Giris

Ates, kemoterapi alan hastalarda nötropenik dönemde siklikla karsilasilan bir sorundur. Yogun kemoterapi alan maligniteli çocuklarda febril nötropeni en önemli mortalite ve morbidite nedenidir (1). Febril nötropenik ataklar sirasinda yaklasik %10 ölüm orani bildirilmistir (2). Enfeksiyonun erken tanisi ve nötropeninin derinligi mortaliteyi belirleyen en önemli faktörlerdendir (3). Febril nötropenik ataklarin tanimlanmasinda ve izleminde güçlükler ve özgül parametrelerin olmayisi, bu konuda yeni çalismalarin yapilmasina neden olmustur. Son yillarda serum prokalsitonin düzeyinin sepsis için iyi bir gösterge olup olmadigi, C-Reaktif Proteine (CRP) üstünlügü ve enfeksiyonun ciddiyeti ile korelasyonunun olup olmadigi hakkinda özellikle eriskinlerde çok sayida çalisma yapilmistir (4,5). Bagisiklik sistemi baskilanmis veya nötropenik hastalarda prokalsitoninin bakteriyel enfeksiyonlarin tanimlanmasinda spesifik olarak kullanilabilecegi belirtilmistir (6). Bu çalisma, febril nötropenik olgularda prokalsitonin ve CRP düzeyleri arasinda sepsisin siddeti ve erken tanimlanmasinda bir farklilik olup olmadigini göstermek amaciyla yapilmistir.

Gereç ve Yöntem

Bu çalismada Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi, Çocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali, Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bilim Dallarinda febril nötropeni tanisiyla izlenen 30 olgunun 35 atagi prospektif olarak degerlendirildi. Tüm olgularda ates koltuk altindan bir kez >38°C veya en az bir saat süreyle >37,5°C ölçülmesi olarak tanimlandi. Mutlak nötrofil sayisi (MNS) <100/mm3 olanlar agir, 100-500/mm3 olanlar orta ve 500-1000/mm3 olanlar ise hafif derecede nötropeni olarak kabul edildi. Febril nötropeni tanisi konan tüm hastalar enfeksiyon odagi açisindan ayrintili olarak muayene edilerek aksiller ates ölçümleri, kan basinçlari, kalp hizlari, solunum sayilari kaydedildi. Uzamis ates, ates yüksekliginin 72 saatten daha uzun süre devam etmesi olarak kabul edildi. Uygun kosullarda periferik damardan ve/veya port kateterinden kan kültürleri alindi. Kan kültürleri BACTEC yöntemiyle BACTEC 9240 cihazinda (Becton Dickinson, Almanya) tam otomatik kan kültürü sistemiyle çalisildi. Çalismaya alinan olgulardan; 0. saat (ilk antibiyotik dozundan önce) ve tedavi süresince 24, 48, 72, 96 ve 120. saatlerde CRP ve prokalsitonin, ayrica 24, 72 ve 120. saatlerde lökosit sayisi için örnekler alindi. Hemolizi önlemek amaciyla kan örneklerinin bulundugu tüpler 20 dakika dik pozisyonda bekletildikten sonra 5000 devirde 15 dakika santrifüj edilip serumlari ayrilarak -20°C’de saklandi. Serumda prokalsitonin düzeyi monoklonal immünoluminometrik yöntem (Lumitest PCT, Brahm Diagnostica GMBH, Berlin, Almanya) ile CRP düzeyi ise immünonefalometrik yöntem (Dade Behring Marburg GMBH, Marburg, Almanya) ile çalisildi. CRP için 0,5 mg/dl, prokalsitonin için 0,5 ng/ml üzerindeki degerler patolojik olarak anlamli kabul edildi. Lökosit sayisi Cell-Dyn 3700 (Abott Diagnostics Division, ABD) cihazinda empedans yöntemi ile belirlendi. Ates düstükten 24 saat sonra ayni parametreler bir kez daha çalisildi. Febril nötropeni tanisi alan hastalar, klinik ve radyolojik bulgulara dayanilarak tanisi konan hastalar (Grup 1) ve mikrobiyolojik olarak enfeksiyonu kanitlanan hastalar (Grup 2) olmak üzere iki gruba ayrildi. Olgulara Seftazidim (100 mg/kg/gün) ile Amikasin (15 mg/kg/gün) seklinde ikili antibiyoterapi baslandi. Atesi kontrol altina alinamayan olgularin tedavi rejimlerinde ampirik olarak veya kültür üremeleri göz önüne alinarak degisiklik yapildi. SPSS 16.0 istatistik programi kullanarak degiskenler arasindaki iliskiler incelendi. Kategorik degisken sikliklari arasindaki farklar chi-square testi ile arastirildi. Iki grup arasindaki degiskenler Mann-whitney U testi ile karsilastirildi. Bagimli iki grup karsilastirmasinda ise Wilcoxon testi kullanildi. Degiskenler arasindaki korelasyonlar Spearman korelasyon katsayilari kullanilarak hesaplandi. Anlamlilik düzeyi, a=0,05 (5) olarak alindi.

