Giris

Alkaptonüri, tirozinin yikilmasi ile ilgili, karacigerde bulunan bir enzim olan homogentisat 1-2 dioksigenazin eksikligi sonucunda ortaya çikan bir hastaliktir. Eksikligin sebebi homogentisik asit oksidaz (HAO) geninde degisiklik (mutasyon) olmasidir (1). Bu enzim, homogentisik asidin (HA) maleilasetik aside dönüsümünü saglamaktadir (Sekil 1). Enzim eksikligi sonucu HA vücutta birikir, idrarla fazla miktarda atilmaya baslar. Doku ve idrardaki HA oksijenle karsilasinca benzokuinona dönüsür. Benzokuinonlar ise melanin benzeri polimerler olusturur. Melanin benzeri polimerler bilhassa bag dokusuna yerleserek okronozis denilen, dokuda kahverengi-siyah renkte koyulasmaya yol açar. HA ve ürünlerinin birikmesi, doku renginde siyahlasma disinda kemik, eklem, omurga ve kalp kapaklarinda bozulma yapar (2). Idrarda siyahlik, sklerada ilerleyici beneklenme ve okronotik eklem bozuklugu karakteristik ve en sik karsilasilan bulgulardir. Son zamanlarda kullanilmaya baslanan nitisinon baslica ilaci gibi görünmektedir (3). Bu yazida 4 yasinda, idrarda siyahlik, iç çamasirinda siyah beneklenme sikayeti ile basvuran bir kiz hastayi sunarak hastaligi gözden geçirmek istedik.

Olgu Sunumu

Dört yasindaki kiz hasta, iki yildir idrarda siyahlik ve iç çamasirinda siyah lekelenmeler olmasi sikayeti ile klinigimize basvurdu. Ailesi, çocugun idrarinin ilk yapildiginda normal sari renkteyken birkaç saat beklediginde siyah renge dönüstügünü, bu sebeple çok sayida iç çamasirini atmak zorunda kaldiklarini ifade etti. Ebeveyni birinci dereceden akraba olan olgunun 2 yasinda saglikli bir erkek kardesi mevcuttu. Hastamizin baska bir hastaligi ve sürekli kullandigi ilaç yoktu. Büyüme ve gelismesi normaldi. Eklemlerde agri, sislik yakinmalari olmayan hastanin muayene bulgulari (sklera, cilt, kulak kepçesi, eklemler dahil olmak üzere) normaldi. Daha önce defalarca yapilmis olan basit idrar tetkiklerinde özellik yoktu. Alkaptonüri öntanisi ile yapilan idrar incelemesinde homogentisik asit tespit edilerek teshis dogrulandi.

