleri tarafindan E-selektin ve P-selektin adi verilen adezyon moleküllerinin hizla eksprese edilmesine yol açar. Dolasimdaki nötrofiller ve monositler yüzeylerindeki karbonhidrat molekülleri ile bu adezyon moleküllerine gevsek olarak baglanirlar. Zaman zaman kan akimina karsi koyamayan bu hücreler damar lümeninde endotel tabakasi üzerinde yuvarlanmaya baslar. Bu arada, mikropla karsilasan doku makrofajlari ve makrofajdan sentezlenen IL-1 ve TNF’ye yanit olarak endotel hücreleri kemokin adi verilen sitokin-benzeri molekülleri üretirler. Kemokinler endotel hücrelerinin yüzeyindeki heparan sülfat glikozaminoglikanlara baglanir ve enfeksiyon bölgesine yakin alanda yüksek lokal konsantrasyonda bulunur (2). Bu kemokinler selektinler araciligiyla komsu endotel hücrelerine gevsek olarak bagli lökositlere etki eder ve lökosit integrinlerin ligandlarina olan afinitesini arttirir. Ardindan (yaklasik 6-12 saat sonra) endotel hücre yüzeyinde lökosit integrinleri için ligandlar olan hücrelerarasi adezyon molekülü-1 (Intercellular adhesion molecule-1; ICAM-1) ve vasküler hücre adezyon molekülü-1 (Vascular cell adhesion molecule-1; VCAM-1) endotel yüzeyinde belirir. Bunlar sirasiyla lökosit yüzeyindeki integrinler olan lökosit fonksiyon antijen-1 (leucocyte funtion antigen-1; LFA-1) ve çok geç antijen-4 (Very late antigen-4; VLA-4) etkileserek daha stabil bir baglanmaya aracilik eder (1,2). Stabil adezyonu, lökositlerin endotelyal bosluklardan ekstravasküler dokuya migrasyon izler. Kemokinler ayrica lökositlerin motilitesini de uyarir. Sonuçta, lökositler damar duvarindan geçerek enfeksiyon bölgesindeki yüksek konsantrasyonda kemokinleri içeren bölgeye dogru göç ederler. Vasküler dilatasyon ve artmis vasküler geçirgenlik ile iliskili olarak lökositlerin enfeksiyon bölgseindeki birikimine enflamasyon adi verilir (3). Integrinlerde ve selektin ligandlarda kalitsal defektleri enfeksiyon bölgesinde lökositlerin birikiminde eksiklige ve enfeksiyonlara duyarliligin artmasina neden olur. Bu bozukluklara Lökosit adezyon eksiklikleri (Leucocye Adhesion Deficiencies; LAD) denir.Fagositoz mikroorganizmalarin hücre içine alinmasindan sorumlu sitoskeletona bagimli bir olaydir. Nötrofil ve makrofajlarin yüzey reseptörleri fagositozda 3 önemli rol oynar: 1) Mikrobu fagosit membranina baglarlar. 2) Rho ve Rab ailesi G proteinlerinin aracilik ettigi aktive edici sinyalleri iletirler. Fagosit membrani bu sinyallerle yeniden sekillenir. Fagosit plazma membranini partikül çevresine uzatir ve çevreler “zipping up”. Daha sonra mikrop fagozom adi verilen membran-bagli bir vezikül içerisinde hapis edilir. 3) Ayni reseptörler fagozom ile lizozomun füzyonu (fagolizozom olusumu) ve fagolizozomdaki çesitli enzimlerin aktivasyonunda rol oynayarak fagositlerin mikrobisidal aktivitesini baslatirlar. Bu enzimlerden biri aktive fagositlerde plasma membraninda ve fagolizozomal membranda yapilan fagosit oksidaz’dir. Fagosit oksidaz moleküler oksijeni NADPH’in indirgenmis formu araciligiyla süperoksid anyon, hidrojen peroksit ve hidroksil radikalleri gibi fagosite edilmis mikroorganizmalara karsi toksik etki gösteren reaktif oksijen metabolitlerine (ROM) indirger (1). Çocukluk çaginin kronik granülomatöz hastaliklari fagosit oksidaz komponentlerinden birindeki kalitsal yetmezlige bagli olarak gelisir. Bu yetmezlik nötrofillerin Gram (+) bakteri öldürme kapasitesini bozar. Bu proteinin kismi ya da tam yetersizligi olan kisiler basit bakteriyel enfeksiyonlari dogal immünite ile kontrol edemezler ve mikrobu elimine edebilmesinden önce adaptif immün yanitlari insa etmesi gerekir. Sonuçta, T hücreleri ve aktive makrofajlarin birikimi (granülom) ile enfeksiyon kontrol edilmeye çalisilir (2). Makrofajlarda ikinci bir serbest radikal sistem daha mevcuttur. Bu indüklenebilir nitrik oksid sentazdir (iNOS). iNOS istirahat halindeki makrofajlarda yapisal olarak bulunmayan fakat LPS ve IFN-g’ya yanit olarak olusturulan sitozolik bir enzimdir. Arjinin’in sitrülin’e dönüsmesine ve böylece diffüzable NO gaz salinimina sebep olur. Makrofaj derive NO asidik fagozomda hidrojen peroksit veya süperoksit radikal ile etkileserek oldukça toksik peroksinitrit radikallerin yapilmasina sebep olur. Böylece iNOS ve fagosit oksidaz sistemi ortak hareket ederek mikroplarin öldürülmesinde etkin roller oynarlar (1,2). Bir diger enzim grubu ise mikrobiyel proteinlerin yikimina sebep olan lizozomal proteazlardir. Nötrofil ve makrofajlar güçlü bir sekilde aktive edildiginde ROM, NO ve lizozomal enzimler mikroplarin yanisira normal konak dokusunu da hasarlayabilir. Bunlardan biri olan nötrofil elastaz doku hasarinin önemli bir sebebidir. a1-antitripsin gibi plazma proteinleri nötrofil elastaz aktivitesini inhibe eder. a1-antitripsin genetik defektleri karaciger. ve akcigerde ilerleyici nötrofil-aracili hasara ve sonuçta siroz ve amfizem’e yol açar (2).