Grubun Özellikleri

Febril nötropeni tanisi alan 30 olguda gelisen (22 erkek, 8 kiz), 35 atak degerlendirildi. Hastalarin yaslari 12 ay ile 18 yas arasinda degismekte olup ortalama yas 75,8±60 ay idi. Akut lösemi tanisi alan ve remisyonda olan 16 (%54) olgu ile yine remisyonda solid tümörlü 14 (%46) olgu incelendi (Tablo 1).

Febril Ataklarin Özellikleri

Ataklarin %43’ünde (n=15) enfeksiyon odagi saptandi. Mukozit 11 olguda, genital apse, akciger enfeksiyonu, menenjit ve yumusak doku enfeksiyonu birer olguda tespit edildi. Febril nötropenik 35 atagin 8’inde (%23) kültür üremesi saptandi. Üreyen mikroorganizmalar ve izolasyon bölgeleri Tablo 2’de gösterilmistir. Antibiyotik tedavisi ile ates ortalama 2,5±0,94 günde düstü. Atesi kontrol altina alinamayan 3 olguda antibiyotik degisimine, 14'ünde ek antibiyotige gereksinim duyuldu. Ortalama antibiyotik kullanim süresi 14,6 gün (7-38 gün) idi. Ataklarin 16'sinda (6) mutlak nötrofil sayisi (MNS) <100/mm3 saptandi.

Inflamasyon Parametrelerinin Özellikleri

Hastalardan 0-5. günler arasinda alinan CRP ve prokalsitonin ortalama degerleri karsilastirildiginda, her iki parametrenin de ayni dönemlerde artip azaldigi görüldü. Her iki parametre de pik degerine 1. gün sonunda ulasti. Aralarinda istatistiksel olarak anlamli korelasyon saptanmadi (2,3,4,5). CRP ve prokalsitoninin 0-5. günler arasindaki degerleri açisindan her iki grup (Grup 1 ve 2) arasinda istatistiksel olarak anlamli fark saptanmadi. Uzamis ates gözlenen (n=19) ve atesi kisa sürede kontrol altina alinan (n=16) hastalar arasinda 1, 2, 3 ve 4. günlerdeki CRP degerleri uzamis atesi olanlarda belirgin olarak yüksek bulundu ve farklar istatistiksel olarak anlamli idi (p<0.05). Prokalsitonin açisindan anlamli bir fark saptanmadi. MNS<100/mm3 ve 100-500/mm3 arasinda olan hastalar iki ayri grup olarak degerlendirildiginde CRP’nin MNS<100/mm3 olanlarda 3, 4 ve 5. günlerde daha yüksek oldugu ve aradaki farkin istatistiksel olarak anlamli oldugu görüldü. Prokalsitonin ise MNS’den bagimsiz olarak benzer degerler gösterdi. Enfeksiyon odagi açisindan en sik karsimiza çikan neden mukozit (n=11) idi. Bir inflamasyon bulgusu olan mukozit açisindan degerlendirildiginde hem CRP hem de prokalsitoninde mukozit olup olmamasina göre istatistiksel olarak anlamli fark saptanmadi (4).

