Selektif IgA Eksikligi
Selektif IgA eksikligi (sIgA); sekretuvar IgA yoklugu ve serum IgA düzeyinin 5 mg/dl altinda olmasi ile karakterize bir hastaliktir. Primer immün yetersizliklerin en sik görülen formudur. Sikligi ortalama 1/600-1/700 olarak bildirilmistir (1). Farkli etnik gruplarda prevalansi degiskenlik gösterir. Örnegin Japonya’da 1/18 000; Çin’de 1/4000 siklikta görülmektedir (2).
Patogenez
IgA eksikligi nedenleri degiskendir. 3 mekanizma tanimlanmistir (3). 1. Intrinsik B hücre defekti 2. IgA’nin supressör T hücreleri ile baskilanmasi 3. IgA yapiminda T hücre yardiminin selektif olarak gerçeklesmemesi Dolasimda B hücre sayisi normal oldugundan IgA sentezinde veya salinmasinda bir defekt olabilecegi düsünülmektedir. Altinci kromozomun kisa kolunun 21. segmentinde bulunan genin sIgAD eksikligine neden oldugu bildirilmistir (4).
Klinik Bulgular
Hastalarin çogunda sinopulmoner enfeksiyonlar, alerjik ve otoimmün hastaliklarin sikliginda artis saptanmistir. Olgularin %85’inde tekrarlayan enfeksiyonlar vardir. Çogu H. influenza ve S. pneumoniae gibi kapsüllü mikroorganizmalara bagli hafif veya orta siddette üst solunum yolu enfeksiyonlarina bagli yakinmalar ile karsimiza çikmaktadir. IgA eksikligi olan olgularda bronsit, pnömoni ve bronsektazi görülebilir. Giardia lamblia’ya bagli kronik diyare siklikla gözlenir. Viral hepatit, meningoensefalit ve septisemi gibi sistemik enfeksiyonlarda gelisebilir. IgA eksikliginde blokan IgA antikorlari olmamasi nedeniyle alerjik reaksiyonlar artar ve buna bagli olarak agir astim tablosu görülebilir. Sik tekrarlayan enfeksiyon geçiren IgA eksikligi olan hastalarda IgG alt gruplarina da bakilmalidir. IgG alt gruplarindan özellikle IgG2 eksikliginin eslik ettigi hastalarda enfeksiyon sikligi ve ciddiyeti daha da belirgindir (5-7). Ayrica sIgA eksikligi olan olgular anti-IgA, IgG veya IgE antikorlari olusturabilirler. Bu hastalarda IgA içeren kan veya plazma transfüzyonu sonucu istenmeyen reaksiyonlar gözlenebilir. Yüksek anti-IgA düzeyi (1:1000’den fazla) olan hastalar anaflaksi geçirebilir. Düsük anti-IgA titresi (1:256’dan az) olan hastalarda ise döküntü ve ürtiker ortaya çikabilir (7). Bu hastalarda salgisal IgA yokluguna bagli antijenin fazla miktarda emilimi, antijenle baglanacak antikor miktarinda azalma ve anti IgA antikorlarinin olusmasina bagli reaksiyonlar meydana gelir (8). sIgA eksikliginde serum IgA düzeyi 5 mg/dl’nin altinda bulunurken serum IgG, IgM, IgD ve IgE düzeyleri normal veya artmistir. sIgA eksikligi olan bazi hasta gruplarinda HLA B14, DR1, DQW1, C4A2 ve C4B2 allelleri saglikli insanlara göre daha yüksek oranda saptanirken, bazi çalismalar ise bu görüsü desteklememektedir (9). Bu hastalarda çölyak hastaligi, glomerülonefrit ve romatizmal hastaliklarin görülme oraninda artis saptanmistir (10,11). sIgA eksikligi olan hastalarda insüline bagimli diabetes mellitus, immün trombositopenik purpura (ITP), otoimmün hemolitik anemi gibi otoimmün hastaliklar normal bireylere göre daha sik görülmektedir (12,13). Ayrica bu hastalarda retikulum hücreli sarkom, özofagus ve akcigerde skuamöz hücreli sarkom ve timoma gibi malignitelerin görülme olasiliginin yüksekligine dikkat çekilmistir.
Ayirici Tani
Ayirici tanida anormal immünglobulin sentezi ile karakterize hücresel immün yetersizlik, ataksi- telenjiektazi, kronik mukokütanöz kandidiyazis, X’e bagli hiper IgM sendromu düsünülmelidir (14). Ayrica ACE inhibitörleri (kaptopril), romatizmal hastaliklarin tedavisinde (penisilamin, altin, sulfasalazin, fenelofenac) ve epilepsi tedavisinde (fenitoin, karbamazepin, valproat) kullanilan ilaçlara sekonder olusan edinsel IgA yetersizligi ile ayirici tanisinin yapilmasi gereklidir (15,16).
