Giris
Gastrointestinal traktusun normal çalismasi birçok farkli hormon ve nöroendokrin maddenin uyumlu etkilesimine baglidir. Diger taraftan karaciger pek çok hormona yanit veren bir organdir. Karacigerin birçok metabolik islevi hormonlarla kontrol edildigi gibi ayni zamanda birçok hormonun metabolizma ve klerens yeri de karacigerdir. Bu nedenle gastrointestinal ve endokrin sistemlerin hastaliklari karsilikli olarak birbirlerini etkiler. Ayrica barsaklarda sentezlenen birçok hormon ve kimyasal haberci (messenger) gastrik bosalma, intestinal motilite, bilier ve pankreatik sekresyon, mukozal absorpsiyon ve sekresyon gibi olaylarin koordinasyonunda önemli rol oynarlar. Barsaklarin diffüz nöroendokrin sistemi olarak bilinen bu kimyasal haberciler, otonom sinir sistemi ile uyum içinde çalisan peptidler, prostaglandinler, lökotrienler, serotonin ve histamin gibi maddeleri içerir. Kolesistokinin gibi bazi gastrointestinal peptidlerin hem mukozadaki endokrin hücrelerde, hem de barsaklardaki sinir uçlarinda bulunmasi hormonal ve nörolojik etkiler arasindaki ayirimi daha da güçlestirmektedir. Vazoaktif intestinal peptid (VIP) gibi bazi haberciler sinir uçlarinda yerlesim gösterirler ve nörotransmitter olarak islev yaparlar; fakat lokal dokulara veya kan dolasimina salgilanarak parakrin ya da hemokrin fonksiyon da gösterebilirler (1).
Karaciger Hastaliklarinda Görülen Endokrin Degisiklikler
Genellikle peptid hormonlarin (insülin, glukagon, TSH, ACTH gibi) reseptörleri karaciger yüzeyinde bulunur. Buna karsin steroid hormonlar gibi lipofilik hormonlarin reseptörleri sitozolun içinde veya nukleustadir. Küçük nörotransmitter ve sinyal transmitterlerinin reseptörleri ise karisik yerlesim gösterirler. Asetilkolin, alfa-adrenerjik nörotransmitterler ve beta-adrenerjik ajanlar hücre yüzeyinde, buna karsin tiroid hormonu reseptörleri hücre içinde, mitokondride ve nukleustadir. Karaciger hücrelerinin bir hormona yaniti hormonun ekstraselüler sividaki konsantrasyonuna, hormonun reseptöre afinitesine ve hücre yüzeyindeki veya içindeki reseptör sayisina baglidir. Düsük hormon konsantrasyonlarinda sadece yüksek afiniteye sahip reseptörler aktive olur. Suprafizyolojik hormon düzeylerinde ise klasik olmayan reseptörler aktive olarak olagan disi biyolojik yanitlara sebep olabilir.
Karaciger Hastaliklarinda Kemik ve Kalsiyum Metabolizmasi
Kronik karaciger hastaliginda hem osteoporoz hem osteomalazi görülür. GH-baglayan protein ve IGF-1 (Insülin Benzeri Büyüme Faktörü-1) konsantrasyonlarindaki degisiklikler bu soruna katkida bulunur. Sirozda görülen hipoalbuminemiye bagli olarak total kalsiyum düzeyi genellikle düsüktür. Buna karsin iyonize kalsiyum normaldir. Beslenme yetersizligi ve malabsorpsiyon da kalsiyum eksikligine katkida bulunur. Sirozda paratiroid hormon (PTH) konsantrasyonu genellikle normaldir. Buna karsin primer bilier sirozda, PTH’un proteolitik bir ürünü olan C-terminal PTH peptidi artmistir. Bunun biyolojik önemi bilinmemektedir (17). Karaciger hastaliginda genellikle 1,25-dihidroksivitamin D ve 25-hidroksivitamin D düzeyi normaldir. Ancak agir karaciger yetersizligi olan hastalarin küçük bir bölümünde 25-hidroksivitamin D konsantrasyonu azalabilir. Buna karsin primer bilier sirozda 25-hidroksivitamin D konsantrasyonu daha siklikla düsük bulunmaktadir (6). Sirozda 25-hidroksivitamin D konsantrasyonunun azalmasi 25 hidroksilaz enzim aktivitesindeki azalmaya baglidir. Karacigerde vitamin D’yi baglayan protein sentezi de azalmistir. Katkida bulunan diger faktörler içinde günes isigindan mahrum kalma, yetersiz beslenme, D vitamininin intestinal malabsorpsiyonu ve vitaminin enterohepatik dolasiminin bozulmasi sayilabilir (18). Ileri karaciger hastaliginda en sik görülen kemik sorunu (%21-39) osteoporozdur (19). Uzun süren immobilizasyon, yetersiz beslenme, kas kitlesinde azalma sirozda beklenen sorunlardir. Bu faktörlerin herbiri osteoporoza neden olabilir. Ayrica, primer bilier sirozda osteoblastlarin proliferasyonu konjuge bilirubin tarafindan inhibe edilebilir. Bu nedenle, uzun süren hiperbilirubinemi, kolestatik karaciger hastaliginda görülen kemik kaybinin patogenezinde önemli bir rol oynayabilir (20). Sirozda, kemik rezorpsiyonu genellikle normalken kemik formasyonunun azaldigi bildirilmektedir (18).
