Öz

Rekombinant insan büyüme hormonu yaklaşık 40 yıldır kullanımda olup günlük tek doz şeklinde uygulanmaktadır. Uzun etkili büyüme hormonları tedavi uyumunu artırmak ve tedavi yükünü azaltmak için geliştirilmektedir. Ülkemizde ilk ve tek haftalık büyüme hormonu olan somatrogonun hastalar tarafından iyi tolere edildiği, ciddi advers olaya rastlanmadığı belirlenmiştir. Somatrogon, 9 Mart 2023’te ülkemizde ruhsat almış ve 17 Mayıs 2024’te geri ödeme kapsamına girmiştir. Önerilen dozlama haftada bir kez, haftanın aynı günü 0,66 mg/kg/hafta şeklinde olup 24 mg ve 60 mg şeklinde kullanıma hazır ve tek kullanımlık iki farklı kalemi vardır. Somatrogonun haftalık uygulama kolaylığı ve tedavi yükü açısından avantaj sağlaması ve tedavi uyumunu iyileştirmesi beklenmektedir. Ayrıca uzun dönem çalışmaları ile tedavi etkinliği, güvenliği ve uyumunun yakın takip edilmesi önemlidir.

Giriş

Uzun etkili Büyüme Hormonları: Kısa Geliştirilme Tarihi, Dünya Ve Türkiye’de Onay Durumu

Rekombinant insan büyüme hormonu (rhGH) 1985’teki FDA onayı ile kullanıma girmiştir (1). 35 yılı aşkın süredir klinik pratikte günlük büyüme hormonu kullanılmaktadır, 20 kayıt kütüğü ile somatropin tedavisinin gerçek yaşamdaki etkinliği ve güvenliliği gösterilmiştir (2, 3). Günlük büyüme hormonu tedavisine uyumun tedavi sürecinde azaldığı ve düşük uyumun tedavi başarısızlığına neden olduğu çalışmalarda gösterilmiştir (4, 5). Uyumu arttırarak tedavi başarısını yükseltmek ve tedavi yükünü azaltmak için uzun etkili büyüme hormonu preparatları uzun süredir geliştirilmeye çalışılmaktaydı (6). Haftalık büyüme hormonlarının farklı formları birçok ülkede faz çalışmalarını geçip piyasaya sürülmüştür. Güncel olarak Amerika Birleşik Devletler’i ve Avrupa Birliği Ülkeleri’nde haftalık büyüme hormonları; Somatrogon, Somapacitan ve Lonapegsomatropin ruhsatlı olarak kullanımdadır (7). Ülkemizde Somatrogon 9 Mart 2023 tarihinde ruhsat, 17 Mayıs 2024’ten itibaren ise geri ödeme alarak kullanıma ilk giren uzun etkili büyüme hormonu olmuştur.

Somatrogon Molekül Yapısı ve Etki Mekanizması

Somatrogon, insan koryonik gonadotropinin (hCG) beta zincirinden C-terminal peptidin (CTP) 3 kopyası ile rhGH füzyonu ile oluşturulmuş bir glikoproteindir (8). CTP füzyon proteini teknolojisi sayesinde somatrogonun klirensi azalmakta, dolaşımdaki yarı ömrü uzamaktadır ve haftalık olarak kullanılabilmesine olanak sağlamaktadır (9). Somatrogon, rhGH’ye benzer biçimde, büyüme hormonu reseptörüne bağlanarak ve karaciğerden salgılanan insulin like growth factor 1(IGF-1) aracılığı ile etkilerini göstermektedir (10).

Farmakokinetik profili belirlemeye yönelik yapılan bir çalışmada somatrogonun günlük rgGH’ye göre 5 ila 10 kat daha uzun yarı ömre sahip olduğu gösterilmiştir (11). Farmakodinamik modele göre somatrogon enjeksiyonunu takiben 48. saatte alınan IGF-1 ölçümünün maksimum değeri, 96. saatte alınan IGF-1 ölçümünün ise hafta boyu olan ortalama değeri yansıttığı gösterilmiştir (12).