Tedavi ve Prognoz
IgG2 düsüklügünün eslik ettigi sIgA eksikligi olan vakalarda agir enfeksiyon geçirme öyküsü mevcutsa düsük düzeyde IgA içeren IVIG preparatlari dikkatli bir sekilde verilebilir. Eritrosit transfüzyonu uygulanacak sIgA eksikligi olan hastalara, üç kez yikanmis eritrosit süspansiyonu verilmesi uygundur. sIgA eksikligi olan hastalar düzenli aralarla izlenmelidir. Çünkü bu hastalarin yillar içinde IgA sentezleyebildikleri, bazilarinda ise panhipogammaglobulinemi gelisebildigi gösterilmistir.
Yaygin Degisken Immün Yetmezlik
Yaygin degisken immün yetmezlik (YDIY), antikor yapiminda bozukluk ve tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlarla karakterize heterojen bir hastalik grubudur (17). Hastalik genellikle 18 ayliktan sonra görülmekte; 1-5 yaslarinda ve 16-20 yaslarinda olmak üzere iki pik yapmaktadir (18). Sikligi 1/10.000-100.000’dir. Serum IgG düzeyi, yas grubu ortalamasinin 2SD altinda seyreder. Hastalarin çogunda serum IgA, yarisinda ise serum IgM düzeyi düsük bulunmaktadir. Izohemaglutininler saptanamaz, protein ve polisakkarit yapidaki asilara karsi antikor yaniti oldukça düsüktür. Hastalarin çogunda B hücre sayisi normal, ancak az bir kisminda düsük sayida ya da hiç yoktur (19). Yaygin degisken immün yetmezlik (YDIY)’de hem kizlar hem de erkekler esit seviyede etkilenebilmektedir. Çogu vaka sporadiktir, ancak ailevi kalitim %5 vakada görülebilir (20). Hastalarin %10’unun birden fazla aile bireyinde, YDIY ya da YDIY geni ile iliskili bir immün yetmezlik (IgA eksikligi) görülebilir. Birçok aile bireyinin etkilendigi ailelerde, kalitim sekli kati Mendelyen kurallarina uymaz. Bazi ailelerde immün yetmezlik bir kusakta atlamakta, bazilarinda ise bir aile bireyinde IgA eksikligi mevcutken, digerinde YDIY saptanmaktadir. Bu durum hastaliga yol açan gen ya da genlerin yüksek ifade edilebilirligini ve penetransini gösterir (21). Monozigot ikizlerde yapilan bir çalismada ise ikizlerin birinde hipogamaglobulinemi saptanmasi, kazanilmis faktörlerin de YDIY fenotip gelisiminde etkisinin oldugunu gösterir (22).
Patogenez
T ve B hücrelerinin detayli in vitro ve in vivo incelenmesi ile degisik bozukluklar saptanmistir.
B Hücre Defektleri:
En sik gözlenen fenotip B hücre farklilasmasindaki bozukluklara bagli antikor eksikligidir. Çogu hastalarda B hücre sayisi normaldir. Bunun disinda B hücre farklilasmasinda rol oynayan koreseptörler CD27 ve CD134 ligandin ekspresyonunda defektler vardir. Olgun olmayan B hücreleri disinda hafiza B hücre sayi ve aktivasyonunda da sorunlar olabilir (23).
T Hücre Defektleri:
YDIY’li olgularin %25-30’unda CD8+ lenfositleri artmistir. CD4+ hücre sayisi normal veya azalmistir ve CD4/CD8 orani düsük olabilir. Birçok olguda periferik kandaki lenfositler mitojen veya antijenle uyarildiginda çogalmazlar. Bazilarinda ise T hücre reseptöründe bozukluk vardir (23).