Tartisma

Olgumuzun getirilis sebebi olan idrar renginde siyahlasma çesitli sebeplerle ortaya çikabilmektedir. Idrarda arjinol, methemoglobin, fenol (4,5) ve porfobilin (6) türevi maddelerin bulunmasi, renginde siyahlasma yapmaktadir. Yine Addison hastaligi, uzun süreli barsak tikanikliginda ve yaygin malin melanomda melanin benzeri madde üretiminin artmasi sonucunda da bu bulgu gözlenmektedir (4,5,5,6,7). Metabolik alkaloz esnasinda a-metildopa kullanilmasi da sebepler arasinda bulunmustur (7). Homogentisik asidi bulunduran idrar alkali ortamda hizla siyahlasir (8). Idrarda homogentisik asidin varligi alkaptonüriyi gösterir. Alkaptonüri, oldukça nadir (250.000-1.000.000 insanda bir) görülen, otozomal çekinik kalitilan bir hastaliktir. Dogustan özümleme (metabolizma) hastaligi taniminin ilk defa kullanildigi (1908’de) bir hastaliktir (9,10). Milattan 1500 sene öncesine ait bir Misir mumyasinda alkaptonüri oldugu tespit edilmistir (2). Hastalik ile ilgili HGO geni 3. kromozomun uzun kolunun 21-23 bölgelerinde bulunmaktadir (9). Bu gende 2002’ye kadar bildirilen hastalik yapici degisiklik sayisi 67’dir (2). Patolojik olarak alkaptonüri, vücutta baslica eklem kikirdagi ve kalbi etkiler. Pigment, daha çok kikirdakta ve onun hücre disi matriksinde birikmektedir. HA, kikirdak hücresinin enerji üretimini engeller. Kikirdak hücrelerine ve/veya matrikse zehir tesiri yapmasi sonucu eklem kikirdaginda yozlasma baslamaktadir. Kikirdagin siyahlasmasi sertlesmesine yol açmaktadir. Kirislerde de degisik derecede boyanma olmaktadir. Kalpte kapak (bilhassa aort ve mitral) hücrelerinde ve hücre disi matriksinde pigment artisi olmaktadir. Aort ve büyük atardamarlarda da ayni degisiklikler görülmektedir (11). Phornphutkul ve arkadaslari (2), 2002’de 58 vakayi inceleyerek tabii seyri ile ilgili bir yazi yazdilar. Buna göre vakalarin %21’inde teshis 1 yasindan önce, digerlerinde ise ortalama 29 yasinda konulmustur. Teshis konulma sebebi olarak vakalarin %55’inde idrar koyulugu, %45’inde süregen eklem agrisi bulunmustur. Otuz yasindan büyük hastalar incelendiginde; bel agrisinin 30 yasindan önce %49, 40 yasindan önce %94 oraninda basladigina rastlanmistir. Bel ve gögüs omurgasi ile ilgili belirtiler boyun bölgesinden önce baslamaktadir. Önce omurlar arasi disk araliginda daralma, ardindan diskte kireçlenme ve son olarak da diskte kaynasma olmaktadir. Bunlarin sonucunda hastanin boyunda kisalma, yaridan çogunda kamburluk gelismistir. Hastalarin yarisinda 55 yasindan önce en az bir eklemin (en çok diz, sonra kalça ve omuz) degistirilmesi gerekmistir. Eklemin hareket açikliginda azalma en çok kalçada olmak üzere bazi hastalarda görülmüstür. Küçük eklem tutulumu %20’den azinda ortaya çikmistir. Eklem tutulumu ihtimali 30 yasindan sonra artmakta, erkeklerde daha hizli gelismektedir. Sklera ve kulak kikirdaginda renk degisikligi de ancak 30 yasindan sonra belirmektedir. Hastalarin %57’sinde kirislerle ilgili meseleler (topuk kirisinde sertlesme gibi) olmustur. Hafif darbe ile kas yirtilmasi, eklemde sivi toplanmasi (en çok dizde), sinovit, ligament yirtilmasi gibi durumlara da rastlanmistir. Elli sekiz hastanin 16’sinda ortalama 64 yasinda böbrek tasi, erkeklerin %30’unda prostat tasi çikmistir. Ortalama 50 yaslarindan sonra kalp kapak tutulumu sonucu kireçlenme, kapak yetersizlikleri, aortta genisleme, koronerlere kireçlenme belirmekte ve sikligi yasla artmaktadir. Idrardaki HA miktari yas, cinsiyet, eklem tutulumunun zamani ile oranti göstermemistir (2). Alkaptonürinin ciddi belirtileri eriskin dönemde ortaya çikmaktadir. Çocukluk çaginda ilk belirti idrarlarinda siyahlasma ve bebek bezinde siyah lekelenmelerdir. Idrar ilk yapildiginda normal sari renkteyken birkaç saat içerisinde siyah renge dönüsmektedir (10). Osler belirtisi olarak adlandirilan sklerada beneklenme ekseri 30’lu yaslarda beklenir. Fakat 4 yasinda bile görülebilecegi bildirilmistir (9,10). Sklera ve konjonktivada okronotik boyalarin birikmesi görmeyi etkilememektedir (12). Fakat ivegen ön üveitli bir vaka bildirilmistir (13). Alkaptonürinin kesin tedavisi yoktur. Tirozin ve fenilalanin düzeyini düsürmek için protein kisitlamasi çogunlukla yeterli olmamaktadir. Antioksidan etkisinden faydalanmak için kullanilan askorbik asidin yarari konusunda henüz fikir birligi yoktur (3). Bugün için etkinligi kanitlanmis olan tek tedavi 2-(2-nitro-4 triflorometilbenzoil)-1,3-siklohekzanedion, kisaca nitisinon tedavisidir. Bu ilaç tirozin yikim yolunda homogentisat olusumunu saglayan 4-hidroksifenil pirüvat dioksigenaz enzimini engelleyerek etki eder (14). Nitisinon’un iki önemli yan etkisi mevcuttur. Ilki serum tirozin düzeyini arttirarak gözde kuruluk, batma, isiga hassasiyet, korneada yozlasma ve kristal olusumudur. Ikincisi ise suni olarak Tip 3 tirozinemi meydana getirmektir ki bu hastaligin en sik etkileri beyin üzerinedir. Bu her iki önemli yan etkiden korunmak için hastanin aldigi proteinin kisitlanmasi önerilmektedir. Fakat tedavinin en uygun baslanma yasi, ne kadar sürmesi gerektigi ve olasi baska yan etkileri henüz tam olarak bilinmemektedir (3). Agri kesiciler ve eklem, kas, bag sikâyetleri için cerrahi müdahale gerekebilecek diger tedavi sekilleridir. Bu vaka, ilerleyen yaslarda ciddi etkiler olusturabilecek hastaligin çocukluk çaginda en sik basvuru sikâyeti olan idrarda siyahlasmaya dikkati çekmek için bildirilmistir.