Karaciger Hastaliginin Büyüme Hormonu (BH) Homeostazi Üzerine Etkisi
Karaciger, BH yikimindan asil sorumlu organ oldugu için, karaciger hasari BH klerensinde azalmaya ve serum BH düzeyinde yükselmeye neden olur. Bu nedenle, serum BH düzeyi hastaligin derecesiyle iliskilidir (21). Sirozlu hastalarda birçok olagan disi uyari (TRH ve oral glukoz gibi) hipofizer BH sekresyonunda artmaya neden olur. Buna karsin, kronik karaciger hastaliginda IGF-1 konsantrasyonu düsüktür ve serum albumin, alkalen fosfataz ve bilirubin konsantrasyonu gibi birçok biyokimyasal parametre ile birlikte hastaligin derecesi ile iliskilidir (22).
Karaciger Hastaliklarinin Hipotalamik-Hipofizer-Gonadal Eksene Etkisi
Hipotalamik-hipofizer-gonadal eksenin fonksiyonlari karaciger hastaliginda siklikla bozulmustur. Agir sirozda erkeklerin fenotipik feminizasyonu plazma seks hormonlarindaki degisikliklere isaret etmektedir. Alkoliklerde gonadal hasarin da etkisiyle bu degisiklikler daha belirgindir. Sirozlu hastalarda serum estrojen/androjen orani genellikle artmistir. Plazma testosteron ve dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) düzeyleri azalmis, estradiol konsantrasyonu normal veya orta derecede yükselmistir (40). Estrojenler tümör ‘promoter’ veya en azindan hepatosit proliferasyonu için bir uyaran olarak hareket edebilecegi için sirozlu erkeklerde hepatoselüler karsinoma gelismesinde ‘ko-karsinojen’ rolü oynayabilir (41). Hemokromatoziste, demirin hipotalamus, hipofiz ve gonadlarda birikmesine bagli olarak normal hormonal fonksiyonlar etkilenebilir. Bazi hastalarda agir gonadal yetmezlige ragmen gonadotropinlerin artmamasi hipotalamik-hipofizer tutulumu göstermektedir (42). Hemokromatoziste siroz gelisen hastalarin serbest testosteron ve estradiol konsantrasyonlari siroz olmayanlara göre daha düsüktür (43).Sirozlu erkeklerde spironolakton kullanimi jinekomasti sikligini artirmaktadir. Spironolakton testosteron reseptörlerine baglanabildigi gibi testosteron düzeyinde azalmaya ve estradiol düzeyinde artmaya da neden olabilir (44). Hepatik ensefalopatinin gelistigi ileri siroz hastalarinda dopamin ve norepinefrin gibi santral nöromedyatörlerin salgilanmasi etkilenmekte ve dolayisiyla hipotalamik ‘gonadotropin-releasing’ faktörlerin pulsatil sekresyonu bozulmaktadir. Ayrica, santral dopamin konsantrasyonunun azalmasi sirozlu hastalarda bilinen hiperprolaktinemiye ve bu nedenle gonadotropinlerin azalmasina neden olabilir (45).