Tartisma

CRP güvenilir bir akut faz reaktanidir. Enfeksiyon ya da doku harabiyetinin baslamasindan sonraki 4-6 saat içinde sentezi baslar ve her 8 saatte bir iki katina çikar. Enfeksiyonda CRP yüksekliginin duyarliligi %56-100, özgüllügü ise %60-96 arasinda degismektedir. Ancak anlamli artis için uzun süre gerekmesi (24-48 saat) ve primer hastalikla CRP arasinda etkilesim olmasi gibi dezavantajlara sahiptir (7,8). Prokalsitonin ise son yillarda sepsisin tani ve izleminde kullanilmaya baslanan, kalsitonin hormonunun öncül proteinidir (9). Sepsis ve multiorgan yetmezlik sendromunda, siddetli bakteriyel, fungal ve parazitik enfeksiyonlarda plazma düzeyleri artar. Viral enfeksiyonlar, alerjik ve otoimmün hastaliklar, operasyon travmasi ya da neoplastik hastaliklarda son derece düsük düzeylerde bulunur (10). Ayrica prokalsitonin düzeyleri mikrobiyal invazyonun derecesi ile orantilidir ve uygun antibiyotik tedavisi ile azalir. CRP ile karsilastirildiginda daha hizli yükselir (1). Febril nötropenik eriskin hastalarda akut faz reaktanlari hakkinda çok fazla sayida çalisma yapilmakla birlikte çocuklarda bu çalismalar oldukça sinirlidir. Çalismamizda prokalsitonin ve CRP düzeylerinin ortalama degerleri karsilastirildiginda atesli ilk bes gün süresince ayni zaman araliklarinda artis ve azalma oldugu, her iki parametrenin de pik degerine 1. günde ulastigi görülmüstür. Sepsisi tanimlamada veya prognozda paralellik gösterdigi bulunmustur. Seçmeer ve ark.’larinin (11) yaptigi bir çalismada, nötropenik atesli hastalarda CRP ve prokalsitoninde artis saptandigi, bununla birlikte periyodik olarak ölçüldügünde prokalsitoninin CRP’ye göre daha faydali olabilecegi gösterilmistir. Bir baska çalismada septik ve inflamatuvar olaylarin tanimlanmasi ve ayirici tanisinda prokalsitoninin, CRP ve eritrosit sedimentasyon hizina bir üstünlügü olmadigi gösterilmistir (12). Çalismamizda uzamis atesi olan hastalarda CRP’nin ilk 4 gün yüksek seyrettigi, prokalsitoninde ise degisiklik olmadigi gözlenmistir. CRP’nin ilk günlerde yüksek seyretmesi atesin uzun sürebilecegi konusunda bir öngörü olarak kabul edilebilir. Bununla birlikte bir çalismada uzamis ates açisindan CRP ve prokalsitonin arasinda bir farklilik olmadigi gösterilmistir (11). Çalismamizda kültür üremesi olan ve olmayan ataklar arasinda CRP ve prokalsitonin açisindan anlamli bir farklilik saptanmamistir. Benzer sekilde bir çalismada kültür üremesi olan 3 hastanin birinde prokalsitoninin yükselmedigi, ancak kültür üremesi olanlar arasinda prokalsitonin, CRP ve eritrosit sedimentasyon hizi açisindan farklilik olmadigi gösterilmistir (12). Prokalsitoninin fungal enfeksiyonlardaki tanisal degeri tam olarak bilinmemektedir. Erken dönemde düsük oldugu, yaklasik 5-10. günlerden sonra hastaligin ciddiyetine bagli olarak yükseldigi düsünülmektedir (13,14). Gram negatif enfeksiyonlarda gram pozitif enfeksiyonlara göre daha yüksek oldugu gösterilmistir (3). Merkezi sinir sistemi