Kompleman Sistemi mikroplara karsi defansta önemli rollere sahip olup dolasan ve membran ile iliskili 25’den fazla proteinden olusan bir sistemdir. Kompleman sistminin ilk komponenti (proenzim) aktive oldugu zaman bu bir enzim aktivitesi kazanir. Bu enzim kendisini izleyen komponenti aktive ederek enzim haline çevirir. Bu reaksiyonlari birbirini aktive eden enzimlerin izledigi reaksiyonlar dizisi takip eder. Kompleman yolundaki komponentlerden birinin eksikliginde bu aktivasyon yolagi durur ve reaksiyon sonlanir.Kompleman aktivasyonu 3 ana yolagi izleyerek gerçeklesir. Klasik yol, lektin yolu ve alternatif yol. Tüm bu yollar C5’in aktivasyonu ve sonunda membran atak yolunun aktivasyonuna yol açar. Bunlardan biri olan alternatif yolak bazi kompleman proteinleri mikrobiyel yüzeylerde aktive edildigi zaman tetiklenirken, klasik yolak adi verilen digeri mikroplara ve diger antijenlere antikorlar baglandigi zaman harekete geçirilir. Üçüncü bir yolak olan lektin yolagi ise mikroplarin yüzey glikoproteinlerindeki terminal mannoz kalintilarina bir plasma proteini olan mannoz-baglayan lektin’in (MBL) baglanmasi ile aktive edilir (Sekil 2) (6,7). Kompleman sistemi konak defansinda baslica üç ana islevde rol alir (2). Bunlar;1) Opsonizasyon: C3b mikroplarin yüzeyini kaplar ve bu mikroplarin yüzeylerinde C3b için reseptör tasiyan fagositlere baglanmasini kolaylastirir. 2) Kemotaksis: Kompleman proteinlerinin bazi yikim ürünleri nötrofiller ve monositler için kemoatraktandirlar ve kompleman aktivasyonunun oldugu bölgede enflamasyonu ilerletirler.3) Mikrobiyel öldürme: Kompleman aktivasyonu sonucunda yapilan membran atak kompleksi (MAC) adi verilen polimerik protein kompleksi mikrobiyel hücre duvarina yerleserek su ve iyon girisine neden olan kanallar açar ve mikrobun ölümüne sebep olur.Kompleman Sisteminin Laboratuvar Degerlendirmesi

Kompleman testleri kompleman komonentlerinin tek tek ölçümünü veya klasik yolak (CH50) ve alternatif yolak (AP50) islevlerinin degerlendirilmesinden olusur (8). Kompleman komponentlerinin ölçümünde nefelometre veya turbidimetre ve radial immünodiffüzyon (RID) gibi metodlar kullanilir. En siklikla ölçülen komponentler C3 ve C4’dür. Bunun yaninda C3d ve C1-inhibitör ölçümünde de RID kullanilir. CH50 hemolitik testlerinde hasta serumunun antikorla kapli koyun eritrositlerini lize etme kapasitesi ölçülür. AP50 testinde ise C3b’yi aktive ederek alternatif yolagi aktive etme özelligine sahip olan tavuk eritrositleri kullanilir. CH50 testinde tavsan anti-koyun antikorlari ile kapli eritrositleri içeren agaroz jel insan serumu ile +4oC’de inkübe edilir. Hasta serumunda bulunan C1 kompleman yolagini çalistirmasi plakta berrak bir zon görünümüne yol açan eritrosit lizisi ile sonuçlanir. Hastalara ait örneklerin çapi standard egriden okunarak yüzde normal kompleman aktivitesi hesaplanir. CH50 degeri antikorlarla kapli eritrositlerin %50’sini lize etmek için gerekli serum miktarini gösterir. Lektin yolaginin islevini ölçmek için ise mannan ile kapli ELISA plaklarina hasta serumu eklenir. Hasta serumunda bulunan MBL’nin mannana baglanmasini takiben MASP enzimleri C4’ü parçalar. Plakta biriken C4b ve C4d molekülleri enzim ile konjüge monoklonal antikorlar kullanilarak ölçülebilir.

Kompleman ile ilgili klinik durumlar

Kompleman sisteminin degerlendirilmesi birçok hastaligin tanisinda ve monitörize edilmesinde önem tasir (9). Bazi hastaliklarda kompleman testlerinde görülen degisiklikler Tablo 1’de özetlenmistir.