Karaciger Transplantasyonu ve Endokrin Fonksiyonlar
Son dönem karaciger hastaliginda kesin tedavi yöntemi ortotopik karaciger transplantasyonudur. Transplantasyondan sonra karaciger fonksiyonlari hizla düzelirken metabolik ve hormonal dengesizliklerin düzelmesi zaman alir. Rejeksiyonun önlenmesi için kullanilan immunosupresif tedavi bu gecikmede önemli bir rol oynar. Yüksek doz kortikosteroid, takrolimus veya siklosporin hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemi ile birlikte görülen insulin rezistansinin sürmesine neden olur. Transplantasyondan sonra birkaç ay süreyle, muhtemelen pankreastaki yapimin artmasina bagli olarak insulin ve glukagon düzeyleri yüksek kalir. Insülin ve glukoz metabolizmasinin düzelmesi iki yil sürebilir. Buna karsin protein metabolizmasindaki degisiklikler kalici olabilir. Hepatositlerdeki aminoasid transport sistemleri normalde nöral kontrol altindadir ve nakledilen karaciger denervedir. Testosteron ve gonadotropin düzeyleri genellikle alti ay içinde normale döner. Siklosporin ve kortikosteroidlerin testosteron konsantrasyonunu azaltabilecegi unutulmamalidir. Transplantasyondan sonra iki ay içinde normal menstruasyon baslayabilir. Transplantasyondan üç hafta sonra gebelik bildirilmistir. Standard immunosupresif tedaviye ragmen gebelik anne ve bebek için genellikle normal sonuçlanmistir. Bununla birlikte, prematür dogum, preeklampsi ve perineal enfeksiyon sikligi arttigi için bu gebeliklerin daha yakin izlenmesi gerekmektedir (6).
Bu gruptaki tümörler çocukluk çaginda son derece nadir olmasina karsin, otozomal dominant kalitim gösteren multiple endokrin neoplazi (MEN) sendromlari ile iliskisi nedeniyle çocuk hekimlerini de ilgilendirmektedir. Gastrointestinal sistemin endokrin tümörleri genellikle pankreastan kaynaklanirlar ve genel olarak fonksiyon gören ve görmeyen tümörler olarak ikiye ayrilirlar. Fonksiyon gören tümörler salgiladiklari hormona göre özgül klinik sendromlara neden olurlar. Genellikle yavas büyüdükleri için metastatik hastalikta bile hormon sekresyonu veya etkisi bloke edilerek palyasyon saglanabilir. Fonksiyon görmeyen tümörler daha kötü prognoz gösterirler ve primer tümör ya da metastatik kitlenin basisi ya da anoreksi ve kilo kaybi gibi semptomlarla tani alirlar.Fonksiyon gören tümörler genellikle tek hormon salgilamakla birlikte hastaligin seyri sirasinda klinik tablo degisebilir. Özellikle tümör kitlesinin cerrahi olarak küçültülmesinden sonra yeniden çogalan hücreler farkli bir hormon salgilayabilirler. Gastrointestinal endokrin tümörler MEN1 ile birlikte görülebilecegi için pankreas tümörü ile birlikte paratiroid ve hipofiz tümörü de düsünülmeli ve ayrintili aile öyküsü alinmalidir. Ayrica, bu hastalarda belli aralarla hipofiz fonksiyonlari ve kan kalsiyum düzeyi izlenmelidir (46). Karsinoid Tümör ve Karsinoid Sendrom