Klinik Araştırma Programı

2009 yılında faz 1 klinik çalışmalar ile somatrogon klinik geliştirme programı başlamıştır (13). Faz 2 çalışmasında prepubertal büyüme hormonu eksikliğine sahip çocuklarda somatrogonun 0,66 mg/kg/hafta dozunun, somatropin 34 mcg/kg/gün dozu ile benzer etkinlikte olduğuna kanaat getirilmiştir. Bu çalışmada somatrogonun hastalar tarafından iyi tolere edilmiş, ciddi advers olaya rastlanmamış ve güvenliliği gösterilmiştir (11). Faz 2 çalışması (2012 yılında başlayan), açık etiketli bir uzatma formatında devam ettirilmiştir, 5 yıllık takip sonucu ortaya çıkan sonuçlarda; hastaların yıllık boy uzama hızları ve boy standart deviasyon skoru (SDS) kazançları faz 2 çalışmasına hem somatrogon ile başlayan hem somatropin ile başlayıp uzatma çalışmasında somatrogon ile devam eden hastalarda korunmuş, çalışmadaki hastalar tarafından uzun dönemde iyi tolere edilmeye devam etmiştir (14).

Faz 3 çalışmasında (2017 yılında başlayan) prepubertal büyüme hormonu eksikliğine sahip 3-12 yaş arasındaki çocuk hastalarda somatrogonun etkinliği ve güvenliği gösterilmiştir. İlk aşamada 109 hastalık somatrogon grubuna karşılık, 115 somatropin grubunda hasta 1:1 randomize edilmiştir. Somatrogon grubundaki hastalar 0,66 mg/kg/hafta, somatropin grubundaki hastalar ise 34 mcg/kg/gün tedavileri ile 1 yıl boyunda takip edilmiştir. Somatrogon grubundaki hastaların boy uzama hızı 10,1 cm/yıl, somatropin grubundaki hastaların boy uzama hızı 9,78 cm/yıl olarak kaydedilmiştir. Bu sonuçlara göre haftalık somatrogon tedavisinin yıllığa çevrilmiş boy uzama hızı açısından günlük somatropin tedavisi ile benzer etkinlikte olduğu gösterilmiştir. Somatrogon bu çalışmada günlük somatropin ile benzer güvenlik profili göstermiş, çoğunlukla hafif ve orta şiddette tedavi esnasında ortaya çıkan advers olaylar gözlenmiş ve hastalar tarafından iyi tolere edilmiştir (15).

Endikasyon, Pozoloji ve Klinik Pratiğe Yönelik Öneriler

Ülkemizde güncel olarak 3 yaş üzerindeki pediatrik hastalarda büyüme hormonu yetersizliğine bağlı büyüme bozukluğu tedavisinde endikasyonu bulunmaktadır. Somatrogon için önerilen dozlama; haftada bir kez, haftanın aynı günü, günün herhangi bir saatinde 0,66 mg/kg/hafta şeklindedir. Doz, hekimin her bir hastanın gereksinimleri konusundaki uzman bilgisine dayanarak yukarı veya aşağıya yuvarlanabilir. Somatrogon karın, uyluk, kalça veya üst kol bölgesine subkutan enjeksiyon ile uygulanır. Enjeksiyon bölgesi mutlaka haftada bir değiştirilmeli yani rotasyon uygulanmalıdır. Üst kola ve kalçaya uygulama bakım veren kişi tarafından uygulanmalıdır. Hastalar ve bakım veren kişiler uygulama konusunda eğitim almalıdırlar.

Somatrogon 24 mg/1,2 ml ve 60 mg/1,2 ml şeklinde 2 form halinde kullanıma hazır ve tek kullanımlık kalemler ile uygulanmaktadır. 24 mg içeren kalem formu 0,2 mg artışlarla bir defada maksimum 12 mg uygulamaya izin vermektedir. 60 mg içeren kalem formu 0,5 mg artışlarla bir defada maksimum 30 mg uygulamaya izin vermektedir. 30 mg üzerinde haftalık doz ihtiyacı olan hastalarda (vücut ağırlığı >45 kg) 2 enjeksiyon 2 farklı ekstremiteye uygulanmaktadır. Aşırı kilolu veya şişman hastalarda maksimum dozla ilgili herhangi bir yönlendirme olmadığından, klinisyen dozu hesaplarken fiili vücut ağırlığı yerine ideal vücut ağırlığı veya vücut yüzey alanını kullanmak isteyebilir.

Somatrogon dozu gerekli durumlarda hastanın büyüme hızı, vücut ağırlığı IGF-1 serum konsantrasyonuna göre ayarlanabilir. İlk IGF-1 düzeyi tedavi başlandıktan en erken 6-8 hafta sonra, son dozdan 4 gün sonra bakılmalıdır. Ardından 4 ile 6 ayda bir IGF-1 bakılmalıdır. IGF-1 için hedeflenen standart sapma skoru (SDS), 2 SDS’yi geçmeyecek şekilde (-2 ve +2 arasında) üst normal aralıkta olmalıdır. Serum IGF-I konsantrasyonu cinsiyet ve yaşa göre ortalama referans değerini 2 SDS’den fazla aşan hastalarda somatrogon dozu %15 azaltılmalıdır.