Adezyon/“Switching” Defektleri:
YDIY hastalarinda hücre yüzey moleküllerinden adezyonla ilgili olanlarin ekspresyonu azalmistir. L-Selektin, attraktin ve CD40L bunlarin en önemlileridir. Aktive CD4+ lenfositlerin yüzeyinde tasinan CD40L B hücre çogalmasi, farklilasmasi ve izotip farklilasmasi için çok önemlidir. Yapilan birçok çalisma YDIY’li hastalarin immunolojik bozuklugunun B-hücresi ile sinirli olmadigini; T hücreleri ve monosit-makrofajlarin da bu hastalikta rol üstlendigini, muhtemelen antijen sunumunda ve B hücre yardiminda bir bozukluk oldugunu göstermistir. YDIY’li hastalarin B hücreleri invitro uygun sartlarda uyarildiginda, normal immünglobulin üretmeleri, bu hastalarin B hücrelerinde intrinsik olarak bir defekt olmadigini düsündürür (17). YDIY patogenezinde yer alan moleküler bozukluklar henüz tam olarak ortaya konmamistir. Gerek baslama yasi ve klinik, klinik tablonun farkli olmasi gerekse de laboratuvar anormalliklerinin farkli olmasi yaygin degisken immün yetersizligin tek bir genetik defekte bagli olmadigini düsündürür. Bir alt grubun çogunlugunda otozomal dominant bir kalitim seklinin gösterilebilir olmasina ragmen çogu vakanin temelde sporadik oldugu görülmüstür (23-25). Hastalarin %10’unun birden fazla aile bireyinde YDIY ya da YDIY geni ile iliskili bir immün yetmezlik (IgA eksikligi) görülebilir. sIgA eksikligi ve YDIY arasinda yakin bir genetik iliski mevcuttur. Vaka çalismalari sonucu YDIY ve sIgA eksikligi olan hastalarin, 6. kromozomda MHC bölgesinde, sinif 2 ve 3 alelleri arasinda iliski oldugu gösterilmistir (26). Büyük ve çok sayida etkilenen bireyleri olan bir ailede 3 kusak boyunca yapilan genetik incelemeler sonucunda MHC sinif 3 bölgesinde YDIY geni için potansiyel bir bölge bulunmustur (27). Su anda YDIY’li hastalarda birçok monojenik defektin varligi gösterilmistir (28,29). Moleküler patolojiler asagida siralanmistir. 1- Aktive T- hücrelerinin indüklenebilir co-stimülatörü (ICOS) (30,31). 2- Transmembran aktivatörü ve Ca-modülatörü ve siklofilin ligand (TACI) (32,33). 3- Tümör nekrozis faktör aile reseptörünün B-hücre aktive edici faktörü veya reseptörü. (BAFF), (BAFF-R) (34). 4- CD19 eksikligi: Ilk kez 2006 yilinda Türkiye ve Kolombiya’dan 2 aileden 4 vakada tanimlanmis olan bu bozukluk otozomal resesif geçis göstermektedir (35). CD19 akim sitometrisinde B hücresinin tanimlanmasinda kullanilan yüzey isaretliyecisidir. CD19 molekülü CD21, CD81 ve CD225 ile B hücre reseptör kompleksi olusturarak antijen baglanmasi sonrasi B hücre reseptör sinyallerini kuvvetlendirir. CD19 eksikligi klinik olarak YDIY’ye benzeyen antikor yapim defektine neden olur (35,36). Biyolojik önemi açik olmamasina ragmen YDIY’li hastalarda TACI, BAFF ve bir proliferasyon indükleyici ligand olan APRIL'in (B hücrelerini aktive eden ve izotip sinif isaretlenmesini etkileyen) serum düzeylerinin belirgin olarak yükselebildigi bildirilmistir (37). Bu proteinlerdeki yükselmeler ayni zamanda birçok romatolojik hastalikta, hematolojik malignitede ve aktif graft versus host hastaliginda da görülmektedir (38). Son yillarda YDIY’li hastalarda primer T-hücre defekti oldugu görüsü benimsenmistir ve bu görüs T ve B hücre lenfosit alt gruplarinin ve fonksiyonlarinin in vitro analizine dayanir. Her ne kadar YDIY’li hastalarin çogu normal T-hücre sayisina sahipse de, lenfositlerin in vitro mitojen ya da spesifik antijen ile uyariya yanit vermemesi sonucu T-lenfositlerde fonksiyonel defekt oldugu düsünülmüstür (39,40). Ayrica YDIY’li hastalarin lenfosit kültürleri in vitro çesitli ajanlarla uyarildiginda; IL-2, IL-4, IL-5, IFN-gama gibi bazi interlökin salinimlarinda belirgin azalma oldugu gözlenmistir (41,42). CD40 ligand (CD40L) aktive CD4+ lenfositlerde eksprese edilir. B-hücre proliferasyonu ve farklilasmasinda önemli bir rolü vardir. CD40-CD40L sinyalindeki bir bozuklugun YDIY’li hastalarda B-hücre farklilasmasini engelleyebilecegi bildirilmistir (43). YDIY’li hastalarin B hücreleri anti-CD40 ve IL-4 varliginda in vitro kültür ortaminda normal proliferasyon gösterip, normal miktarlarda IgE salgilayabilmektedir (44). Bu durum YDIY’li hastalarin çogunun normal fonksiyona sahip B hücresine sahip oldugu hipotezini desteklemektedir. Ayrica baska bir çalismada anti-CD40 ve IL-10 ile kültür edilen YDIY’li hastalarin B hücrelerinin immünglobulin üretebildikleri gösterilmistir (45).