Karsinoidler otopsilerde %1 olarak bildirilmekle birlikte klinik veriler senelik insidansin 100,000’de 2 oldugunu göstermektedir. Subklinik gastrik karsinoidlerin insidansi bilinenden daha sik olabilir. Birçok karsinoid lokalizedir ve klinik olarak önemli degildir. Bu tümörlerin ilgi çeken özelligi bir kisminin 5-hidroksitriptamin ve baska maddeler salgilayarak ates basmasi (‘flushing’), ishal, kalp hastaligi ve astma gibi bulgulardan olusan karsinoid sendroma yol açmasidir (47-50). Karsinoidler genellikle barsaklar ve ana bronslarin submukozasinda bulunan enterokromaffin (EK) hücrelerden kaynaklanan nöroendokrin tümörlerdir. EK hücrelerin histolojik özellikleri (argentaffin veya argirofilik gibi) dolayisiyla klinik özellikleri degiskenlik gösterebilir. Ayrica bazi EK hücreler ‘substance P’, enkefalinler veya motilin gibi farkli maddeler içerebilir. Birçok gastrik karsinoid, histamin salgilanmasinda önemli olan, EK degil, enterochromaffin-like’ (EKL) hücrelerden kaynaklanir (48-51). Karsinoid tümörler genellikle benindir veya malinite derecesi düsüktür. Bazi yazarlara göre birtakim malin nöroendokrin tümörler de ‘atipik’ karsinoidler olarak siniflanmaktadir (52). Bir arastirmada 8000 karsinoid olgusu incelenmis ve bu tümörlerin en sik apendiksten olmak üzere %75’inin barsaklardan, %24’ünün akcigerlerden, sadece %1’inin diger bölgelerden kaynaklandigi bildirilmistir. Orta barsak karsinoidleri barsak çeperinde fibrosis yaratarak intestinal obstrüksiyon ve vasküler okluzyona neden olabilir. Tümör çevre lenf nodlarina, periton ve karacigere yayilabilir ve hemen her tür uzak metastaza yol açabilir. Osteolitik ve osteoblastik kemik metastazlari görülebilir (49,50,51,52,53,50,51,52,53,54). Birçok gastrik EKL karsinoidi gastrinin etkisi altindadir. Gastrik atrofi nedeniyle (pernisyöz anemi ile birlikte veya degil) hipergastrinemisi olan hastalarda veya MEN1 ile birlikte olabilen Zollinger-Ellison sendromunda EKL hücrelerinde jeneralize hipertrofi nedeniyle multipl karsinoidler gelisebilir. Insülin, büyüme hormonu, kortikotropin, melanosit stimulan hormon, gastrin, kalsitonin, ‘substance P’, GHRH ve ‘bombesin-like peptid’ salgilayan karsinoidler tanimlanmistir. Karsinoidlerin çogu, birçok nöroendokrin tümör gibi, kromogranin salgilarlar (55). Midenin gastrik karsinoidleri MEN1 ile birlikte olabilir. Bir tümör supresör gen olan MEN1 geni 11. kromozomda bulunur (11q13). Gastrik karsinoidli MEN1 hastalarinda (paratiroid ve adacik hücre tümörlerinde oldugu gibi) 11q13 geni, delesyon sonucunda heterozigot özelligini kaybeder ve homozigot hale gelir (56).Karsinoid sendrom karsinoid tümörlere göre çok daha nadirdir; senelik insidansi 3/1,000,000 olarak tahmin edilmektedir. Karsinoid sendromlu hastalarin çogu karacigere metastaz yapmis ileal tümöre sahiptir. Sendromun ortaya çikmasi için vazoaktif maddelerin dolasima ulasmasi gerekir. Bu nedenle barsak karsinoidlerinin çogu karaciger metastazi gelistikten sonra bulgu verir. Over ve bronslardan kaynaklanan tümörler dogrudan dolasima drene olduklari için metastaz olmaksizin bulgu verirler. Nadiren tiroidin medüller karsinomu ve akcigerlerin küçük hücre tümörleri de bu sendroma neden olabilir (57). Karsinoid sendrom ates basmasi (‘flushing’), ishal ve kalp hastaligindan olusur (49,50,50,51,52,53,50,51,52,53,54). Ates basmasinin nedeni açik olmamakla birlikte bazi hastalarda salgilanan kininlere bagli olabilir. Karsinoidlerden salgilanan kallikrein adli enzim spontan olarak veya alkol ya da katekolaminlerin stimulasyonu sonucunda plazma kininojenlerine etkiyerek bradikinin olusmasina neden