Hastanın büyüme hızı ilk yıl içinde artmazsa, tedaviye uyum ve büyüme başarısızlığının diğer nedenleri (örn. hipotiroidizm, yetersiz beslenme, ileri kemik yaşı) değerlendirmelidir. 4-6 ayda bir oksoloji, 12 ayda bir pubertal durum/tiroid fonksiyonu yapılmasını önerilir. Ergenlik döneminde pubertal durumun daha sık değerlendirilmesi düşünülmelidir. Tıbbi endişelerin söz konusu olması durumunda veya nihai yetişkin boyuna yakın olduğu düşünülen genç birinde büyüme potansiyeli değerlendiriliyorsa tedavi sırasında 12-24 ayda bir kemik yaşını değerlendirmeyi göz önünde bulundurulmalıdır. Epifiz/büyüme plakları kapandığına dair kanıt olduğunda tedavi kesilmelidir.

Hastalar düzenli dozlama günlerini sürdürmelidir. Bir doz atlanırsa atlanan dozu takip eden 3 gün içinde mümkün olan en kısa sürede somatrogon uygulanmalı ve sonrasında her zamanki haftada bir dozlama düzenine devam edilmelidir. Eğer 3 günden uzun süre geçtiyse, unutulan doz atlanarak sonraki doz planlanan normal günde uygulanmalıdır. Her durumda, hastalar daha sonra haftada bir kez olarak düzenli normal doz programlarına devam edebilir. İki doz arasındaki süre en az 3 gün olacak şekilde gerekirse haftalık uygulama günü değiştirilebilir. Yeni bir uygulama günü belirlendikten sonra haftalık uygulamaya devam edilmelidir.

Somatrogon buzdolabında (2-8 °C) saklanmalı, dondurulmamalıdır. Direkt güneş ışığından korumak için kutusunda saklanmalıdır. Kalem doğrudan buzdolabından çıkarılıp uygulanabilir, ancak daha rahat bir enjeksiyon için kalemi 30 dk. oda sıcaklığında tutulup ardından uygulanması tavsiye edilmektedir. Kullanılmadan önce oda sıcaklığında en fazla 2 saat kalabilir. İlk kullanım tarihinden itibaren 4 haftadan fazla (28 gün) geçtiyse, içinde ilaç kalmış olsa bile kalemin atılması gerekir. Aynı kalem bu 28 günlük sürede en fazla 5 kez kullanılabilir. Kullanıma hazır kalem boşsa, dondurulmuşsa, 32°C’den yüksek bir sıcaklığa maruz kaldıysa, her bir kullanımda buzdolabından 2 saatten fazla süre için çıkarılmışsa, 5 defa kullanıldıysa veya ilk kullanımından sonra 28 günden fazla süre geçtiyse içinde kullanılmamış ilaç olsa dahi kalem atılmalıdır. Tüm dozlar doğru şekilde uygulandıktan sonra, az miktarda steril somatrogon çözeltisi kalemde kalabilir. Hastalara kalan çözeltiyi kullanmaya çalışmamaları ve kalemi doğru şekilde imha etmeleri yönünde talimat verilmelidir.

Güvenlik ve Gelecek

Haftalık büyüme hormonunda en büyük tartışma konusu uzun dönem etki ve yan etkilerdir. Günlük büyüme hormonunda şu ana kadar yaklaşık 200 binin üzerindeki çocuğun uzun dönem güvenlik verileri vardır. Ancak hem hekimlerin hem de ailelerin ülkemizde kısa süre önce kullanılmaya başlayan uzun etkili büyüme hormonunun etki ve yan etkileri konusunda endişeleri doğaldır. Çalışmalarda etkinlik ve güvenlik açısından günlük büyüme hormonu tedavisine göre benzer sonuçlar yer alsa da, uzun dönemli veriler için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Şu ana kadar en fazla 5 yıllık veriler tam metin halinde ve 8 yıllık veriler poster halinde sunulmuş ve belirgin yan etki gözlenmemiştir (2, 16, 17). Yine 3 yaşın altındaki çocuklarda tedavi etkinliği ve pubertal dönemdeki doz ayarında çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç

Haftalık uygulamaya izin veren uzun etkili büyüme hormonu preparatları kullanım kolaylığı ve tedavi yükü açısından hastalara avantaj sağlamaktadır, bu nedenle tedavi uyumunu iyileştirmesi beklenmektedir. Somatrogon başlanan hastalarda tedavi etkinliği, güvenliği ve uyumunun yakın takip edilmesi önemlidir.