Klinik Bulgular
Klinik bulgularda ön planda tekrarlayan enfeksiyonlar, otoimmün hastalik, lenfoid hiperplazi, granülomatöz hastalik ve malignite görülmektedir.
a) Tekrarlayan Enfeksiyonlar
Solunum yolu ve gastrointestinal sistem enfeksiyonlarina yatkinlik, YDIY’li hastalarin en sik basvurma nedenidir (46,47). Solunum yolu enfeksiyonlarinin etiyolojisinde Haemophilus Influenza, Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pneumoniae (48,49) siklikla yer alirken; gastrointestinal sistem enfeksiyonlarinda ise en sik rastlanan patojenler Giardia lamblia ve Campylobacter jejeuni’dir (48). Her ne kadar intravenöz immünglobulin (IVIG) tedavisi agir enfeksiyonlarin insidansini azaltsa da bazi hastalarda IVIG tedavisine ragmen kronik sinopulmoner hastalik gelisebilmektedir (20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51). Viral enfeksiyonlarla genellikle basarili bir sekilde savasirlar. Tekrarlayan herpes enfeksiyonlari ve Varicella zoster virüs enfeksiyonlari ortaya çikabilir (52). Echovirüs 11 ile meydana gelen santral sinir sisteminin enteroviral enfeksiyonlari dikkat edilmesi gereken bir durumdur (53,54).
c) Lenfoid Hiperplazi ve Granülomatöz Hastalik
Yine bu hastalarda ayni zamanda akcigerlerde, karacigerde, dalakta ve konjunktiva da sarkoid benzeri granülomatöz olusumlar saptanabilir (56).
d) Neoplazm Gelisme Riski
Yaygin degisken immün yetmezlik (YDIY)’li hastalarda malignansi riski artmistir. Çogunlugu YDIY olan 377 hipogamaglobulinemili hastada yapilan bir çalismada malign lenfoma için risk 23 kat, gastrik kanser için ise 50 kat artmis bulunmustur (57). Ayni zamanda yapilan baska bir çalismada 98 YDIY’li hastanin 13 yil izleminde lenfoma riskinin 100 kat arttigi gösterilmistir (58).
Ayirici Tani
Yaygin degisken immün yetmezlik (YDIY)’i tanimlayan hipogamaglobulinemi ve antikor yapim bozuklugu immün yetmezliklerin bulgusu oldugundan, ayirici taninin dikkatli yapilmasi gereklidir. Agamaglobulinemi varyantlari, X’e bagli lenfoproliferatif sendromun hipogamaglobulinemisi YDIY ile benzer immün fenotipe sahip olabilir. Süt çocuklugu döneminde ise YDIY’i düsündürecek bir immün fenotipe sahip hastada öncelikle agir kombine immün yetersizlik (SCID), X’e bagli agamaglobulinemi (XLA) ve hiperimmünglobulin M sendromu ekarte edilmelidir. YDIY’e benzer sekilde klinik ve immunolojik profil sergileyen primer immün yetersizliklere ek olarak çesitli kromozomal ve kalitsal metabolik hastaliklarda da hipogamaglobulinemi görülebilir. Tablo 1’de YDIY’li hastalarin ayirici tanisinda düsünülmesi gereken hümoral immün yetmezlikler verilmistir (59).
Tedavi
YDIYI’li hastalar için küratif bir tedavi yoktur. Buna ragmen hastalarin büyük çogunlugunda eksik olan immünglobulin replasmani etkili bir tedavi yoludur (60). Immünglobulin tedavisi 300-600 mg/kg dozunda 3-4 haftalik aralarla intravenöz olarak uygulanabilir (61). Ayrica maliyeti az ve zaman kaybina yol açmayan, evde uygulanabilen her 7 günde bir 100 mg/kg dozunda subkutan immünglobulin tedavi yöntemi de vardir (62,63). Bakteriyel enfeksiyonlar uygun tedavi edilmeli ve sik görülen patojenleri kapsamalidir. Immünglobulin verilmesine ek olarak antimikrobiyal profilaksi gerekebilir. Amoksisilin, kotrimaksozol ve makrolid, kinolon grubu ilaçlar bu amaç için uygundur (64-66). Otoimmün hastaliklar eslik ettiginde steroid veya immün baskilayici ilaç verilebilir (67).