olur. Gastrik karsinoidlerde ise ates basmasinin nedeni histamindir. Ates basmasi eritematözdür ve vücudun üst yarisini ilgilendirir. Ates basmasi kisa veya uzun süreli olabilir. Spontan olabildigi gibi alkol, abdominal palpasyon veya anksiete ile de ortaya çikabilir. Gastrik karsinoidlerde ates basmasi parlak kirmizi renktedir, yemek yedikten sonra belirir ve cografik dagilim gösterir (58). Bronsial karsinoidlerde ise uzun süren siddetli ates basmasi lakrimasyon, terleme, salivasyon, fasial ödem, palpitasyon, ishal ve hipotansiyonla birliktedir. Ates basmasi ataklarindan aylar sonra sabit fasial telanjiektazi, ödem ve siyanotik pletora görülebilir (57).Ishal birçok hastada görülmekle birlikte gastrik karsinoidlerde daha nadirdir. Bazi hastalarda ates basmasi ve ishal birlikte iken bazilarinda farkli zamanlarda ortaya çikabilir. Sekretuar diyare malabsorpsiyondan daha siktir ve motilite ve intestinal sekresyonun artmasina baglidir. Ishalin nedeni genellikle barsak motilitesini artiran 5-hidroksitriptamindir (serotonin). Ayrica intermitan intestinal obstrüksiyon, geçirilmis intestinal tümör rezeksiyonuna bagli hizli pasaj, vasküler yetersizlik ve lenfatik obstrüksiyon da ishal patogenezine katkida bulunabilir. Karin agrisi bu anomalilere veya karaciger metastazlarindaki nekroza bagli olabilir (57). Kalp hastaligi hastalarin %30’unda vardir. Subklinik sag kalp yetmezligi ates basmasi sirasinda kötülesebilir. Bu hastalarda triküspid yetmezligi veya stenozu tipiktir. Daha az siklikla pulmoner stenoz da görülebilir. Sol kalbin tutulmasi genellikle bronsial karsinoidle birliktedir. Kalp hastaliginin nedeni endokard ve kapaklari tutan fibrozistir (59). Fibrozisin sorumlusu olarak yine 5-hidroksitriptamin gösterilmektedir. Fibrozis ayrica konstriktif perikardit, retroperitoneal fibrozis, plevral kalinlasma ve Peyronie hastaligina da neden olabilir (60). Hastalarin %10’unda hisilti (‘wheezing’) görülebilir ve bu hastanin basvuru yakinmasi olabilir. Bu olayda da 5-hidroksitriptamin suçlanmaktadir. Triptofanin tümör dokusunda 5-hidroksitriptamin sentezinde kullanilmasi sonucunda albumin ve nikotinik asid düzeylerinde azalma nedeniyle pellegra-benzeri bir sendrom görülebilir. Barsak karsinoidlerinde konfüzyon hali tanimlanmistir. Hastalar nadiren artralji veya myopatiden yakinabilir (61). Hastaligin tanisi, klinik olarak düsünülmesinden sonra zor degildir. Idrarda 5-hidroksitriptaminin ana metaboliti olan 5-hidroksiindolasetik asit (5-HIAA) atiliminin ölçülmesi, nadiren de epinefrinle ates basmasinin provoke edilmesi taniyi koydurabilir (49,50,50,51,52,53,50,51,52,53,54). Hepatomegali ve ates basmalari olan bir hastanin idrarinda 5-HIAA ekskresyonu günde 30 mg’in üzerinde ise (normali <10 mg/gün) tani açiktir. Ancak, günlük 5-HIAA atiliminin 25 mg’a kadar çiktigi Whipple hastaligi, çölyak hastaligi, tropikal sprue ve karsinoid olmayan pankreas adacik hücre tümörlerinde de bildirilmistir. Ayrica ananas, muz ve ceviz gibi pekçok besin ve ilacin 5-HIAA atilimini artirdigi unutulmamalidir (62). Tedavide lokal rezeksiyon yapilabilen bütün hastalarda cerrahi düsünülmelidir (63). Ayrica kemoterapi, radyoterapi ve semptomlara yönelik tedavi yöntemleri kullanilabilir (64).