enfeksiyonlari sirasinda prokalsitoninin normal olabilecegi bildirilmistir (15). Bizim çalismamizda kültür üremesi pozitif olan 8 atak sirasinda üremelerin tipinden bagimsiz olarak prokalsitonin degerlerinin negatif, CRP'nin ise pozitif oldugu görüldü. Menenjiti olan ve BOS kültüründe üreme olan bir hastamizin prokalsitonini benzer sekilde negatif bulundu. Bakteriyemi olmasina karsin, prokalsitonin düzeylerinin düsük olmasi bu ataklarda saptanan mutlak nötrofil sayisinin <100/mm3 olmasi ve beraberinde kemoterapiye sekonder muhtemel karaciger hasari ile açiklanabilir. Serum prokalsitoninin vücutta esas üretim yeri bilinmemekle birlikte, günümüzde en önemli kaynaklardan biri karaciger olarak kabul edilmektedir. Nötropeni varliginda prokalsitoninin yüksek olarak tespit edildigi çalismalar, prokalsitonin üretiminin sadece monosit ve makrofajlardan degil, ayrica karacigerden de kaynaklandigini gösterebilir (16). Karaciger hasari sonucu, kemoterapi gibi, prokalsitonin seviyesinin maligniteli hastalarda düsük olabilecegi düsünülebilir. Ancak Italya'da yapilan bir çalismada lökopenik olmayan kemoterapi hastalarinda enfeksiyon sirasinda prokalsitoninde artma saptanmis ve kemoterapinin karaciger üzerine olasi etkilerinden prokalsitonin serum düzeylerinin etkilenmedigi bildirilmistir (17). Çalismamizda MNS<100/mm3 ile 100-500/mm3 olanlar arasinda prokalsitonin açisindan fark olmamakla birlikte CRP’nin MNS<100/mm3 olanlarda 3, 4 ve 5. günlerde daha yüksek oldugu bulunmustur. Prokalsitonin düzeyinin lökosit- MNS’den etkilenebilecegini gösteren çesitli çalismalar yapilmistir. Bazi çalismalarda mononükleer hücrelerde hücre içi prokalsitoninin varligi saptanmistir. Flowsitometrik olarak mononükleer ve polimorf nüveli hücrelerde büyük miktarlarda prokalsitonin bulundugu gösterilmistir (16). Svaldi ve ark. (18) lökosit sayisi <1000/mm3 oldugu zaman sepsis durumunda bile prokalsitoninin önemli ölçüde düsük olabilecegini belirtmislerdir. Agir septik durumlarda bile siddetli lökopeni varliginda (lökosit sayisi 100 mm3 altinda) prokalsitonin seviyeleri lökopenik olmayanlara göre anlamli olarak düsük bulunmustur. Çalismamizda enfeksiyon odagi olarak en sik mukozit tespit edilmistir. Inflamatuvar bir olay olan mukozitte akut faz reaktanlarindan eritrosit sedimentasyon hizinin daha duyarli oldugu bilinmektedir (12). Bizim çalismamizda mukozitin varligi veya yoklugunun CRP ve prokalsitonin düzeylerini etkilemedigi bulunmustur. Bu sonuç Fleischhack ve ark.’larinin (3) kemoterapi ile indüklenen mukozitin CRP ve prokalsitonin degerlerini etkilemedigini gösterdikleri çalisma ile benzerlik göstermektedir. Sonuç olarak bu çalismada prokalsitoninin CRP’ye üstünlügünü kanitlayacak bulgular saptanmamistir. Prokalsitonin lökopenik olmayan hastalarda çok iyi bir enfeksiyon belirteci olmasina karsin ciddi lökopenik hastalarda CRP'ye üstünlügü olup olmadigini kanitlamak için daha çok sayida prospektif çalismaya gereksinim vardir.