Gastrinoma
Zollinger ve Ellison 1955 yilinda ‘non-beta’ hücrelerden kaynaklanan pankreas tümörü ve daha sonra mide G hücrelerinden kaynaklanan tümöre ikincil gastrik asid hipersekresyonu ve tedaviye dirençli peptik ülser hastaligini tanimladilar (65). Daha sonra bu tümörlerin gastrin salgiladigi anlasildi. Gastrinin asid sekresyonunu uyarmasi disinda mide mukozasi üzerinde trofik rolünün de bulundugu ortaya çikti (4). Bu tümörlerin yillik insidansi 1/1,000,000 civarindadir, erkeklerde daha sik görülür ve semptomlarin ortaya çikmaya basladigi yas ortalama 50’dir. Çocuk hekimlerinin ilgi alanina ise MEN ile iliskisi nedeniyle girer. Gastrinomalarin 1/3’ü MEN1 ile birliktedir. MEN1 tanisi alan hastalarin ise yariya yakininda gastrinoma gelisir. Hastalarin %50’sinde tani aninda, basta karacigere olmak üzere, metastaz vardir (46). Helikobakter pilori eradikasyonu dahil, uygun tedaviye ragmen dirençli seyir gösteren, endoskopik veya radyolojik olarak gastrik mukozal hipertrofi saptanan, duodenal veya antral multipl ülser lezyonlari görülen veya peptik ülserle birlikte ösefajit ya da ishali olan hastalarda Zollinger-Ellison sendromu mutlaka düsünülmelidir (66). Ishal asiri asid sekresyonunun sindirim enzimlerini parçalamasi ve intestinal mukozaya zarar vermesi sonucunda ortaya çikar. Ishalin asid sekresyonunu azaltan ilaçlarla azalmasi önemli bir ipucu olabilir. Gastrinoma tanisinin konmasi için yüksek gastrin düzeylerinin gösterilmesi gerekir. Ancak gastrin konsantrasyonunu yükselten, böbrek yetmezligi, karaciger yetmezligi, stres, H2 bloker ve proton pompa inhibitörlerinin kullanimi, pernisyöz anemi, Helikobakter pilori enfeksiyonu, hiperkalsemi, intestinal rezeksiyon ve inflamatuvar barsak hastaligi gibi diger nedenler ekarte edilmelidir (46).
VIPoma
Vazoaktif intestinal peptid (VIP) salgilayan bir pankreas tümörünün ishale neden olabilecegi 1958 yilinda tanimlandi (67). Bu nadir sorunun senelik insidansi 1/10 milyon olarak tahmin edilmekte ve en sik görüldügü yas 49 olarak bildirilmektedir. Genellikle (%90) pankreastan kaynaklanmakla birlikte otonom sinir sitemi, retroperitoneal bölge, akciger, jejunum, karaciger ve adrenal bezlerden de gelisebilir. VIPoma sendromunun klinik ve biyokimyasal bulgulari VIP ve benzeri peptidlerin fizyolojik etkileri konusunda önemli bilgiler kazandirmistir (Tablo 1) (46).
Glukagonoma
Glukagonomalar genellikle pankreastan kaynaklanirlar ve glukagon ile birlikte preproglukagon geninin diger ürünlerini salgilarlar. Bu tümörlerin sikligi yilda 1/20 milyondur ve en sik görüldügü yas 62 civarindadir (68). Çogunlukla sporadik olmakla birlikte %20 oraninda MEN1 sendromunun parçasidir. Semptomlarin özgül olmamasi nedeniyle tani 10 yil kadar gecikebilir. Bu nedenle tani aninda hastalarin %70’inden fazlasinda basta karaciger ve bölgesel lenf nodlari olmak üzere metastaz vardir. Glukagonoma sendromunun en karakteristik özelligi nekrolitik migratuvar eritematöz bir deri döküntüsüdür. Döküntü genellikle inguinal ve perineal bölgeden baslayip alt ekstremitelere yayilir. Lezyonlar asiri derecede agrili ve kasintilidir ve ikincil bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar siktir. Iyilesirken yerlerinde hiperpigmente alanlar birakir. Kasintinin nedeni açik olmamakla birlikte glukagonun cild üzerindeki dogrudan etkisine, aminoasid ve yag asidi yetersizliklerine ve çinko eksikligine bagli olabilir. Glukagonomaya eslik edebilen diger klinik bulgular stomatitis, seilitis, glossitis, kaseksi, bozulmus glukoz toleransi ve hafif diyabet, normokrom normositer anemi, tirnaklarda distrofi, ishal, venöz tromboz ve pulmoner emboliye egilim, nöropsikiatrik semptomlar ve optik atrofi gibi paraneoplastik sendromlardir.
Barsaklarin Diger Endokrin Tümörleri
Somatostatinoma son derece nadirdir; yillik insidansi 1/40 milyon civarindadir (69). Genellikle pankreas kaynakli olmakla birlikte duodenumdan da gelisebilir. Duodenal somatostatinomalar nörofibromatozis (tip 1) ve feokromositoma ile birlikte görülebilir (70). Pankreatik tümörler kolelitiazis, diyabet ve steatore triadi ile ortaya çikabilir. Hipoglisemi görülebilir (71). Diger semptom ve bulgular içinde anemi, hipoklorhidri, postprandiyal dolgunluk ve kilo kaybi vardir. Nadiren ACTH salgilayarak Cushing sendromuna neden olabilir. PPoma, pankreatik polipeptid (PP) salgilar. Birçok endokrin pankreas tümörü tarafindan salgilandigi için, PP pankreas tümörlerinin tanisi için belirteç olarak kullanilabilir (72). Bazi nadir tümörler sadece PP salgilar, fakat bu duruma özgü bir klinik ya da biyokimyasal tablo tanimlanmamistir. Nörotensinoma, nörotensin salgilayan nadir bir tümördür. Nörotensin, ince barsaklarin N hücrelerinden salgilanan 13 aminoasidlik bir peptiddir. Ayrica enterik nöronlarda da saptanmistir. Ayni zamanda VIP salgilayan bazi pankreas tümörleri tarafindan salgilanabilir (73). VIPoma sendromunda görülen ishale katkisi olabilir; ancak tek basina salgilandiginda ishal görülmez (74). Nörotensinin gastrointestinal traktusun non-endokrin tümörlerinde de görülmesi pankreas ve kolonda büyümeyi regüle eden bir role sahip oldugunu düsündürmektedir. Enteroglukagonoma, glukagon benzeri bir peptid salgilar. Proglukagondan kaynaklanan peptidler terminal ileum ve kolonun L hücrelerinde sentezlenir ve salgilanir (75). Proglukagonun pankraesta islenmesi ile ortaya çikan son ürün glukagon ve ‘glisentin-related pankreatik polipeptid’dir (GRPP). Barsakta ise, son ürün ‘glukagon-like peptid-1’ (GLP-1), ‘glukagon-like peptid-2’ (GLP-2) ve glisentindir (enteroglukagon). Gastrointestinal endokrin tümörler PTHrP salgilayarak hiperkalsemiye neden olabilir. Hiperkalsemi, düzenli bisfosfonat infüzyonu, hepatik tümör embolizasyonu ve kitle küçültme ameliyatlari ile tedavi edilebilir. Ayrica akromegaliye neden olan ve ‘growth hormone-releasing hormone’ (GHRH) salgilayan; Cushing sendromuna neden olan ve ACTH salgilayan tümörler tanimlanmistir. Bunlar yalniz olarak bulunabilecekleri gibi diger gastrointestinal endokrin tümörlerle birlikte de olabilir. Gastrointestinal endokrin tümörlerde plazma veya dokuda nöropeptid Y (NPY), nöromedin B, ‘kalsitonin gene-related peptid’ (CGRP), motilin ve bombesin gibi birçok peptidin arttigi gösterilmistir; ancak, bu peptidlere bagli özgül klinik sendromlar tanimlanmamistir (46).
Tümör Belirteçleri
Gastrointestinal endokrin tümörler için genel bir tarama yöntemi yoktur. Önerilen yöntemler arasinda kromograninler ve ‘nöron-spesifik enolaz’ vardir (76). Nöroendokrin tümörlerde tümör yükü ve dolasimdaki kromogranin A düzeyi arasinda bir korelasyon vardir (77). Buna karsin küçük gastrinomalar yüksek kromogranin düzeyine neden olabilir; çünkü gastrin, kromogranin A salgilayan enterokromaffine benzer hücrelerin hiperplaziye ugramasina neden olur. Ayrica, agir böbrek yetmezligi kromogranin A düzeyinin nöroendokrin tümörlerde beklenen konsantrasyonlara yükselmesine yol açar. Kromogranin A’nin en yararli oldugu tümörler non-fonksiyonel tümörlerdir. Tümör belirteci olarak önerilen diger peptidlerden GAWK (kromogranin B ürünü) ve sekretonörin halen tani ve izlem amaciyla rutin kullanima girmemistir (78).
